Análogos de tiazolidindiona.

Composición farmacéutica que incluye el compuesto Nº 1 **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

para su uso en el tratamiento o la reducción de la gravedad de laenfermedad de Alzheimer.

Análogos de tiazolidindiona Campo técnico de la invención La presente invención proporciona una composición farmacéutica que incluye un análogo de tiazolidindiona selectivo 5 para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por inflamación metabólica.

Antecedentes de la invención Durante las últimas décadas, los científicos han postulado que PPARy es el sitio de acción aceptado generalmente para los compuestos de tiazolidindiona sensibilizadores a la insulina.

Los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) son miembros de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares, que son factores de transcripción activados por ligando que regulan la expresión génica. Los PPAR se han implicado en enfermedades autoinmunitarias y otras enfermedades, por ejemplo, diabetes mellitus, enfermedades cardiovasculares y gastrointestinales y enfermedad de Alzheimer.

El PPARy es un regulador clave de la diferenciación de los adipocitos y el metabolismo de los lípidos. El PPARy también se encuentra en otros tipos celulares incluyendo fibroblastos, miocitos, células mamarias, precursores de médula ósea humana y macrófagos/monocitos. Además, se ha demostrado la presencia de PPARy en macrófagos espumosos en placas ateroscleróticas.

Las tiazolidindionas, creadas originalmente para el tratamiento de la diabetes tipo 2, generalmente presentan alta afinidad como ligandos de PPARy. El descubrimiento de que las tiazolidindionas podrían mediar sus efectos terapéuticos mediante interacciones directas con PPARy ayudó a establecer el concepto de que el PPARy es un 20 regulador clave de la homeostasis de la glucosa y los lípidos. Sin embargo, los compuestos que implican la activación de PPARy también inducen la reabsorción de sodio y otros efectos secundarios indeseados. "American Journal of Physiology - Renal Physiology, vol. 290, nº 3, marzo de 2006, páginas F600-F605" describe el uso de pioglitazona para el tratamiento de la inflamación en pacientes con nefropatía diabética avanzada. "Neurobiology of Aging, vol. 25, julio de 2004, páginas S211-S212" describe el uso de pioglitazona para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. 25 "Journal of Neuroinflammation, vol. 1, nº 1, 20 de abril de 2004, página 3" describe el uso de pioglitazona para el tratamiento de la esclerosis múltiple. "Biochemical Pharmacology, vol. 70, nº 2, 15 de julio de 2005, páginas 177-188" sugiere que la actividad antiinflamatoria de los compuestos de TZD está mediada por una ruta diferente de la ruta de PPARy, particularmente la ruta mitocondrial. "Expert Opinion On Investigational Drugs, vol. 13, nº 3, marzo de 2004, páginas 215-228" introduce compuestos de TZD, tales como troglitazona, rosiglitazona o pioglitazona como agonistas de PPARy y analiza las posibles aplicaciones farmacéuticas de estos compuestos basándose en su capacidad de activar PPARy.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que incluye el Compuesto Nº 1

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la reducción de la gravedad de la enfermedad de Alzheimer.

Breve descripción de las figuras La FIG. 1 es una representación gráfica de los datos de la Tabla B. Este gráfico ilustra la afinidad de los compuestos ejemplares 1-3 para unirse a PPARy.

La FIG. 2 es una representación gráfica de la concentración de pioglitazona y el compuesto 1 a lo largo del tiempo; y una espectroscopía de masas que ilustra el metabolismo in vivo de los dos compuestos en ratas. 40 Descripción detallada de la invención Como se usan en el presente documento, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique otra cosa.

II. Composiciones farmacéuticas Comúnmente se cree que los compuestos sensibilizadores a la insulina eficaces tienen que tener una alta actividad sobre PPARy y, a la inversa, que los compuestos con una actividad reducida sobre PPARy producirían una actividad reducida de sensibilización a la insulina. En contra de esta creencia tradicional, los análogos de tiazolidindiona de la 5 presente invención son excepcionalmente eficaces en el tratamiento de enfermedades mediadas por una inflamación metabólica (por ejemplo, diabetes, obesidad central, dislipidemia o similares) u otros trastornos descritos en el presente documento y poseen una interacción reducida con PPARy.

