Una composición farmacéutica que incluye el compuesto Nº 1

Análogos de tiazolidindiona

Campo técnico de la invención

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que incluye un análogo selectivo de tiazolidindiona 5 para su uso en el tratamiento de la hipertensión.

Antecedentes de la invención

Durante varias décadas pasadas, los científicos han postulado que el PPARy se acepta generalmente como el sitio de acción para los compuestos de tiazolidindiona que sensibilizan a la insulina.

Los Receptores Activados por Proliferadores de Peroxisomas (PPARs) son miembros de la superfamilia de receptores

hormonales nucleares, que son factores de transcripción activados por ligandos que regulan la expresión génica. Los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPARs) se han visto involucrados en enfermedades autoinmunes y otras enfermedades, es decir diabetes mellitus, enfermedad cardiovascular y gastrointestinal, y enfermedad de Alzheimer.

El PPARy es un regulador clave de la diferenciación de adipocitos y del metabolismo lipídico. El PPARy también se

encuentra en otros tipos de células que incluyen fibroblastos, miocitos, células mamarias, precursores de la médula ósea humana, y macrófagos/monocitos. Además, los PPARy se han mostrado en células de macrófagos espumosos en placas ateroscleróticas.

Las tiazolidindionas, desarrolladas originalmente para el tratamiento de la diabetes de tipo 2, exhiben generalmente una elevada afinidad como ligandos del PPARy. El descubrimiento de que las tiazolidindionas podrían mediar sus

efectos terapéuticos a través de interacciones directas con el PPARy ayudó a establecer el concepto de que el PPARy es un regulador clave de la homeostasis de la glucosa y los lípidos. Sin embargo, los compuestos que involucran la activación del PPARy también desencadenan la reabsorción de sodio y otros efectos secundarios desagradables.

"British Journal of Diabetes and Vascular Diseases, vol. 5, Nº 4, 2005, páginas 209-216" describe el uso del

compuesto de tiazolidindiona (TZD) pioglitazona para el tratamiento de la obesidad, hipertensión, dislipidemia e inflamación. "American Journal of Physiology -Renal Physiology, vol. 290, Nº 3, marzo de 2006, páginas F600-F605" describe el uso de la pioglitazona para el tratamiento de la hipertensión y la dislipidemia en pacientes con nefropatía diabética avanzada. El documento de Patente EP 0 753 298 A1 describe combinaciones de sensibilizadores de la insulina que incluyen la pioglitazona e inhibidores de la HMG-CoA reductasa que muestran un efecto sinérgico en el

tratamiento de aterosclerosis y/o xantoma. El documento de Patente WO 92/18501 A describe composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de TZD incluyendo PNU-91325 y el uso de estos compuestos para el tratamiento de la diabetes.

Sumario de la invención

En general, la presente solicitud se refiere a compuestos que tienen una unión y una activación reducidas del factor

de transcripción nuclear PPARy. Los compuestos que exhiben actividad frente al PPARy inducen la transcripción de genes que favorecen la reabsorción de sodio. Los compuestos descritos en el presente documento tienen una unión

o una activación reducida del factor de transcripción nuclear PPARy, no aumentan la reabsorción de sodio, y por lo tanto son más útiles en el tratamiento de la hipertensión. De forma ventajosa, los compuestos que tienen una menor actividad frente al PPARy exhiben menos efectos secundarios que los compuestos que tienen grandes niveles de

actividad frente al PPARy. De forma más específica, mediante la carencia de la actividad de unión y activación del PPARy estos compuestos son particularmente útiles para el tratamiento de la hipertensión tanto como agentes únicos como en combinación con otras clases de agentes antihipertensivos.

Los compuestos descritos en el presente documento son compuestos de fórmula I:

45 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R1, R2, R3, y el anillo A se describen posteriormente. R1 es hidrógeno o un alifático opcionalmente sustituido.

R2 es hidrógeno, halo, hidroxi, oxo, o alifático opcionalmente sustituido. R3 es hidrógeno, halo o alifático opcionalmente sustituido. El anillo A es un fenilo o un heteroarilo monocíclico que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O, ó S, cada uno de los cuales está sustituido con –CH2-R1 en cualquier posición químicamente posible en el anillo A.

R1 puede ser un alifático C1-4 opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R1 es un alquilo C1-4 lineal o ramificado opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-4 lineal o ramificado opcionalmente sustituido, o un alquinilo C2-4 lineal o ramificado opcionalmente sustituido. En varios otros ejemplos, R1 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tercbutilo, pentilo o hexilo, cada uno de los cuales no está sustituido. R1 también puede ser hidrógeno. R2 puede ser hidrógeno, halo, hidroxi, oxo, o alifático C1-4 opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R2 es un alquilo C1

6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido, o un alquinilo C2-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido. En otros ejemplos, R2 es un alifático C1-4 opcionalmente sustituido con 1-2 grupos hidroxi o halo. En otros ejemplos, R2 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxi. En varios otros ejemplos, R2 es un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, pentilo, o hexilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con hidroxi. En varios ejemplos adicionales, R2 es metilo o etilo, cada uno

de los cuales está sustituido con hidroxi. R3 puede ser hidrógeno, halo, o un alifático C1-6 opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R3 es un alquilo C1-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido, o un alquinilo C2-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido. En varios otros ejemplos, R3 es un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, pentilo, o hexilo, cada uno de los cuales no está sustituido.

El anillo A puede ser un fenilo o un heteroarilo que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S. Por ejemplo, el anillo A es un fenilo que está sustituido con –CH2-R1 en cualquier posición químicamente posible en el anillo A. En otros ejemplos, el anillo A es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O, ó S que está sustituido con –CH2-R1 en cualquier posición químicamente posible en el anillo A. En otros ejemplos, el anillo A es un furanilo, tiofenilo, pirrolilo, piridinilo, pirazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 1, 3, 5

triazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, isoxazolilo, o isotiazolilo, cada uno de los cuales está sustituido en cualquier posición químicamente posible. En varios ejemplos, el anillo A es un piridinilo que está sustituido con -CH2-R1 en cualquier posición químicamente posible.

En varios otros ejemplos, el anillo A está unido al átomo de carbono adyacente a R2 en cualquier posición químicamente posible. Por ejemplo, el anillo A es un piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, o piridin-4-ilo, cada uno de los cuales

está sustituido con -CH2-R1 en cualquier posición químicamente posible.

En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la hipertensión que comprende el compuesto Nº 1:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto de la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto Nº 1 y al menos un diurético, tal como hidroclorotiazida. Otros aspectos proporcionan composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de la hipertensión que comprenden el compuesto Nº 1 y uno o más agentes que limitan la actividad del sistema renina-angiotensina tales como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, es decir, inhibidores ACE, por ejemplo ramipril, captopril, enalapril, o similares, y/o bloqueantes del receptor de angiotensina

II, es decir, ARBs, por ejemplo candesartan, losartan, olmesartan, o similares; y/o inhibidores de la renina. Todavía otros aspectos proporcionan una composición... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que incluye el compuesto Nº 1

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o la reducción de la gravedad de la hipertensión.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica comprende adicionalmente un diurético, una estatina, un bloqueante del receptor de la angiotensina II, un inhibidor de la renina, un bloqueante de los receptores -adrenérgicos, o combinaciones de los mismos.