Combinación de un compuesto 5-feniltiazol como inhibidor de PI3 quinasa con un fármaco antiinflamatorio, broncodilatador o antihistamínico.

Una combinación que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo y una sustancia de fármacoanti-inflamatoria,

broncodilatadora o antihistamínica, en donde dicho compuesto de la fórmula (I) y dicha sustanciade fármaco está en la misma o diferente composición farmacéutica,

en donde

R1 es aminocarbonilo opcionalmente sustituido por nitrilo,

o R1 es alquilcarbonilo C1-C8 o alquilaminocarbonilo C1-C8 cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido porhalógeno, hidroxi, amino, alquilamino C1-C8, di(alquil C1 -C8)amino, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C8, nitrilo, fenilo,haloalquilo C1-C8, o por alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por hidroxi,

o R1 es alquilcarbonilo C1-C8 o alquilaminocarbonilo C1-C8 cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido porcicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido por hidroxi,

o R1 es alquilcarbonilo C1-C8 o alquilaminocarbonilo C1-C8 cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido poralcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido por hidroxi,

o R1 es alquilcarbonilo C1-C8 o alquilaminocarbonilo C1-C8 cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido porfenilo opcionalmente sustituido por hidroxi o alquilo C1-C8,

Combinación de un compuesto 5-feniltiazol como inhibidor de PI3 quinasa con un fármaco antiinflamatorio, broncodilatador o antihistamínico.

La presente invención se relaciona con compuestos orgánicos, su preparación y su uso como productos farmacéuticos.

Técnica antecedente:

El documento WO 02/049632 describe ciertos derivados de amino-tiazol como inhibidores de NF-kB y su uso para tratar enfermedades inflamatorias El documento WO 02/101162 describe derivados de oxazolil-metiltio-tiazolilo estructuralmente remotos como inhibidores de quinasas dependientes de ciclina, que incluyen PI-3 quinasa, para uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como cáncer, inflamación y artritis. Se pueden combinar los compuestos descritos con agentes antineoplásicos.

En un primer aspecto, la presente invención proporciona una combinación que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo y una sustancia de fármaco anti-inflamatoria, broncodilatadora o antihistamínica, en donde el compuesto de la fórmula (I) y dicha sustancia de fármaco está en la misma o diferente composición farmacéutica,

en donde R1 es aminocarbonilo opcionalmente sustituido por nitrilo,

o R1 es alquilcarbonilo C1-C8 o alquilaminocarbonilo C1-C8 cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, amino, alquilamino C1-C8, di (alquilo C1-C8) amino, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C8, nitrilo, fenilo, haloalquilo C1-C8, o por alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por hidroxi,

o R1 es alquilcarbonilo C1-C8 o alquilaminocarbonilo C1-C8 cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido por hidroxi,

o R1 es alquilcarbonilo C1-C8 o alquilaminocarbonilo C1-C8 cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido por hidroxi,

o R1 es alquilcarbonilo C1-C8 o alquilaminocarbonilo C1-C8 cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por fenilo opcionalmente sustituido por hidroxi o alquilo C1-C8,

o R1 es alquilcarbonilo C1-C8 o alquilaminocarbonilo C1-C8 cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, dicho anillo está opcionalmente sustituido por hidroxi, alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C8,

o R1 es - (C=O) - (NH) a-Het donde a es 0 o 1 y Het denota un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, dicho anillo está opcionalmente sustituido por hidroxi, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8 o por un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre,

o R1 es - (C=O) - (NH) b-T donde b es 0 o 1 y T denota cicloalquilo C3-C8 o fenilo cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por hidroxi, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, o por alquilo C1-C8 sustituido por hidroxi,

R2 es alquilo C1-C3 o halógeno;

uno de R3 y R4 es R6 y el otro es R7;

R5 es hidrógeno o halógeno;

R6 es hidrógeno, hidroxi, amino, -SOR8, -SO2R8, -SO2NH2, -SO2NR9R10, -COR8, -CONHR8, -NHSO2R8, nitrilo, carboxi, -OR8 o haloalquilo C1-C8;

R7 es hidrógeno, R11, -OR11, halo, carboxi, -SO2R8, nitrilo o haloalquilo C1-C8, o, cuando R4 es R7, R7 también puede ser -NR12R13, R14 o -OR14;

R8 y R11 son independientemente alquilo C1-C8 o cicloalquilo C3-C8, opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C8, nitrilo, amino, alquilamino C1-C8 o di (alquilo C1-C8) amino;

o bien R9 es alquilo C1-C8 o cicloalquilo C3-C8, opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1-C8, nitrilo, amino, alquilamino C1-C8, di (alquilo C1-C8) amino o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, dicho anillo está opcionalmente sustituido por alquilo C1-C8, y R10 es hidrógeno o alquilo C1-C8; o

R9 y R10 juntos con el átomo de nitrógeno al cual se adhieren forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, dicho anillo está opcionalmente sustituido por alquilo C1-C8;

o bien R12 es alquilo C1-C8 o cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido por hidroxi, amino, alquilamino C1-C8 o di (alquilo C1-C8) amino, y R13 es hidrógeno o alquilo C1-C8; o R12 y R13 juntos con el átomo de nitrógeno al cual se adhieren forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, dicho anillo está opcionalmente sustituido por alquilo C1-C8; y

R14 es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por hidroxi o -NR12R13.

