Antagonista de CXCR4 y uso del mismo.
Un péptido de la siguiente fórmula o una sal del mismo:
4F-benzoil-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
en la que 4F-benzoílo muestra grupo 4-fluorobenzoílo,
Arg muestra residuo de L-arginina, Nal muestra residuode L-3-(2-naftil)alanina, Cys muestra residuo de L-cisteína, Tyr muestra residuo de L-tirosina, Cit muestra residuode L-citrulina, Lys muestra residuo de L-lisina, DLys muestra residuo de D-lisina, Pro muestra residuo de L-prolina, 2 residuos de cisteína están combinados por enlace disulfuro intramolecular, NH2 muestra amidación porgrupo amino.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2003/010753.
Solicitante: Biokine Therapeutics Ltd.
Nacionalidad solicitante: Israel.
Dirección: Building 13a, Einstein Street, Science Park Kiryat Weizmann 70400 Nes Ziona ISRAEL.
Inventor/es: FUJII, NOBUTAKA, TAMAMURA,HIROKAZU, HORI,AKIRA.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K38/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00).
- A61P19/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para problemas de las articulaciones, p.ej. artritis, artrosis.
- A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
- A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
- A61P35/04 A61P […] › A61P 35/00 Agentes antineoplásicos. › específicos para la metástasis.
- A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
- C07K7/08 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 7/00 Péptidos con 5 a 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › con 12 a 20 aminoácidos.
PDF original: ES-2403932_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Antagonista de CXCR4 y uso del mismo
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a compuestos que tienen acción antagonista de CXCR4 y a medicinas preventivas y/o terapéuticas que contienen tales compuestos para cánceres y artritis reumatoide crónica.
TÉCNICA ANTERIOR
Muchas hormonas y neurotransmisores regulan funciones vitales mediante receptores específicos existentes en las membranas celulares.
Muchos de estos receptores realizan señalización intracelular mediante la activación de proteína de unión a nucleótidos de guanina acoplados (como puede abreviarse más adelante “proteína G”) . Por tanto, estos receptores se denominan conjuntamente receptores acoplados a proteína G (GPCR) o receptores de 7 trans-membrana (7TMR) , ya que tienen estructuras comunes que tienen siete dominios trans-citomembrana.
Como uno de tales receptores acoplados a proteína G se conoce una proteína receptora humana codificada por el gen CXCR4 [Journal of biological chemistr y , vol. 273, 4754 (1998) ].
Por tanto, se conoce CXCL12/SDF-1a, que es un péptido fisiológicamente activo que funciona como ligando del CXCR4 anteriormente mencionado [Science, vol. 261, 600-603 (1993) ].
Se desvelan ciertos compuestos peptídicos que tienen acción antagonista contra CXCR4 y su actividad anti-VIH se describe en Fujii, publicación internacional WO02/20561, 14 de marzo de 2003.
La metástasis del cáncer es uno de los factores críticos que afectan la esperanza de vida de los pacientes. Se informa que la expresión de CXCR4 es potenciada en células de cáncer de mama, etc., y que la expresión de CXCL12/SDF-1a, que es un ligando de CXCR4, es potenciada en órganos metastatizados por el cáncer (ganglios linfáticos, pulmones, hígados y huesos) [Nature, vol. 410, 50-56 (2001) ) . Por tanto, en artritis reumatoide crónica, la infiltración de linfocitos T de memoria positivos para CD4 en fluidos de la cavidad articular afecta la progresión de las afecciones. Se informa que en linfocitos T positivos para CD4 en fluidos de la cavidad articular de pacientes que padecen artritis reumatoide crónica, la expresión de genes CXCR4 es potenciada, y que la expresión de genes CXCL12/SDF-1a es potenciada en tejidos de la membrana sinovial articular [Journal of Immunology, vol.165, 659098 (2000) ].
