Arilciclohexiléteres de dihidro-tetraazabenzoazulenos para uso como antagonistas del receptor V1A de la vasopresina.

El compuesto de la fórmula general I**Fórmula**

en la que

R1 es arilo o heteroarilo,

sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes elegidos con independencia entreA;

R2 es H,

alquilo C1-12, sin sustituir o sustituido por uno o más OH, halógeno, ciano o alcoxi C1-12,-(CH2)q-Ra, en el que Ra es fenilo o un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, cada uno de ellos está sin sustituir osustituido por uno o más sustituyentes elegidos con independencia entre A,

-(CH2)rNRiRii,

-C(O)-alquilo C1-12, dicho alquilo C1-12 está sin sustituir o sustituido por uno o más OH, halógeno, ciano oalcoxi C1-12,

-C(O)(CH2)qOC(O)-alquilo C1-12,

-C(O)(CH2)qNRiRii,

-C(O)O-alquilo C1-12, dicho alquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más OH, halógeno, ciano o alcoxiC1-12,-S(O)2-alquilo C1-12,

-S(O)2NRiRii,

Ri y Rii con independencia entre sí son H, alquilo C1-12, o junto con el nitrógeno, al que están unidos, formanun heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre N, O y S,dicho heterocicloalquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes elegidos con independenciaentre B,

q es el número 1, 2, 3 ó 4,

r es el número 2, 3 ó 4,

A es halógeno, ciano, OH, alquilo C1-7, halo-alquilo C1-7, alcoxi C1-7,halo-alcoxi C1-7, o hidroxi-alquilo C1-7,

B es oxo, halógeno, OH, alquilo C1-7,o alcoxi C1-7,

R3 es Cl o F,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Arilciclohexiléteres de dihidro-tetraazabenzoazulenos para uso como antagonistas del receptor V1A de la vasopresina.

La presente invención se refiere a derivados de arilciclohexiléteres de dihidro-tetraazabenzoazuleno, es decir, derivados de arilciclohexiléteres de 5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno, que actúan como moduladores del receptor de la V1a y en particular como antagonistas del receptor de la V1a, a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y dichos compuestos para utilización como medicamentos.

Ámbito técnico Los compuestos activos de la presente invención son útiles como agentes terapéuticos que actúan tanto a nivel periférico como central en los estados patológicos de dismenorrea, disfunción sexual masculina o femenina,

hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y comportamiento agresivo.

En particular, la presente invención se refiere a derivados de arilciclohexiléteres de dihidro-tetraazabenzoazuleno de 20 la fórmula I

R2

I en la que R1, R2 y R3 tienen los significados aquí descritos.

Técnica anterior

La vasopresina es un péptido de 9 aminoácidos que se produce principalmente en el núcleo paraventricular del hipotálamo. En la periferia, la vasopresina actúa como neurohormona y estimula la vasoconstricción, la glucogenólisis y la antidiuresis.

Se conocen tres receptores de la vasopresina, todos ellos pertenecientes al grupo I de receptores unidos a la proteína G. El receptor de la V1a se expresa en el cerebro, el hígado, la musculatura lisa vascular, el pulmón, el útero y los testículos, el receptor de la V1b o de la V3 se expresa en el cerebro y en la glándula pituitaria, el receptor de la V2 se expresa en el riñón, lugar donde regular la reabsorción de agua y media los efectos antidiuréticos de la vasopresina (Robben y col., Am. J. Physiol. Renal Physiol. 291, F257-70, 2006, “Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus”) . Los compuestos que tienen actividad sobre el receptor de la V2 pueden provocar, por tanto, efectos secundarios en la homeostasis sanguínea.

El receptor de la oxitocina guarda relación con el grupo de receptores de vasopresina y media los efectos de la neurohormona oxitocina en el cerebro y en la periferia. Se cree que la oxitocina tiene efectos ansiolíticos centrales (Neumann, J. Neuroendocrinol. 20, 858-65, 2008, “Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviours in both females and males”) . El antagonismo del receptor central de oxitocina podría conducir, pues, a efectos ansiogénicos, que se consideran efectos secundarios no deseados.

