Análogos de piridona y piridazona como moduladores de GPR119.

Un compuesto de fórmula I:

o un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:Z es CH o N;

R1 es arilo, arilalquilo o heteroarilo, de los que cualquiera puede estar opcionalmente sustituido con uno o másR6;

R2 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -S(O)2R5, -C(≥O)NR3R5, -C(≥O)R5 o -C(≥O)OR5, en el que elcicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6;R3 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo oheterociclilalquilo, en el que el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo cada uno puedecontener 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

R5 es alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, de los que cada uno puede estaropcionalmente sustituido con uno o más R6;

R6, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(≥O)OH, -C(≥O)OR10, -OCF3, -OCHF2, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(≥O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C (≥O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(≥O)OR9, -S(O)2NR9C(≥O)NR9R9, -C(≥O)NR9S(O)2CF3, -C(≥O)R10, -NR9C(≥O)H, -NR9C(≥O)R10, -OC(≥O)R10, -C(≥NR14)NR9R9, -NHC(≥NR14)NR14R14, -S(≥O)R10, -S(O)2R10, ≥O, -NR9C(≥O)OR8 y -NR9S(O2)R820 , en el que el alquilo, alquenilo,alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo cadauno puede estar opcionalmente sustituido con 0-5 R9a.

Análogos de piridona y piridazona como moduladores de GPR119

Campo de la invención La presente invención proporciona compuestos y análogos de piridona y piridazona novedosos que son moduladores del receptor acoplado a proteína G GPR119, composiciones que los contienen y procedimientos para su uso, por ejemplo, para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con la actividad del receptor acoplado a proteína G GPR119, por ejemplo, diabetes y obesidad.

Antecedentes de la invención La diabetes mellitus es una enfermedad grave que afecta a más de 100 millones de personas en todo el mundo. En los Estados Unidos hay más de 12 millones de diabéticos, con 600.000 nuevos casos diagnosticados cada año La diabetes mellitus es un término de diagnóstico para un grupo de trastornos caracterizados por una homeostasis anormal de la glucosa que da como resultado una glucemia elevada. Hay muchos tipos de diabetes, pero los dos más comunes son el tipo 1 (también denominado diabetes mellitus dependiente de insulina o DMDI) y el tipo 2 (también denominado diabetes mellitus no dependiente de insulina o DMNDI) .

La etiología de los diferentes tipos de diabetes no es la misma; sin embargo, todas las personas con diabetes tiene dos cosas en común: sobreproducción de glucosa por el hígado y poca o ninguna capacidad de expulsar la glucosa de la sangre al interior de las células donde se convierte en el combustible principal del organismo.

Las personas que no tienen diabetes dependen de la insulina, una hormona fabricada en el páncreas, para transportar la glucosa desde la sangre al interior de las células del organismo. No obstante, las personas que tienen diabetes no producen insulina o bien no pueden usar eficazmente la insulina que producen; en consecuencia, no pueden trasportar la glucosa al interior de las células. La glucosa se acumula en la sangre creando una afección llamada hiperglucemia y, con el tiempo, puede provocar graves problemas de salud.

La diabetes es un síndrome con componentes metabólicos, vasculares y neuropáticos interrelacionados. El síndrome metabólico, caracterizado, por lo general, por hiperglucemia, comprende alteraciones en el metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas causadas por una ausencia o una reducción marcada de la secreción de insulina y/o una acción de la insulina ineficaz. El síndrome vascular consiste en anomalías en los vasos sanguíneos que dan lugar a complicaciones cardiovasculares, retinianas y renales. Las anomalías en los sistemas nerviosos periférico y autónomo también son parte del síndrome diabético.

La diabetes también ha estado implicada en el desarrollo de enfermedades renales, enfermedades oculares y

problemas del sistema nervioso. La enfermedad renal, también denominada nefropatía, se produce cuando se daña el “mecanismo de filtro” del riñón y las proteínas se filtran a la orina en cantidades excesivas y, finalmente, el riñón deja de funcionar correctamente. La diabetes también es una causa principal de daño retiniano en la parte posterior del ojo e incrementa el riesgo de cataratas y glaucoma. Finalmente, la diabetes está asociada con daños nerviosos, en especial en las piernas y pies, lo que interfiere con la capacidad de sentir dolor y contribuye a infecciones graves.

Las complicaciones de la diabetes, tomadas en conjunto, son una de las principales causas de muerte en la nación.

Muchas personas con DMNDI llevan estilos de vida sedentarios y son obesos, pesan aproximadamente un 20% más del peso recomendado para su altura y constitución. Además, la obesidad está caracterizada por hiperinsulinemia y resistencia a la insulina, una característica compartida con la DMNDI, hipertensión y ateroesclerosis.

