Composición de liberación modificada que comprende ranolazina.

Composición farmacéutica que comprende

(a) ranolazina

(b) acetato succinato de hipromelosa.

Composición de liberación modificada que comprende ranolazina Antecedentes de la invención La invención se refiere esencialmente a una composición farmacéutica que comprende ranolazina y HPMC-AS, adecuada para liberación modificada, a un procedimiento para preparar tal composición farmacéutica y al uso de HPMC-AS para preparar una composición farmacéutica para tratamiento de la angina e insuficiente suministro de sangre al corazón.

Se ha dado cuenta de que la ranolazina, (RS) -N- (2, 6-dimetilfenil) -2-[4-[2-hidroxi-3- (2-metoxifenoxi) propil]piperazin1-il]acetamida, tiene la fórmula química C24H33N3O4 y la estructura química (I) siguiente:

En el documento WO 2006/074398 A2 se menciona que la ranolazina se puede usar, por ejemplo, en el tratamiento de muchos estados de enfermedad, incluidos fallo cardíaco, arritmia, angina, diabetes, infarto de miocardio y claudicación intermitente.

La vía actualmente preferida para administración es la oral, por lo que una forma típica es un comprimido. Los primeros comprimidos adolecían de una solubilidad relativamente alta de la ranolazina al pH existente en el estómago y su corta semivida en el plasma. Esto da por resultado una absorción y una eliminación rápidas, causando grandes fluctuaciones en la concentración en plasma. Para eludir estos problemas, el documento EP 1 109 558 B 1 da a conocer composiciones de ranolazina de liberación sostenida a administrar a un paciente una vez

o dos veces al día mientras que se mantiene la ranolazina en el plasma a niveles mínimamente eficaces sin fluctuaciones pico. Esto se logra usando una dosificación farmacéutica de liberación sostenida que comprende como mínimo 50% en peso de ranolazina y como mínimo un aglutinante que depende del pH.

El documento antes mencionado WO 2006/074398 A2 también da cuenta de composiciones farmacéuticas de acuerdo con la liberación sostenida del ingrediente farmacéutico activo. Una de las composiciones comprende 3549% de ranolazina, un aglutinante que depende del pH, un aglutinante que no depende del pH y uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.

Como se revela en la descripción y los ejemplos de los dos documentos WO 2006/074398 A2 y EP 1 109 558 B1, es esencial usar un copolímero de ácido metacrílico parcialmente neutralizado o un ftalato de hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, acetato de celulosa o polivinilpirrolidona como aglutinante dependiente del pH.

El documento WO 01/60 348 da cuenta de composiciones de liberación sostenida que comprenden ranolazina y HPMC.

Se puso de manifiesto que la estabilidad de la ranolazina en una composición de ranolazina de liberación sostenida que comprende uno o varios de los aglutinantes que dependen del pH antes mencionados no es ideal dado que, en especial en condiciones de tensión, es perceptible una degradación significativa de la ranolazina. La degradación de la ranolazina puede conducir a una uniformidad del contenido indeseablemente baja, que da por resultado velocidades de disolución y una biodisponibilidad impredecibles e irreproducibles.

Por tanto, hay necesidad de composiciones farmacéuticas y procedimientos para su fabricación que no presenten los inconvenientes antes mencionados. Preferiblemente se deben proporcionar composiciones farmacéuticas que tengan mejoradas propiedades tales como estabilidad, uniformidad del contenido, que estén bien definidas, con velocidades de disolución predecibles y reproducibles y biodisponibilidad. Tal composición farmacéutica debe poder producirse a gran escala de manera económicamente beneficiosa.

Sumario de la invención De acuerdo con la presente invención, los anteriores objetivos se alcanzan preferiblemente mediante composiciones específicas de ranolazina que comprenden como excipiente una sustancia específica no erosionable. Además, los inconvenientes anteriores se pueden eludir mediante un procedimiento para producir tales composiciones.

Así, el objeto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende

(a) ranolazina, y

(b) acetato succinato de hipromelosa (HPMC-AS) .

Se ha encontrado que la composición farmacéutica de la presente invención puede ser sorprendentemente estable durante un largo período de tiempo incluso en condiciones comunes de tensión. La administración de la composición farmacéutica de la presente invención da por resultado una fluctuación ventajosamente baja del nivel en sangre, lo que significa que se pueden evitar los períodos de sobredosis terapéuticas transitorias seguidas de un período terapéutico de infradosis.

Además, la composición farmacéutica de la presente invención se libera en el tracto gastrointestinal del paciente, pero no en el estómago, evitando así el “estómago nervioso” o náuseas.

Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para fabricar la composición farmacéutica de la presente invención, preferiblemente en forma de un comprimido de liberación modificada. El procedimiento para fabricar una composición farmacéutica comprende las etapas de (1-I) mezclar los componentes (a) , (b) y opcionalmente una sustancia (c) formadora de poros,

(1-II) añadir agua a la mezcla,

(1-III) granular en húmedo la mezcla,

(1-IV) secar y opcionalmente moler los gránulos,

(1-V) opcionalmente añadir otros excipientes (d) ,

(1-VI) opcionalmente comprimir la composición a comprimido, y

(1-VII) opcionalmente revestir el producto con una película.

Otro objeto de la presente invención es el uso de HPMC-AS para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de la angina de pecho y el suministro sanguíneo insuficiente al corazón.

Descripción detallada de la invención En lo que sigue se dan explicaciones referentes a la composición farmacéutica de la presente invención. Sin embargo, estas explicaciones también se pueden aplicar a procedimientos de fabricación de la forma farmacéutica, tal como el comprimido de liberación modificada de la presente invención y al uso de la presente invención.

En la presente solicitud, el término “liberación modificada” se puede usar en general conforme a lo definido en le USP. Preferiblemente, las formas farmacéuticas de liberación modificada son aquellas cuyas características de liberación del fármaco logran objetivos terapéuticos o convenientes que no consiguen las formas de liberación inmediata. Generalmente, las formas de liberación inmediata (IR) se señala que liberan al menos 70% del fármaco en 1 hora o menos. El término “liberación modificada” puede comprender liberación retardada, liberación prolongada, liberación sostenida, liberación extendida y/o liberación controlada.

Liberación retardada indica que el fármaco (=ranolazina) no se libera inmediatamente después de la administración sino más tarde, preferiblemente se libera menos del 10% en dos horas después de la administración.

Liberación prolongada indica que el fármaco (=ranolazina) se proporciona para ser absorbido durante un período de tiempo más largo que en el caso de las formas de IR, preferiblemente durante aproximadamente 2 a 24 horas, en particular durante 3 a 12 horas.

Liberación sostenida indica una liberación inicial del fármaco (=ranolazina) suficiente para proporcionar una dosis terapéutica pronto después de la administración, preferiblemente dentro de 2 horas después de la administración, y luego una liberación gradual durante un período de tiempo extenso, preferiblemente durante aproximadamente 3

a 18 horas, en particular de 4 a 8 horas.

Liberación extendida indica una liberación lenta del fármaco (=ranolazina) de manera que las concentraciones en plasma se mantienen a nivel terapéutico durante un período de tiempo de entre 6 y 36 horas, preferiblemente entre 8 y 24 horas.

Formas farmacéuticas de liberación controlada son las de liberación del fármaco (=ranolazina) a una velocidad constante y que proporcionan concentraciones en plasma que se mantienen esencialmente invariables con el tiempo.

En una realización preferente, la composición farmacéutica de la presente invención puede ser una composición farmacéutica que tiene propiedades de liberación sostenida.

En esta solicitud, los perfiles de liberación se determinan generalmente de acuerdo con el procedimiento de liberación de USP 31-NF 26, aparato 2 (paletas) a 50 rpm. Las mediciones se realizan a 37+0, 5ºC, en HCl 0, 1 (pH 1, 2) .

En una realización preferente, la composición farmacéutica de la presente invención puede ser una composición farmacéutica sólida.

1. Composición farmacéutica que comprende

(a) ranolazina

(b) acetato succinato de hipromelosa.

2. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende (c) una sustancia formadora de poros.

3. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la cantidad de ranolazina (a) es inferior a 50% en peso, preferiblemente de 35 a menos de 50% en peso, en relación al peso total de la composición farmacéutica.

4. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la cantidad de acetato succinato de hipromelosa (b) es de entre 10 y 65% en peso, preferiblemente entre 15 y 35% en peso, en relación al peso total de la composición farmacéutica.

5. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la cantidad de sustancia formadora de poros (c) es de entre 10 y 65% en peso, preferiblemente entre 15 y 35% en peso, en relación al peso total de la composición farmacéutica.

6. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la sustancia formadora de poros (c) tiene una solubilidad en agua a 25ºC de 30 g/l a 3000 g/l, preferiblemente de 150 g/l a 300 g/l.

7. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la sustancia formadora de poros (c) es un alcohol de azúcar, preferiblemente manitol.

8. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que además comprende como mínimo un excipiente adicional (d) seleccionado entre lubricantes (d1) , desintegrantes (d2) , tensioactivos (d3) , agentes deslizantes (d4) , agentes antiadherentes (d5) y plastificantes (d6) , y mezclas de los mismos.

9. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, composición farmacéutica que está en forma de un comprimido, comprimido que preferiblemente tiene una dureza entre 85 y 275 N.

10. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en la que el comprimido está revestido con una película de revestimiento (e) .

11. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en la que el revestimiento (e) comprende (e1) agente formador de película, (e2) tensioactivo, (e3) lubricante, (e4) deslizante, (e5) pigmentos y/o (e6) opcionalmente agua.

12. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, composición farmacéutica que es una composición farmacéutica de liberación modificada.