En el cerebro, la vasopresina actúa como neuromodulator y su efecto se eleva en la amígdala durante el estrés (Ebner y col., Eur. J. Neurosci. 15, 384-8, 2002, “Forces swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats”) . Se sabe que los acondecimientos estresantes de la vida pueden disparar una depresión y ansiedad importantes (Kendler y col., Arch. Gen. Psychiatr y 60, 789-96, 2003, “Life Event Dimensions of Loss, Humiliation, Entrapment and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and

Generalized Anxiety”) y que los dos tienen una co-morbididad muy elevada, en la que la ansiedad suele preceder a una depresión importante (Regier y col., Br. J. Psychiatr y , suppl. 24-8, 1998, “Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders”) . El receptor de la V1a se expresa ampliamente en el cerebro y en particular en las zonas de limbo, tales como la amígdala, el septo lateral o el hipocampo, que desempeñan un papel importante en la regulación de la ansiedad. Es cierto que los ratones “knock-out” de la V1a presentan una reducción del comportamiento de ansiedad en el ensayo plus-maze, de campo abierto y en la jaula de luz-oscuridad (Bielsky y col., Neuropsychopharmacology 29, 483-93, 2004, “Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin V1a receptor knockout mice”) . La regulación decreciente del receptor de la V1a aplicando una inyección de oligonucleótidos antisentido en el septo produce también una reducción del comportamiento ansioso (Landgraf y col., Regul. Pept. 59, 229-39, 1995, “V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxietyrelated behavios in rats”) . La vasopresina o el receptor de la V1a intervienen también en otros trastornos neuropsicológicos: los estudios genéticos recientes han asociado el polimorfismo de secuencia del promotor del receptor de la V1a humana con los trastornos del espectro autista (Yirmiya y col., 11, 488-94, 2006, “Association between the arginine vasopressin 1a receptor (AVPR1a) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills”) , se ha constatado que la administración intranasal de la vasopresina influye en la agresión de machos humanos (Thompson y col., Psychoneuroendocrinology 29, 35-48, 2004, “The effects of vasopressin on humano facial responses related to social communication”) y se ha comprobado que los niveles de vasopresina son elevados en pacientes esquizofrénicos (Raskind y col., Biol. Psychiatr y 22, 453-62, 1987, “Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients”) y en pacientes que sufren un trastorno obsesivocompulsivo (Altemus y col., Arch. Gen. Psychiatr y 49, 9-20, 1992, “Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder”) .

El receptor de la V1a media también en los efectos cardiovasculares de la vasopresina en el cerebro regulando desde una posición central la presión sanguínea y las pulsaciones del corazón en el núcleo del tracto solitario (Michelini y Morris, Ann. N. Y. Acad. Sci. 897, 198-211, 1999, “Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise”) . En la periferia, este receptor induce la contracción de la musculatura lisa vascular y la inhibición crónica del receptor de la V1a mejora los parámetros hemodinámicos en las ratas que sufren infarto de miocardio (Van Kerckhoven y col., Eur. J. Pharmacol. 449, 135-41, 2002, “Chronic vasopressin V (1A) but not V (2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats”) . Por consiguiente, se espera que sean ventajosos los antagonistas de la V1a, que tienen una mejor penetración a través de la barrera hematoencefálica.

Se ha demostrrado que un antagonista del receptor de la vasopresina V1a es eficaz para reducir la dismenorrea en un estudio clínico (Brouard y col., Bjog. 107, 614-9, 2000, “Effect of SR49059, an orally active V1a vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrhoea”) . Los antagonistas del receptor de la V1a se han empleado también para el tratamiento de la disfunción sexual femenina (Aughton y col., Br. J. Pharmacol. doi:10.1038/bjp.2008.253, 2008, “Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal arter y smooth muscle in vitro”) . En un estudio reciente se ha sugerido que los receptores de la V1a tienen un papel terapéutico tanto en la disfunción eréctil como en la eyaculación precoz (Gupta y col., Br. J. Pharmacol. 155, 118-26, 2008, “Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculator y tissues are mediated by vasopressin V (1A) receptors and not oxytocin receptors”) .

