5-(4-(2-(3-metoxifenil)-2-oxoetoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona para uso en el tratamiento de la diabetes.

Una composición farmacéutica que comprende el compuesto **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. (4- (2- (3-Metoxifenil) -2-oxoetoxi) bencil) tiazolidin-2, 4-diona para uso en el tratamiento de la diabetes Campo técnico de la invención La presente invención proporciona una composición farmacéutica que incluye análogos selectivos de tiazolidindiona para uso en el tratamiento y en la prevención de la diabetes.

Antecedentes de la invención Durante las últimas décadas, los científicos han postulado que PPARy es el sitio de acción generalmente aceptado para los compuestos de tiazolidindiona sensibilizantes de insulina.

Los Receptores Activados por Proliferadores de Peroxisomas (PPAR) son miembros de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares, que son factores de transcripción activados por ligandos que regulan la expresión genética. Los PPAR se han relacionado con enfermedades autoinmunes y con otras enfermedades, es decir diabetes mellitus, enfermedad cardiovascular y gastrointestinal y enfermedad de Alzheimer.

PPARy es un regulador clave de la diferenciación de los adipocitos y del metabolismo de los lípidos. PPARy también se encuentra en otros tipos de células que incluyen fibroblastos, miocitos, células de mama, precursores de la médula ósea humana y macrófagos/monocitos. Además, PPARy se ha presentado en células espumosas de macrófagos en las placas ateroscleróticas.

Las tiazolidindionas, desarrolladas originalmente para el tratamiento de la diabetes de tipo 2, presentan por lo general alta afinidad como ligandos al PPARy. El descubrimiento de que las tiazolidindionas podrían mediar sus efectos terapéuticos a través de interacciones directas con el PPARy ayudó a establecer el concepto de que el PPARy es un regulador clave de la glucosa y de la homeostasis de los lípidos. Sin embargo, los compuestos que implican la activación del PPARy también desencadenan la reabsorción de sodio y de otros efectos secundarios desagradables. El documento EP 0 549 365 A1 describe compuestos de tiazolidina que proporcionan actividades antidiabéticas. Current Medical Research and Opinions, Vol. 19, Nº 6, 2003, 532-539 informa sobre los efectos de la Pioglitazona en el control metabólico y en la presión sanguínea de los pacientes con diabetes mellitus de tipo 2. J. Med. Chem. 1996, 39, 5053-5063 informa sobre la síntesis y la actividad biológica de los metabolitos del agente antidiabético, antihiperglucémico Pioglitazona. Drug Res. 40 (I) Nº 1 (1990) , 37-42 informa sobre la síntesis y la actividad hipoglucémica de las 5-[4- (piridil alcoxi) bencil]-2, 4-tiazolidindionas. El documento EP 0 008 203 A1 sugiere derivados de tiazolidina que tienen actividades hipolipidémicas e hipoglucémicas con baja toxicidad.

Sumario de la invención En general, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene una unión y una activación reducida del factor de transcripción nuclear PPARy. Los compuestos que presentan actividad de PPARy inducen la transcripción de los genes que favorecen la readsorción de sodio. El compuesto de la presente invención tiene una unión o una actividad reducida del factor de transcripción nuclear de PPARy, no aumenta la reabsorción de sodio y por lo tanto es más útil en el tratamiento de la diabetes. De forma ventajosa, el compuesto que tiene menor actividad de PPARy presenta menos efectos secundarios que los compuestos que tienen mayores niveles de actividad de PPARy. De forma más específica, al carecer de actividad de unión y de activación de PPARy, el compuesto es particularmente útil para el tratamiento de las enfermedades diabéticas, tanto como agente único como en combinación con otras clases de agentes antihipertensivos. Ya que la hipertensión, la diabetes y las enfermedades inflamatorias son un factor de riesgo principal en la diabetes y en la prediabetes, estos compuestos también son útiles para el tratamiento y la prevención de diabetes y de otras enfermedades inflamatorias.

Se cree comúnmente que los compuestos sensibilizantes de insulina eficaces deben tener una alta actividad del PPARy y, a la inversa, que los compuestos que tienen actividad reducida del PPARy producirían una menor actividad sensibilizante de insulina. Al contrario de esta creencia, los compuestos de tiazolidindiona de la presente invención son eficaces exclusivamente en el tratamiento de hipertensión, diabetes y enfermedades inflamatorias y poseen una interacción reducida con el PPARy.