Los términos utilizados en la especificación tienen los siguientes significados:

“Opcionalmente sustituido” como se utiliza aquí significa que el grupo mencionado se puede sustituir en una o más posiciones por uno cualquiera o cualquier combinación de los radicales enumerados posteriormente.

“Aminocarbonilo” como se utiliza aquí denota un amino adherido a través del átomo de nitrógeno a un grupo carbonilo.

“Alquilo C1-C8” denota alquilo C1-C8 de cadena recta o ramificada, que puede ser, por ejemplo, metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo recto o ramificado, hexilo recto o ramificado, heptilo recto o ramificado, o octilo recto o ramificado. Preferiblemente, el alquilo C1-C8 es alquilo C1-C4.

“Cicloalquilo C3-C8” denota cicloalquilo que tiene 3 a 8 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo un grupo monocíclico tal como un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, cualquiera de los cuales se puede sustituir por uno o más, usualmente uno o dos, grupos alquilo C1-C4, o un grupo bicíclico tal como bicicloheptilo o biciclooctilo. Preferiblemente el “cicloalquilo C3-C8” es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.

“Alcoxi C1-C8” denota alcoxi C1-C8 de cadena recta o ramificada que puede ser, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, pentoxi recto o ramificado, hexiloxi recto o ramificado, heptiloxi recto o ramificado, u octiloxi recto o ramificado. Preferiblemente, el alcoxi C1-C8 es alcoxi C1-C4.

“Haloalquilo C1-C8” denota alquilo C1-C8 como se definió anteriormente sustituido por uno o más átomos de halógeno, preferiblemente uno, dos o tres átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor o cloro. Preferiblemente el haloalquilo C1-C8 es alquilo C1-C4 sustituido por uno, dos o tres átomos de flúor o cloro.

“Alquilcarbonilo C1-C8”, “alcoxicarbonilo C1-C8” y “haloalquilcarbonilo C1-C8” y denotan alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8 o haloalquilo C1-C8 respectivamente como se definió anteriormente adheridos por un átomo de carbono a un grupo carbonilo.

“Alquilamino C1-C8” y “di (alquilo C1-C8) amino” denotan amino sustituido respectivamente por uno o dos grupos alquilo C1-C8 como se definió anteriormente, que pueden ser iguales o diferentes. Preferiblemente el alquilamino C1-C8 y di (alquilo C1-C8) amino son respectivamente alquilamino C1-C4 y di (alquilo C1-C4) amino.

“Cicloalquilo C3-C8” denota cicloalquilo que tiene 3 a 8 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo un grupo monocíclico tal como un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, cualquiera de los cuales se puede sustituir por uno o más, usualmente uno o dos, grupos alquilo C1-C4, o un grupo bicíclico tal como bicicloheptilo o biciclooctilo. Preferiblemente el “cicloalquilo C3-C8” es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.

“Halógeno” o “halo” pueden ser flúor, cloro, bromo o yodo; preferiblemente es flúor o cloro.

“anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre” como se utiliza aquí puede ser, por ejemplo, azetidina, furano, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, oxazol, isoxazol,... [Seguir leyendo]

1. Una combinación que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo y una sustancia de fármaco anti-inflamatoria, broncodilatadora o antihistamínica, en donde dicho compuesto de la fórmula (I) y dicha sustancia de fármaco está en la misma o diferente composición farmacéutica,

en donde R1 es aminocarbonilo opcionalmente sustituido por nitrilo,

o R1 es alquilcarbonilo C1-C8 o alquilaminocarbonilo C1-C8 cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, amino, alquilamino C1-C8, di (alquil C1 -C8) amino, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C8, nitrilo, fenilo, haloalquilo C1-C8, o por alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por hidroxi,

o R1 es alquilcarbonilo C1-C8 o alquilaminocarbonilo C1-C8 cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido por hidroxi,

o R1 es alquilcarbonilo C1-C8 o alquilaminocarbonilo C1-C8 cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido por hidroxi,

o R1 es alquilcarbonilo C1-C8 o alquilaminocarbonilo C1-C8 cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por fenilo opcionalmente sustituido por hidroxi o alquilo C1-C8,

o R1 es alquilcarbonilo C1-C8 o alquilaminocarbonilo C1-C8 cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, dicho anillo está opcionalmente sustituido por hidroxi, alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C8,

o R1 es - (C=O) - (NH) a-Het en donde a es 0 o 1 y Het denota un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, dicho anillo está opcionalmente sustituido por hidroxi, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8 o por un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre,

o R1 es - (C=O) - (NH) b-T en donde b es 0 o 1 y T denota cicloalquilo C3-C8 o fenilo cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por hidroxi, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, o por alquilo C1-C8 sustituido por hidroxi,