La WO 2005/068466 y la WO 2006/021882 describen antagonistas de vasopresina que carecen del presente grupo ciclohexilo.

Descripción detallada de la invención Es un objeto de la presente invención el proporcionar compuestos que actúen como moduladores de receptor de la V1a y en particular como antagonistas de receptor de la V1a. Otro objeto de la invención consiste en proporcionar inhibidores selectivos del receptor de la V1a, porque se espera que la selectividad aporte un potencial bajo de provocar efectos secundarios no deseados, producidos fuera de la diana, que ya se han mencionado antes.

Estos antagonistas de la V1a son útiles como agentes terapéuticos que actúan a nivel periférico y central en estados patológicos tales como la dismenorrea, disfunción sexual masculina o femenina, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción... [Seguir leyendo]

1. El compuesto de la fórmula general I

O R1

R3

N

N N

N R2

I

en la que R1 es arilo o heteroarilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes elegidos con independencia entre A; R2 es H, alquilo C1-12, sin sustituir o sustituido por uno o más OH, halógeno, ciano o alcoxi C1-12,

- (CH2) q-Ra, en el que Ra es fenilo o un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, cada uno de ellos está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes elegidos con independencia entre A, - (CH2) rNRiRii, -C (O) -alquilo C1-12, dicho alquilo C1-12 está sin sustituir o sustituido por uno o más OH, halógeno, ciano o alcoxi C1-12,

-C (O) (CH2) qOC (O) -alquilo C1-12, -C (O) (CH2) qNRiRii, -C (O) O-alquilo C1-12, dicho alquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más OH, halógeno, ciano o alcoxi C1-12, -S (O) 2-alquilo C1-12, -S (O) 2NRiRii,

Ri y Rii con independencia entre sí son H, alquilo C1-12, o junto con el nitrógeno, al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre N, O y S, dicho heterocicloalquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes elegidos con independencia entre B,

q es el número 1, 2, 3 ó 4, 25 r es el número 2, 3 ó 4, A es halógeno, ciano, OH, alquilo C1-7, halo-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halo-alcoxi C1-7, o hidroxi-alquilo C1-7, B es oxo, halógeno, OH, alquilo C1-7, o alcoxi C1-7, R3 es Cl o F,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 30

2. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R1 es un resto hidrocarburo aromático cíclico monovalente formado por un anillo aromático mono- o bicíclico, un anillo aromático monocíclico monovalente de 5 ó 6 eslabones o aromático bicíclico monovalente de 9 ó 10 eslabones que contiene de uno a cuatro heteroátomos en el anillo, elegidos entre N, O y S, los demás átomos del anillo son C, cada uno de ellos está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes elegidos con independencia entre A; y

A es halógeno, ciano, OH, alquilo C1-7, halo-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halo-alcoxi C1-7, hidroxi-alquilo C1-7,

3. El compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R1 es un resto hidrocarburo aromático cíclico monovalente formado por un anillo monoaromático.

4. El compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R1 es naftilo, fenilo,

pirazinilo, piridazinilo, piridinilo o pirimidinilo. 45

5. El compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R1 es fenilo, 4-fluorfenilo, 4-cianofenilo, 4-trifluormetil-fenilo, 3-cloro-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 3-ciano-fenilo, 3-metil-fenilo, 3-t-butil-fenilo, 3-trifluormetil-fenilo, 2-fluor-fenilo, 2-ciano-fenilo, 2-metil-fenilo, 3, 5-di-fluor-fenilo, naft-2-ilo, naft-1-ilo, piridin-3-ilo, 5cloro-piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, 6-cloro-piridin-2-ilo, 3-fluor-piridin-2-ilo, 5-fluor-piridin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, 2, 6-di

metil-pirimidin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirazin-2-ilo, piridin-4-ilo o piridazin-3-ilo.