La obesidad, que es el resultado de un desequilibrio entre la ingesta de calorías y el gasto de energía, está

altamente correlacionada con la resistencia a insulina y la diabetes en animales de experimentación y seres humanos. No obstante, los mecanismos moleculares implicados en los síndromes de obesidad-diabetes no están claros. Durante el desarrollo temprano de la obesidad, el incremento en la secreción de insulina equilibra la resistencia a insulina y protege a los pacientes de la hiperglucemia (Le Stunff et al., Diabetes, 43:696-702 (1989) ) . Sin embargo, con el tiempo, la función de las células º se deteriora y la diabetes no dependiente de insulina se 45 desarrolla aproximadamente en un 20% de la población obesa (Pederson, P., Diab. Metab. Rev., 5:505-509 (1989) ) y (Brancati, F.L. et al., Arch. Intern. Med., 159:957-963 (1999) ) . Dada su alta prevalencia en las sociedades modernas, la obesidad se ha convertido, de este modo, en el factor principal de riesgo de la DMNDI (Hill, J.O. et al., Science, 280:1371-1374 (1998) ) . Sin embargo, los factores que predisponen a una parte de los pacientes a la alteración en la secreción de insulina en respuesta a la acumulación de grasa siguen siendo desconocidos. Las 50 enfermedades más comunes con obesidad son las enfermedades cardiovasculares (en particular la hipertensión) , diabetes (la obesidad agrava el desarrollo de la diabetes) , enfermedades de la vesícula biliar (en particular el cáncer) y enfermedades de reproducción. La investigación ha demostrado que incluso una reducción modesta en el peso corporal puede corresponder a una reducción significativa en el riesgo de desarrollar cardiopatía coronaria.

La obesidad incrementa considerablemente el riesgo de desarrollar también enfermedades cardiovasculares. En la 55 vanguardia de las complicaciones cardiovasculares inducidas por la obesidad se encuentran la insuficiencia coronaria, las enfermedades ateromatosas y la insuficiencia cardiaca. Se estima que si el total de la población tuviera un peso ideal, el riesgo de insuficiencia coronaria disminuiría en un 25% y el riesgo de insuficiencia cardiaca y de accidentes cerebrovasculares en un 35%. La incidencia de enfermedades coronarias se multiplica por dos en sujetos de menos de 50 años de edad que tienen un 30% de sobrepeso. Los pacientes diabéticos afrontan un 30% de reducción en su esperanza de vida. Después de los 45 años de edad, las personas con diabetes tienen una probabilidad aproximadamente tres veces superior que las personas no diabéticas de padecer cardiopatías significativas y hasta cinco veces superior de sufrir una apoplejía. Estos hallazgos enfatizan las interrelaciones entre factores de riesgo de la DMNDI, la obesidad y la cardiopatía coronaria así como el valor potencial de un enfoque integrado que implique el tratamiento tanto de la obesidad como de la diabetes (Perr y , I.J. et al., BMJ, 310:560-564 (1995) ) .

La diabetes de tipo 2 es el resultado de la pérdida progresiva de la función de las células pancreáticas en presencia de resistencia a insulina, lo que da lugar a una reducción global de la salida de insulina (Prentki, M. et al., “Islet failure in type 2 diabetes”, J. Clin. Invest., 116:1802-1812 (2006) ) . Las células son el tipo de células que almacenan y liberan insulina en respuesta a una elevación de la glucosa en el plasma o en respuesta a señales hormonales del intestino tras la ingestión de alimento. La evidencia sugiere que en los diabéticos de tipo 2 la tasa de muerte celular en células (apoptosis) excede la de desarrollo de células nuevas, lo que proporciona una pérdida global en el número de células (Butler, A.E. et al., " -cell deficit and increased -cell apoptosis in humans with type 2 diabetes", Diabetes, 52:102-110 (2003) ) . La apoptosis de células puede surgir a partir de elevaciones persistentes en los niveles de glucosa en el plasma (glucotoxicidad) y/o los niveles de lípidos en el plasma (lipotoxicidad) .

Se sabe que los receptores acoplados a proteína G (GPCR) expresados en células modulan la liberación de insulina en respuesta a cambios en los niveles de glucosa en el plasma (Ahren, B., “Autonomic regulation of islet hormone secretion - Implications for health and disease”, Diabetologia, 43:393-410 (2003) ) . Estos GPCR acoplados específicamente a la elevación de AMPc mediante la subunidad alfa Gs de la proteína G han demostrado que potencian la liberación desde las células de insulina estimulada por glucosa. Los GPCR estimuladores de AMP

cíclico en células incluyen GLP-1, GIP, receptores adrenérgicos de 2 y GPR119. Se sabe que el incremento en la concentración de AMPc en células da lugar a la activación de PKA, que se supone que impide la apertura de los canales de potasio sobre la superficie de las células . La reducción en la salida de K+ despolariza las células lo que da lugar a una entrada de Ca++ que promueve la liberación de insulina.