Sin desear quedar limitado por la teoría, se cree que la inflamación metabólica es una causa central de las numerosas enfermedades clave que incluyen hipertensión, diabetes y enfermedades inflamatorias. Se cree adicionalmente que las tiazolidindionas de la presente invención funcionan para prevenir la hipertensión, la diabetes y las enfermedades inflamatorias mediante un mecanismo mitocondrial. Además, ya que los efectos secundarios que limitan la dosis debido a la interacción del PPARy son reducidos en los compuestos de la presente invención; especialmente los isómeros estereoselectivos, los compuestos de fórmula I son altamente útiles para el tratamiento de hipertensión, diabetes y enfermedades inflamatorias.

Adicionalmente, ya que los análogos de tiazolidindiona de la presente invención funcionan mediante un mecanismo mitocondrial, los compuestos de fórmula I son útiles en el tratamiento o en la prevención de todos los estados de enfermedad en los que la inflamación metabólica es la base de la patología.

Además, ya que los efectos secundarios que limitan la dosis debido a la interacción del PPARy son reducidos en los compuestos de la presente invención, especialmente los isómeros estereoselectivos, los compuestos de fórmula I cuando se usan en combinación con un agonista glucocorticoide se pueden usar para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que son útiles para el tratamiento de la diabetes, que comprenden el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La composición farmacéutica de la presente invención puede comprender adicionalmente un diurético, estatina, bloqueador del receptor de la angiotensina II, un inhibidor de la renina, un bloqueador beta adrenérgico, un agonista glucocorticoide o cualquier combinación de los mismos. Una materia objeto de la presente invención es también un compuesto seleccionado entre 5- (4- (2- (3-metoxifenil) -2ºxoetoxi) bencil) tiazolidin-2, 4-diona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La presente invención se refiere adicionalmente a la composición farmacéutica o al compuesto que se han mencionado anteriormente para su uso en el tratamiento de la diabetes, que comprende un compuesto de fórmulas I o II, en la que el compuesto tiene una actividad del PPARy de un 50 % o menor en relación con la actividad de la rosiglitazona cuando se dosifica para producir niveles de circulación superiores a 3 1M o que tiene una actividad del PPARy de 10 veces menor que la pioglitazona a la misma dosificación.

Otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para tratar hipertensión, diabetes y enfermedades inflamatorias que comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmulas I o II. Las composiciones de varios procedimientos alternativos comprenden adicionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para tratar hipertensión, diabetes y enfermedades inflamatorias que comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula II en el que dicho compuesto tiene una pureza de aproximadamente un 70 % de e.e. o superior. Por ejemplo, el procedimiento para tratar hipertensión, diabetes y enfermedades inflamatorias que comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I en el que el compuesto tiene una pureza de aproximadamente un 80 % de e.e. o superior (por ejemplo, un 90 % de e.e. o superior, un 95 % e.e. de e.e. o superior, un 97 % e.e. de e.e. o superior o un 99 % de e.e. o superior) .

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden comprender uno o más agentes antihipertensivos u otros fármacos adicionales. De este modo, al menos un diurético, tal como hidroclorotiazida, clorotaladona, clorotiazida o las combinaciones de los mismos y uno o más agentes que limitan la actividad del sistema renina-angiotensina tales como los inhibidores de enzimas que conciertan la angiotensina, es decir inhibidores de ACE, por ejemplo ramipril, captopril, enalapril o similares, y/o bloqueadores del receptor de la angiotensina II, es decir los ARB, por ejemplo candesartán, losartán, olmesartán o similares; y/o inhibidores de la renina, o (bloqueadores del receptor º-adrenérgico... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente un diurético, estatina, bloqueador del receptor de angiotensina II, un inhibidor de renina, un bloqueador beta adrenérgico, un agonista glucocorticoide o cualquier combinación de los mismos.

3. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 para su uso en el tratamiento de la diabetes.

4. Un compuesto seleccionado de 5- (4- (2- (3-metoxifenil) -2-oxoetoxi) bencil) tiazolidin-2, 4-diona.