R2 es alquilo C1-C3 o halógeno;

uno de R3 y R4 es R6 y el otro es R7;

R5 es hidrógeno o halógeno;

R6 es hidrógeno, hidroxi, amino, -SOR8, -SO2R8, -SO2NH2, -SO2NR9R10, -COR8, -CONHR8, -NHSO2R8, nitrilo, carboxi, -OR8 o -haloalquilo C1-C8;

R7 es hidrógeno, R11, -OR11, halo, carboxi, -SO2R8, ciano o haloalquilo C1-C8, o, cuando R4 es R7, R7 también puede ser -NR12R13, R14 o -OR14;

R8 y R11 son independientemente alquilo C1-C8 o cicloalquilo C3-C8, opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C8, nitrilo, amino, alquilamino C1-C8 o di (alquilo C1-C8) amino; o bien R9 es alquilo C1-C8 o cicloalquilo C3-C8, opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1-C8, nitrilo, amino, alquilamino C1-C8, di (alquilo C1-C8) amino o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, dicho anillo está opcionalmente sustituido por alquilo C1-C8, y R10 es hidrógeno o alquilo C1-C8; o R9 y R10 juntos con el átomo de nitrógeno al cual se adhieren forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, dicho anillo está opcionalmente sustituido por alquilo C1-C8;

R12 es alquilo C1-C8 o cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido por hidroxi, amino, alquilamino C1-C8 o di (alquilo C1-C8) amino, y R13 es hidrógeno o alquilo C1-C8; o R12 y R13 juntos con el átomo de nitrógeno al cual se adhieren forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, dicho anillo está opcionalmente sustituido por alquilo C1-C8; y

R14 es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por hidroxi o -NR12R13.

2. La combinación de la reivindicación 1 en donde una sustancia de fármaco anti-inflamatorio es glucocorticosteroides seleccionados de budesonida, beclametasona, fluticasona, ciclesonida y mometasona, antagonistas LTD4 seleccionados de montelukast y zafirlukast, agonistas del receptor de dopamina seleccionados de cabergolina, bromocriptina, ropinirola y 4-hidroxi- 7-[2-[[2-[[3- (2-feniletoxi) propil]-sulfonil]etil]-amino]etil]-2 (3H) benzotiazolona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (el clorhidrato es Viozan® - AstraZeneca) , e inhibidores PDE4 seleccionados de Ariflo® que contiene Cilomilast (GlaxoSmith Kline) , Roflumilast (Byk Gulden) , V11294A que es clorhidrato de 3-[3- (Ciclopentiloxi) - 4-metoxibencil]-6- (etilamino) -8-isopropil-3H-purina (Napp) , BAY19-8004 que es Lirimilast (Bayer) , SCH-351591 que es 3, 5-dicloro-4-[8-metoxi-2- (trifluorometil) quinolin-5ilcarboxamido]piridina-1- óxido (Schering-Plough) , Arofylline (Almirall Prodesfarma) y PD189659 que es N-[9-Amino4-oxo-1-fenil- 3, 4, 6, 7-tetrahidropirrolo[3, 2, 1-jk][1, 4]benzodiazepin- 3 (R) -il]piridina-3-carboxamida (Parke-Davis) .

3. La combinación de la reivindicación 1 en donde una sustancia de fármaco broncodilatador son agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos seleccionados de bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio y bromuro de tiotropio, y agonistas de adrenoceptor beta-2 seleccionados de salbutamol, terbutalina, salmeterol y, especialmente, formoterol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y un compuesto de la fórmula

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

4. La combinación de la reivindicación 1 en donde dichas sustancias de fármaco antihistamina se seleccionan de clorhidrato de cetirizina, acetaminofen, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina.

5. La combinación de la reivindicación 1 en donde dichas sustancias de fármaco anti-inflamatorio son antagonistas de receptores quimioquina seleccionados de CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR9 y CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, y CXCR5, particularmente antagonistas CCR-5 seleccionados de Schering-Plough antagonistas SCH- 351125 que es Ancriviroc, SCH-55700 que es Reslizumab y SCH-D que es Vicriviroc, y antagonistas Takeda seleccionados de cloruro de N-[[4-[[[6, 7-dihidro-2- (4-metilfenil) -5Hbenzociclohepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metil] tetrahidro-N, N-dimetil-2H-piran-4-aminio (TAK-770) .

6. Una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso en el tratamiento de enfermedades respiratorias, alergias, artritis reumatoide, osteoartritis, trastornos reumáticos, soriasis, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, choque séptico, trastornos proliferativos tales como cáncer, aterosclerosis, rechazo de aloinjerto luego de trasplante, diabetes, apoplejía, obesidad o reestenosis.