6. El compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R1 es fenilo, 4-fluorfenilo, 4-cianofenilo, 4-trifluormetil-fenilo, 3-cloro-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 3-ciano-fenilo, 3-metil-fenilo, 3-t-butil-fenilo, 3-trifluormetil-fenilo, 2-fluor-fenilo, 2-ciano-fenilo, 2-metil-fenilo, 3, 5-di-fluor-fenilo, naft-2-ilo, naft-1-ilo, piridin-3-ilo, 5

cloro-piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, 6-cloro-piridin-2-ilo, 2, 6-di-metil-pirimidin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirazin-2-ilo, piridin-4-ilo o piridazin-3-ilo.

7. El compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en el que R1 es fenilo o piridinilo.

8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en el que

R2 es H, alquilo C1-12, sin sustituir o sustituido por uno o más OH o F, - (CH2) q-Ra, en el que Ra es fenilo o un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones y q es el número 1, 2, 3 ó 4, con preferencia el 1, -C (O) -alquilo C1-12, -C (O) (CH2) qNRiRii, en el que Ri y Rii con independencia entre sí son H o alquilo C1-12, con preferencia alquilo C1-12, y q es el número 1, 2, 3 ó 4, con preferencia el 1, -C (O) O-alquilo C1-12, -S (O) 2-alquilo C1-12, o S (O) 2NRiRii, en el que Ri y Rii con independencia entre sí son H o alquilo C1-12, con preferencia alquilo C1-12.

9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en el que

R2 es H, alquilo C1-12, sin sustituir o sustituido por uno o más OH, - (CH2) q-Ra, en el que Ra es fenilo o un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones y q es el número 1, 2, 3 ó 4, con preferencia el 1, -C (O) -alquilo C1-12, -C (O) (CH2) qNRiRii, en el que Ri y Rii con independencia entre sí son H o alquilo C1-12, con preferencia alquilo C1-12, y q es el número 1, 2, 3 ó 4, con preferencia el 1, -C (O) O-alquilo C1-12, -S (O) 2-alquilo C1-12, o -S (O) 2NRiRii, en el que Ri y Rii con independencia entre sí son H o alquilo C1-12, con preferencia alquilo C1-12, .

10. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en el que R2 es alquilo C1-12.

11. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en el que R2 es 2-hidroxi-etilo, 2-fluor-etilo, 2, 2-difluor-etilo, -C (O) CH2N (Me) 2, -C (O) metilo, -CH2-piridin-2-ilo, -COO-t-butilo, H, i-propilo, metilo, -S (O) 2metilo o S (O) 2N (metilo) 2.

12. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, en el que R2 es 2-hidroxi-etilo, -C (O) -CH2N (Me) 2, -C (O) metilo, -CH2-piridin-2-ilo, -COO-t-butilo, H, i-propilo, metilo, -S (O) 2metilo o -S (O) 2N (metilo) 2.

13. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, en el que R2 es metilo.

14. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, en el que R3 es Cl.

15. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, dicho compuesto se elige entre: trans-8-cloro-1- (4-fenoxi-ciclohexil) -4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-1- (4-fenoxi-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, clorhidrato, trans-8-cloro-5-metil-1- (4-fenoxi-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno, trans-1-[8-cloro-1- (4-fenoxi-ciclohexil) -4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazulen-5-il]-etanona, trans-8-cloro-5-metanosulfonil-1- (4-fenoxi-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, trans-2-[8-cloro-1- (4-fenoxi-ciclohexil) -4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazulen-5-il]-etanol, trans-8-cloro-5-isopropil-1- (4-fenoxi-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, dimetilamida del ácido trans-8-cloro-1- (4-fenoxi-ciclohexil) -4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-sulfónico, trans-8-cloro-1- (4-fenoxi-ciclohexil) -5-piridin-2-ilmetil-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, trans-1-[8-cloro-1- (4-fenoxi-ciclohexil) -4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazulen-5-il]-2-dimetilamino-etanona, trans-8-fluor-1- (4-fenoxi-ciclohexil) -4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-fluor-5-metil-1- (4-fenoxi-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, cis-8-cloro-1- (4-fenoxi-ciclohexil) -4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-carboxilato de tert-butilo, cis-8-cloro-5-metil-1- (4-fenoxi-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, trans-8-cloro-1-[4- (4-fluor-fenoxi) -ciclohexil]-4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-1-[4- (4-fluor-fenoxi) -ciclohexil]-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno, clorhidrato, trans-8-cloro-1-[4- (4-fluor-fenoxi) -ciclohexil]-5-metil-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, trans-8-cloro-1-[4- (4-ciano-fenoxi) -ciclohexil]-4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-4-[4- (8-cloro-5-metil-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azulen-1-il) -ciclohexiloxi]-benzonitrilo, trans-8-cloro-1-[4- (4-trifluormetil-fenoxi) -ciclohexil]-4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carboxilato de tertbutilo,

