Antagonistas del receptor 5-HT3 de serotonina para usar en el tratamiento o prevención de una patología del oído interno con déficit vestibular.
Un antagonista del receptor 5-HT3 de serotonina para usar en el tratamiento o prevención de una patologíadel oído interno con déficit vestibular,
en donde dicho antagonista del receptor 5-HT3 de serotonina seselecciona del grupo que consiste de
- un compuesto de la Fórmula (I):
en donde R1 representa un grupo C3-7 cicloalquil-(C1-4) alquilo o un grupo C3-10 alquinilo; y uno delos grupos representados por R2, R3 y R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo C1-6 alquilo, C3-7cicloalquilo, C2-6 alquenilo o fenil-(C1-3) alquilo y cada uno de los otros dos grupos, los cualespueden ser iguales o diferentes, representa un átomo de hidrógeno o un grupo C1-6 alquilo; y
solvatos y sales fisiológicamente aceptables de estos; y
- ondansetrón;
en donde dicha patología del oído interno con déficit vestibular se selecciona del grupo que consiste deneuritis vestibular, enfermedad de Ménière, hidrops endolinfático, fístula perilinfática, hemorragia laberíntica,infección laberíntica crónica o aguda, laberinto seroso, barotraumatismo, enfermedad del oído internoautoinmune, enfermedad de Menière crónica, presbivestibulia, y alteraciones vestibulares tóxicas.
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E09305464.
Solicitante: INSERM (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE).
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: 101, RUE DE TOLBIAC 75013 PARIS FRANCIA.
Inventor/es: CHABBERT,CHRISTIAN, VENAIL,FRÉDÉRIC.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos.
- A61K31/4178 A61K […] › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensados y conteniendo otros heterociclos, p. ej. pilocarpina, nitrofurantoína.
- A61K31/4184 A61K 31/00 […] › condensados con carbociclos, p. ej. bencimidazoles.
- A61K31/437 A61K 31/00 […] › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina.
- A61K31/439 A61K 31/00 […] › formando parte el ciclo de un sistema cíclico puenteado, p. ej. quinuclidina (aza-8-biciclo[3.2.1]octanos A61K 31/46).
- A61K31/46 A61K 31/00 […] › Aza-8-biciclo[3.2.1]octano; Sus derivados, p. ej. atropina, cocaína.
- A61K31/4747 A61K 31/00 […] › condensados en espiro.
- A61K31/496 A61K 31/00 […] › Piperazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos, p. ej. rifampicina, tiotixeno.
- A61K31/538 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos.
- A61K31/7088 A61K 31/00 […] › Compuestos que tienen al menos tres nucleósidos o nucleótidos.
- A61K38/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00).
- A61K39/395 A61K […] › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
- A61K48/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen material genético que se introduce en las células del cuerpo vivo para tratar enfermedades genéticas; Terapia génica.
- A61P1/08 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 1/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo. › para las náuseas, cinetosis o vértigos; Antieméticos.
PDF original: ES-2432618_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Antagonistas del receptor 5-HT3 de serotonina para usar en el tratamiento o prevención de una patología del oído interno con déficit vestibular
CAMPO DE LA INVENCIÓN:
La invención se relaciona con un antagonista del receptor 5-HT3 de serotonina de la Fórmula (I) u ondansetrón para usar en el tratamiento o prevención de una patología del oído interno con déficit vestibular, como se define en la presente reivindicación 1.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN:
El déficit vestibular (oído interno) puede causar mareo, vértigo, desequilibrio, cambios en la audición, náusea, fatiga, ansiedad, dificultad para concentrarse, y otros síntomas, con efectos potencialmente devastadores en el funcionamiento diario de una persona, la capacidad de trabajar, las relaciones con la familia y amigos, y la calidad de vida.
Por ejemplo, la neuritis vestibular es la primera causa de hospitalización para los vértigos no neurológicos. Debido a que su etiología es ampliamente desconocida, los estudios epidemiológicos son variables dependiendo de la fuente (se cree que su incidencia es entre 3.5 y 50 nuevos casos por 100000 personas / por año) . En el pasado, una inflamación del nervio vestibular o isquemia laberíntica se propuso como la causa de la neuritis vestibular. Actualmente, se ve favorecida una causa viral. Una reactivación del virus del herpes simplex tipo 1 explicaría la repetición de la crisis de vértigo bajo una situación tal.