Tamamura H. y col. (“Downsizing of an HIV-cell fusion inhibitor, T22 ([Tyr5, 12, Lys7]-polyphemusin II) , with the maintenance of anti-HIV activity and solution structure”, Bioorganic & Medicinal Chemistr y ; vol. 6 (4) , 1998: pág. 473479; “Effective lowly cytotoxic analogs of an HIV-cell fusion inhibitor, T22 ([Tyr5, 12, Lys7]-polyphemusin II) ”, Bioorg. Med. Chem.; vol. 6 (2) , 1998: pág. 231-238; y “Efficient analogs of an anti-HIV peptide, T22 ([Tyr5, 12, Lys7]polyphemusin II) ”, Peptide Science; vol. 1997, 1999: pág. 427-429) informan, entre otros, de un residuo de 18 aminoácidos de longitud, péptido rico en Arg - T22 – que presenta una estructura de hoja º antiparalela mantenida por dos puentes disulfuro. Dicho péptido se une específicamente a la fusina del receptor de quimiocinas CXC y, por tanto, se usa como compuesto anticancerígeno o antirreumatoide.
El documento WO 95/10534 resalta variantes de péptidos de taquiplesinas y polifemusinas que se cree que son útiles en composiciones farmacéuticas como agente antimicrobiano o antivírico.
El documento WO 01/85196 se refiere a antagonistas de CXCR4 que podrían ser útiles en el tratamiento de citoblastos hematopoyéticos para promover la tasa de multiplicación celular, auto-renovación, proliferación o expansión.
El documento WO 99/47158 desvela antagonistas de CXCR4 para el tratamiento de cánceres y enfermedades autoinmunitarias.
El documento WO 01/38352 se refiere a procedimientos para inhibir metástasis de cánceres y en particular a muteínas de antagonistas de receptores de quimiocinas de FSEC, CKº9 y CKº11.
Hatse S. y col. (“CXC-chemokine receptor 4 as a potential new therapeutic target for neuroblastoma and breast cancer”, Int. J. of Cancer; nº 13, 2002: pág. 349) sugieren usar antagonistas para CXCR4 en el tratamiento de neuroblastomas y cáncer de mama.
Mori T. y col. (“Involvement of stromal cell-derived factor 1 and CXCR4 receptor system in pancreatic cancer”; Gastroenterology; vol. 122 (4) , 2002, pág. A490) informan de una función importante de CXCR4 en invasión y
metástasis en cáncer pancreático. Un antagonista de CXCR4 (TN14003) se presenta como posible agente antimetastásico.
Tamamura H. y col. (“A low-molecular-weight inhibitor against the chemokine receptor CXCR4: A strong anti-HIV peptide T140”, Biochem. Biophys. Res. Commun.; vol. 253 (3) , 1998: pág. 877-882) se refiere a variantes del análogo T140 del péptido polifemusina truncado, variantes que están amidadas en el extremo C y presentan una actividad anti-VIH bastante fuerte, pero al mismo tiempo una citotoxicidad relativamente fuerte.
El documento WO 02/20561 desvela variantes del péptido anti-VIH y antagonista de CXCR4 T140 que tienen actividad anti-VIH mejorada y menos citotoxicidad que T140.
La presente invención tiene como objetivo proporcionar medios novedosos usando compuestos antagonistas de CXCR4 para la prevención y/o terapia de cánceres y artritis reumatoide crónica. Por tanto, la presente invención proporciona compuestos novedosos, en particular diversos oligopéptidos con estructuras comunes, que tienen actividad preventiva y/o terapéutica para cánceres y artritis reumatoide crónica.
DIVULGACIÓN DE LA INVENCIÓN
Los inventores de la presente invención se dedicaron a estudiar posibilidades de resolver el problema anteriormente mencionado y, como resultado, han descubierto que los compuestos antagonistas de CXCR4 previamente considerados eficaces como quimioterapéuticos para el SIDA son eficaces para la prevención y/o terapia de cánceres, que incluyen cánceres metastásicos, y artritis reumatoide crónica, y han completado la presente invención mediante más esfuerzos de investigación.