Sin deseo de quedar ligado a teoría alguna, se cree que los efectos terapéuticos de los análogos de tiazolidindiona de la presente invención se deben a su prevención selectiva de la inflamación producida a nivel de las mitocondrias a diferencia de los compuestos tradicionales que actúan por activación selectiva directa de un factor de transcripción nuclear. Como los análogos de tiazolidindiona de la presente invención funcionan a través de un mecanismo mitocondrial, son útiles en el tratamiento y reducción de la gravedad de la enfermedad de Alzheimer.

En la Tabla A se muestran el Compuesto Nº 1 y los compuestos comparativos Nº 2 - 13

Tabla A: Compuesto Nº 1 y Compuestos Comparativos Nº 2 a Nº 13

Compuesto Nº 1 Compuesto Nº 2 Compuesto Nº 3

Compuesto Nº 4 Compuesto Nº 5 Compuesto Nº 6

Compuesto Nº 7 Compuesto Nº 8 Compuesto Nº 9

Compuesto Nº 10 Compuesto Nº 11 Compuesto Nº 12

Compuesto Nº 13

Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto Nº 1, en la que el compuesto tiene una actividad sobre PPARy del 50 % o menos con respecto a la actividad de la rosiglitazona cuando se dosifica para producir niveles circulantes mayores de 3 mM o que tiene una actividad sobre PPARy 10 veces menor que la pioglitazona a la misma dosificación.

IV. Esquemas de síntesis generales El Compuesto Nº 1 puede sintetizarse fácilmente a partir de materiales de partida disponibles en el mercado o conocidos, por procedimientos conocidos. En los Esquemas 1 y 2 mostrados a continuación, se proporcionan rutas sintéticas ejemplares para producir el compuesto Nº 1.

En referencia al esquema 1, el material de partida 1a se reduce para formar la anilina 1b. La anilina 1b se diazotiza en presencia de ácido bromhídrico, éster del ácido acrílico y un catalizador, tal como óxido cuproso, para producir el éster del ácido alfa-bromo 1c. El éster del ácido alfa-bromo 1c se cicla con tiourea produciendo la tiazolidindiona racémica 1d. El compuesto Nº 1 puede separarse de la mezcla racémica usando cualquier proceso adecuado, tal como HPLC.

En el Esquema 2 mostrado a continuación, R0 es un grupo oxo y R es hidrógeno.

En referencia al Esquema 2, el material de partida 2a se hace reaccionar con 4-hidroxibenzaldehído en condiciones básicas (por ejemplo, NaOH ac.) para dar una mezcla de alcoholes regioisoméricos 2b que se separan por cromatografía. Los alcoholes regioisoméricos 2b se hacen reaccionar con 2, 4-tiazolidindiona usando pirrolidina como base para dar el compuesto 2c. La reducción catalizada por cobalto con borohidruro sódico proporciona el compuesto 2d, que se oxida, por ejemplo, con pentóxido de fósforo, para dar la cetona 2e.

V. Usuarios, formulaciones y administración Como se ha analizado anteriormente, la presente invención proporciona compuestos que son útiles como tratamientos para una enfermedad mediada por una inflamación metabólica.

Por consiguiente, en otro aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticamente aceptables, comprendiendo estas composiciones cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento y comprendiendo opcionalmente un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, estas composiciones comprenden además opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales.

También se entenderá que ciertos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento o, cuando sea apropiado, en forma de un derivado farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo. De acuerdo con la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable o un profármaco incluye, pero sin limitación, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, sales de dichos ésteres o cualquier otro aducto o derivado que, tras la administración a un paciente que lo necesite, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto como se describe en el presente documento, o un metabolito o resto del mismo.

Como se usa en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que, dentro del alcance de un criterio médico razonable, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin efectos... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que incluye el compuesto Nº 1

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la reducción de la gravedad de la enfermedad de Alzheimer.

FIGURA 2