El déficit vestibular puede estar involucrado también en la mayoría de las caídas en los ancianos y su prevención se convirtió en una prioridad. De hecho, la caída en los ancianos representa más de 1% del presupuesto total del seguro médico en Francia (INSEE 1990) . Esta afecta en Francia el 30% de las personas por encima de 65 y el 50% por encima de 80. La caída en los ancianos está involucrada en 2/3 de las muertes provocadas por accidente por encima de 65, y se multiplica por 4 el riesgo de muerte en el año siguiente.
Los tratamientos actuales de déficit vestibular se centran principalmente en la reducción de la crisis de vértigo usando fármacos vestibulopléjicos, limitando al mismo tiempo las reacciones neurovegetativas por el uso de fármacos anti-eméticos. Los corticosteroides y fármacos antivirales son la única medicación que trata de limitar la propagación del daño vestibular en caso de neuritis vestibular (que se supone que es debido a infecciones bacterianas o virus) . Su efecto sigue siendo objeto de debate en relación con la falta de etiología en la mayoría del déficit vestibular.
Por ejemplo, la recuperación después de la neuritis vestibular es usualmente incompleta. En un estudio de 60 pacientes, la paresia del canal semicircular horizontal se encuentra en aproximadamente el 90% un mes después de la aparición de los síntomas, y en 80% después de seis meses; y las respuestas calóricas normalizadas en sólo 42%. Sobre la base de la incidencia de esta condición, un déficit dinámico unilateral sustancial y permanente del reflejo vestíbulo-ocular, que no puede ser compensado por otros mecanismos, se desarrolla en aproximadamente 4000 personas por año en los Estados Unidos. Este déficit conduce a problemas de visión y el desequilibrio postural durante la marcha y, especialmente, durante el movimiento de la cabeza hacia el oído afectado.
Los documentos de la técnica anterior citados más abajo describen el ondansetrón para el tratamiento sintomático de las patologías del oído interno con déficit vestibular.
Jellish W S y otros: Ondansetron versus droperidol or placebo when given prophilactically for the prevention of postoperative nausea and vomiting in pacientes undergoing middle ear procedures, Journal of Clinical Anesthesia 1997, vol. 9, núm. 6, 451-456
Rice G P y otros: Ondansetron for intractable vertigo complicating acute brainstem disorders, Lancet 1995, vol. 345, núm. 8958, 1182-1183
Mendelcorn Jeff y otros: A preliminar y study of the efficacy of ondansetron in the treatment of ataxia, poor balance and incoordination from brain surger y , Brain Injur y 2004, vol. 18, núm. 10, 1025-1039
Brookes G B y otros: The pharmacological treatment of Ménière´s disease, Clinical Otolar y ngology 1996, vol. 21, núm.1, 3-11, describe el ondansetrón para el tratamiento de la emesis en la enfermedad de Ménière después de la cirugía destructiva.
US6063802 puede tomarse como la técnica anterior más cercana. Esta describe el ondasetrón para el tratamiento de la emesis inducida por el trastorno vestibular, tal como la enfermedad de Ménière.
En consecuencia, la oportunidad de desarrollar una terapia protectora o de reparación para rescatar de manera eficiente la función vestibular representa un aspecto relevante.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La invención se relaciona con un antagonista del receptor 5-HT3 de serotonina de la Fórmula (I) u ondansetrón para usar en el tratamiento y/o la prevención de una patología del oído interno con un déficit vestibular como se define en la presente reivindicación 1.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Una investigación clínica reciente llevada a cabo por los inventores demostró un efecto restaurador adecuado de un antagonista del receptor 5-HT3 de serotonina (es decir, 1, 2, 3, 9-tetrahidro-9-metil-3-[ (2-metil-1H-imidazol-1-il) metil]4H-carbazol-4-ona, también conocido como ondansetrón) en los impedimentos vestibulares que acompañan a la neuritis vestibular. Este antagonista del receptor 5-HT3 de serotonina reduce eficientemente el déficit vestibular encontrado bajo tal patología del oído interno. Este resultado es relevante ya que constituye la primera demostración de que una terapia farmacológica enfocada en la restauración de la función vestibular, puede llevar a una solución concreta para rescatar la función vestibular después de impedimentos vestibulares. Además ofrece una oportunidad única para desarrollar la primera terapia curativa contra el déficit vestibular.
Por lo tanto, la presente invención proporciona composiciones (tales como composiciones farmacéuticas) que comprende un compuesto de la Fórmula (I) u ondansetrón para usar en el tratamiento o prevención de una patología del oído interno con déficit vestibular como se define en la presente reivindicación 1.