La presente invención se refiere a lo siguiente:
Un péptido como se indica por la siguiente fórmula o una sal del mismo:
4F-benzoil-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
en la que 4F-benzoílo muestra grupo 4-fluorobenzoílo, Arg muestra residuo de L-arginina, Nal muestra residuo de L3- (2-naftil) alanina, Cys muestra residuo de L-cisteína, Tyr muestra residuo de L-tirosina, Cit muestra residuo de Lcitrulina, Lys muestra residuo de L-lisina, DLys muestra residuo de D-lisina, Pro muestra residuo de L-prolina, DCit muestra residuo de D-citrulina, DGlu muestra residuo de ácido D-glutámico, Glu muestra residuo de ácido Lglutámico, 2 residuos de cisteína están combinados por enlace disulfuro intramolecular, NH2 muestra amidación por grupo amino.
En una realización la presente invención se refiere a un producto farmacéutico que contiene el péptido anterior o cualquier sal del péptido.
En otra realización de la presente invención, el péptido anterior o una sal del mismo se usa para la fabricación de medicinas preventivas y/o terapéuticas para cánceres o artritis reumatoide crónica.
Según otra realización de la presente invención, el péptido anterior o una sal del mismo se usa para la preparación de un medicamento para inhibir metástasis de cáncer.
En otra realización más, dicho cáncer está seleccionado del grupo que consiste en cáncer de mama y cáncer pancreático.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que contiene el péptido anterior, composición que es útil para el tratamiento y/o la prevención de cancer.
Según otra realización de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento y/o la prevención de artritis reumatoide crónica, composición que contiene el péptido anterior.
Según todavía otra realización de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica para inhibir metástasis de cáncer que contiene el péptido anterior.
Los compuestos de péptido de la presente invención tienen potente actividad antagonista de CXCR4 y muestran efectos terapéuticos para cánceres y artritis reumatoide crónica inhibiendo la interacción de CXCR4 y CXCL12/SDF
1.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La FIG. 1 muestra la actividad inhibidora de TE-14005 contra la migración de células de cáncer de mama inducida por CXCL12. El eje vertical muestra la migración de células (absorción de la luz: DO 550 nm) . Empezando... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un péptido de la siguiente fórmula o una sal del mismo:
4F-benzoil-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
en la qu.
4. benzoílo muestra grupo 4-fluorobenzoílo, Arg muestra residuo de L-arginina, Nal muestra residuo de L-3- (2-naftil) alanina, Cys muestra residuo de L-cisteína, Tyr muestra residuo de L-tirosina, Cit muestra residuo de L-citrulina, Lys muestra residuo de L-lisina, DLys muestra residuo de D-lisina, Pro muestra residuo de Lprolina, 2 residuos de cisteína están combinados por enlace disulfuro intramolecular, NH2 muestra amidación por grupo amino.
2. Un producto farmacéutico que contiene el péptido según la reivindicación 1 o una sal del péptido.
3. Uso de un péptido según la reivindicación 1 o una sal del mismo para la fabricación de medicinas preventivas y/o terapéuticas para cánceres o artritis reumatoide crónica.
4. Uso de un péptido según la reivindicación 1 o una sal del mismo para la preparación de un medicamento para inhibir metástasis de cáncer.
5. Uso según la reivindicación 4, en el que dicho cáncer está seleccionado del grupo que consiste en cáncer de mama y cáncer pancreático.
6. Una composición farmacéutica que contiene un péptido según la reivindicación 1 para el tratamiento y/o la prevención de cáncer.
7. Una composición farmacéutica que contiene un péptido según la reivindicación 1 para el tratamiento y/o la prevención de artritis reumatoide crónica.
8. Una composición farmacéutica que contiene un péptido según la reivindicación 1 para inhibir metástasis de cáncer.
DO550 nm
DO550 nm
0, 4 0, 3 0, 2 0, 1 0
0, 4
0, 3
0, 2
0, 1
(Día)
(Día)
3, 4
3, 2
3, 0
2, 8
2, 6
2, 4 (Día)
(Día)
2, 0
1, 5
1, 0
0, 5
0, 0
(Día)
(Día)
3, 4 3, 2 3, 0 2, 8 2, 6 2, 4 (Día) (Día)
2, 0 1, 5 1, 0 0, 5
0, 0
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