trans-8-cloro-1-[4- (3-cloro-fenoxi) -ciclohexil]-4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-1-[4- (3-cloro-fenoxi) -ciclohexil]-5-metil-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, trans-8-cloro-1-[4- (3-metoxi-fenoxi) -ciclohexil]-4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-1-[4- (3-metoxi-fenoxi) -ciclohexil]-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno, clorhidrato, trans-8-cloro-1-[4- (3-metoxi-fenoxi) -ciclohexil]-5-metil-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, trans-3-[4- (8-cloro-5-metil-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazulen-1-il) -ciclohexiloxi]-benzonitrilo, trans-8-cloro-1- (4-m-toliloxi-ciclohexil) -4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-1- (4-m-toliloxi-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno, clorhidrato, trans-8-cloro-5-metil-1- (4-m-toliloxi-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno, trans-1-[4- (3-tert-butil-fenoxi) -ciclohexil]-8-cloro-4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-1-[4- (2-fluor-fenoxi) -ciclohexil]-4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-1-[4- (2-fluor-fenoxi) -ciclohexil]-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno, clorhidrato, trans-8-cloro-1-[4- (2-fluor-fenoxi) -ciclohexil]-5-metil-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno, trans-8-cloro-1-[4- (2-ciano-fenoxi) -ciclohexil]-4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-2-[4- (8-cloro-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azulen-1-il) -ciclohexiloxi]-benzonitrilo, clorhidrato, trans-2-[4- (8-cloro-5-metil-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazulen-1-il) -ciclohexiloxi]-benzonitrilo, trans-8-cloro-1- (4-o-toliloxi-ciclohexil) -4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-5-metil-1- (4-o-toliloxi-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, trans-8-cloro-1-[4- (3, 5-difluor-fenoxi) -ciclohexil]-4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-1-[4- (3, 5-difluor-fenoxi) -ciclohexil]-5-metil-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, trans-8-cloro-1-[4- (naftalen-2-iloxi) -ciclohexil]-4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-5-metil-1-[4- (naftalen-2-iloxi) -ciclohexil]-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, trans-8-cloro-1-[4- (piridin-3-iloxi) -ciclohexil]-4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-5-metil-1-[4- (piridin-3-iloxi) -ciclohexil]-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, trans-8-cloro-1-[4- (5-cloro-piridin-3-iloxi) -ciclohexil]-4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-carboxilato de tertbutilo, trans-8-cloro-1-[4- (5-cloro-piridin-3-iloxi) -ciclohexil]-5-metil-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, trans-8-cloro-1-[4- (piridin-2-iloxi) -ciclohexil]-4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-1-[4- (piridin-2-iloxi) -ciclohexil]-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, clorhidrato, trans-8-cloro-5-metil-1-[4- (piridin-2-iloxi) -ciclohexil]-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, trans-8-cloro-1-[4- (6-cloro-piridin-2-iloxi) -ciclohexil]-4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carboxilato de tertbutilo, trans-8-cloro-1-[4- (6-cloro-piridin-2-iloxi) -ciclohexil]-5-metil-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno, trans-8-cloro-1-[4- (5-cloro-piridin-2-iloxi) -ciclohexil]-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno, clorhidrato, trans-8-cloro-1-[4- (5-cloro-piridin-2-iloxi) -ciclohexil]-5-metil-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno, trans-8-cloro-1-[4- (pirimidin-2-iloxi) -ciclohexil]-4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, cis-8-cloro-1-[4- (pirimidin-2-iloxi) -ciclohexil]-4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-5-metil-1-[4- (pirimidin-2-iloxi) -ciclohexil]-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno, trans-8-cloro-1-[4- (pirazin-2-iloxi) -ciclohexil]-4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-5-metil-1-[4- (pirazin-2-iloxi) -ciclohexil]-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno, trans-8-cloro-1-[4- (pirimidin-4-iloxi) -ciclohexil]-4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-5-metil-1-[4- (pirimidin-4-iloxi) -ciclohexil]-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno, trans-8-cloro-1-[4- (piridazin-3-iloxi) -ciclohexil]-4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, cis-8-cloro-1-[4- (piridazin-3-iloxi) -ciclohexil]-4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-5-metil-1-[4- (piridazin-3-iloxi) -ciclohexil]-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno, cis-8-cloro-1-[4- (piridin-2-iloxi) -ciclohexil]-4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, cis-8-cloro-1-[4- (piridin-2-iloxi) -ciclohexil]-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno, cis-8-cloro-5-metil-1-[4- (piridin-2-iloxi) -ciclohexil]-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno, trans-8-cloro-1-[4- (3-fluor-piridin-2-iloxi) -ciclohexil]-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno, trans-8-cloro-1-[4- (3-fluor-piridin-2-iloxi) -ciclohexil]-5-metil-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno, trans-8-cloro-1-[4- (5-fluor-piridin-2-iloxi) -ciclohexil]-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno trans-8-cloro-1-[4- (5-fluor-piridin-2-iloxi) -ciclohexil]-5-metil-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno, trans-8-cloro-1-[4- (6-metil-piridin-2-iloxi) -ciclohexil]-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno, trans-8-cloro-5- (2, 2-difluor-etil) -1-[4- (6-metil-piridin-2-iloxi) -ciclohexil]-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno, trans-8-cloro-5- (2-fluor-etil) -1-[4- (5-fluor-piridin-2-iloxi) -ciclohexil]-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno, trans-8-cloro-5-etil-1-[4- (3-fluor-piridin-2-iloxi) -ciclohexil]-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno, trans-8-cloro-5-etil-1-[4- (5-fluor-piridin-2-iloxi) -ciclohexil]-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno, trans-8-cloro-5-etil-1-[4- (6-metil-piridin-2-iloxi) -ciclohexil]-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno o trans-8-cloro-5-metil-1-[4- (6-metil-piridin-2-iloxi) -ciclohexil]-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno.

16. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15, dicho compuesto se elige entre el trans-8cloro-5-metil-1- (4-fenoxi-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno y el trans-8-cloro-5-metil-1-[4 (piridin-2-iloxi) -ciclohexil]-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno.

17. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16, dicho compuesto es el trans-8-cloro-5metil-1-[4- (piridin-2-iloxi) -ciclohexil]-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno.

18. Un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 para el uso de sustancia 5 terapéuticamente activa.

19. Un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 para el uso en la prevención o el tratamiento de la dismenorrea, disfunción sexual masculina o femenina, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos,

trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y comportamiento agresivo.

20. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17.