Como se usa en la presente, el término "déficit vestibular" se refiere a una afección caracterizada por mareo, trastornos visuales y deterioro del equilibrio acompañada de la expresión neurovegetativa como náuseas y vómitos. El déficit vestibular pudiera resultar de diversos daños o disfunción del oído interno, entre ellos los síndromes agudos y crónicos. Los ejemplos de patologías del oído interno con déficit vestibular que se contemplan por la invención incluyen neuritis vestibular, enfermedad de Ménière, hidrops endolinfático, fístula perilinfática, hemorragia laberíntica, infección laberíntica crónica o aguda, laberinto seroso, barotraumatismo, enfermedad del oído interno autoinmune, enfermedad de Menière crónica, presbivestibulia, alteraciones vestibulares tóxicas.
De acuerdo con un primer aspecto, la invención se relaciona con un antagonista del receptor 5-HT3 de serotonina de la Fórmula (I) u ondansetrón para usar en el tratamiento o prevención de una patología del oído interno con un déficit vestibular como se define en la presente reivindicación 1.
De acuerdo con una modalidad particular, el antagonista del receptor 5-HT3 de serotonina para el uso de acuerdo con la invención puede ser un compuesto de la Fórmula (I) :
en donde R1 representa un grupo C3-7 cicloalquil- (C1-4) alquilo o un grupo C3-10 alquinilo; y uno de los grupos representados por R2, R3 y R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C2-6 alquenilo o fenil- (C1-3) alquilo y cada uno de los otros dos grupos, los cuales pueden ser iguales o diferentes, representa un átomo de hidrógeno o un grupo C1-6 alquilo; y solvatos (por ejemplo, hidratos) y sales fisiológicamente aceptables de estos.
Los compuestos de la Fórmula (I) se describieron en la patente europea núm.19156 y en la patente de Estados Unidos núm. 4, 695, 578.
Cuando el grupo R1 en la Fórmula general (I) representa un grupo C3-7cicloalquil- (C1-4) alquilo, la porción C3-7 cicloalquilo puede ser, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; y la porción C1-4 alquilo puede ser un grupo metilo, etilo, propilo, prop-2-ilo o butilo. El grupo R1 puede representar por lo tanto, por ejemplo un grupo ciclopropilmetilo, ciclopentilpropilo o cicloheptilmetilo. Cuando el anillo cicloalquilo contiene 5, 6 o 7 átomos de carbono... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un antagonista del receptor 5-HT3 de serotonina para usar en el tratamiento o prevención de una patología del oído interno con déficit vestibular, en donde dicho antagonista del receptor 5-HT3 de serotonina se selecciona del grupo que consiste de
-un compuesto de la Fórmula (I) :
en donde R1 representa un grupo C3-7 cicloalquil- (C1-4) alquilo o un grupo C3-10 alquinilo; y uno de
10 los grupos representados por R2, R3 y R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C2-6 alquenilo o fenil- (C1-3) alquilo y cada uno de los otros dos grupos, los cuales
pueden ser iguales o diferentes, representa un átomo de hidrógeno o un grupo C1-6 alquilo; y
solvatos y sales fisiológicamente aceptables de estos; y
- ondansetrón;
15 en donde dicha patología del oído interno con déficit vestibular se selecciona del grupo que consiste de
neuritis vestibular, enfermedad de Ménière, hidrops endolinfático, fístula perilinfática, hemorragia laberíntica,
infección laberíntica crónica o aguda, laberinto seroso, barotraumatismo, enfermedad del oído interno
autoinmune, enfermedad de Menière crónica, presbivestibulia, y alteraciones vestibulares tóxicas.
20 2. El antagonista del receptor 5-HT3 de serotonina para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
25 en donde R1 representa un grupo C3-7 cicloalquil- (C1-4) alquilo o un grupo C3-10 alquinilo; y uno de los grupos representados por R2, R3 y R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C2-6
alquenilo o fenil- (C1-3) alquilo y cada uno de los otros dos grupos, los cuales pueden ser iguales o
diferentes, representa un átomo de hidrógeno o un grupo C1-6 alquilo; y solvatos y sales fisiológicamente
aceptables de estos.
30 3. El antagonista del receptor 5-HT3 de serotonina para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
dicho antagonista del receptor 5-HT3 de serotonina es ondansetrón.
FIGURA 1
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