El GPR119... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

o un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

Z es CH o N;

R1 es arilo, arilalquilo o heteroarilo, de los que cualquiera puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6

;

R2 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -S (O) 2R5, -C (=O) NR3R5, -C (=O) R5 o -C (=O) OR5, en el que el cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6;

R3

es hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en el que el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo cada uno puede contener 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

R5

es alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, de los que cada uno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6;

R6, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) OR10, -OCF3, -OCHF2, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S (O) 3H, -P (O) 3H2, -C (=O) NR9R9, -NR9R9, S (O) 2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3, -C (=O) NR9S (O) 2R9, -S (O) 2NR9C (=O) OR9, -S (O) 2NR9C (=O) NR9R9, C (=O) NR9S (O) 2CF3, -C (=O) R10, -NR9C (=O) H, -NR9C (=O) R10, -OC (=O) R10, -C (=NR14) NR9R9,

NHC (=NR14) NR14R14, -S (=O) R10, -S (O) 2R10, =O, -NR9C (=O) OR8 y -NR9S (O2) R8, en el que el alquilo, alquenilo,

alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido con 0-5 R9a;

R8, en cada aparición, está seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo, de los que cada uno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R8a;

R8a , en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) OR14, -OCF3, -OCHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S (O) 3H, -P (O) 3H2, C (=O) NR14R14, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14, -NR14S (O) 2CF3, -C (=O) NR14S (O) 2R14, -S (O) 2NR14C (=O) OR14,

S (O) 2NR14C (=O) NR14R14, -C (=O) NR14S (O) 2CF3, -C (=O) R14, -NR14C (=O) H, -NR14C (=O) R14, -OC (=O) R14, C (=NR14) NR14R14, -NHC (=NR14) NR14R14, -S (=O) R14, -S (O) 2R14, =O, -NR14C (=O) OR14 y -NR14S (O2) R14;

R9, en cada aparición, está seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo cada uno puede estar

opcionalmente sustituido con 0-5 R8a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo contienen cada uno 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

R9a, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, NO2, -C (=O) OH, -C (=O) OR14, -OCF3, -OCHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S (O) 3H, -P (O) 3H2, -C (=O) NR14R14, -

NR14R14

, -S (O) 2NR14R14, -NR14S (O) 2CF3, -C (=O) NR14S (O) 2R10, -S (O) 2NR14C (=O) OR10, S (O) 2NR14C (=O) NR14R14, -C (=O) NR14S (O) CF3, -C (=O) R14, -NR14C (=O) H, -NR14C (=O) R14, -OC (=O) R14, C (=NR14) NR14R14, -NHC (=NR14) NR14R14, -S (=O) R14, -S (O) 2R14, -NR14C (=O) OR14, -NR14S (O2) R14, =O y

arilalquilo;

R10, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en el que el cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido con 0-3 R10a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo cada uno contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

R10a, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) OR14, -OCF3, -OCHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S (O) 3H, -P (O) 3H2, -C (=O) NR14R14, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14, -NR14S (O) 2CF3, -C (=O) NR14S (O) 2R9, -S (O) 2NR14 (=O) OR9, -S (O) 2NR14C (=O) NR14R14, -C (=O) NR14S (O) 2CF3, -C (=O) R14, -NR14C (=O) H, -NR14C (=O) R14, -OC (=O) R14, -C (=NR14) NR14R14, -NHC (=NR14) NR14R14, -S (=O) R14, -S (O) 2R14 -NR14C (=O) OR14, -NR14S (O2) R14 y arilalquilo;

R14

, en cada aparición, está seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo;

R21 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C (=O) OH, -C (=O) OR10, -OCF3, -OCHF2, -OR10, -OH, -C (=O) NR9R9, -C (=O) R10 o -OC (=O) R10;

T1es hidrógeno, halo, alquilo, arilo, alquenilo o alquinilo, en el que el alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R6;

T2 es hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo o alquinilo, en el que el alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R6;

T3 es hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo o alquinilo, en el que el alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R6; y

T4 es hidrógeno, halo, alquilo, arilo, alquenilo o alquinilo, en el que el alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R6; a condición de que cuando Z es CH y R1 es un arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, T1, T2, T3, y T4 no pueden ser todos hidrógeno;

el término "alquilo" como se usa en el presente documento se refiere a grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena tanto lineal como ramificada que contienen de 1 a 10 carbonos en la cadena normal, y está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de F, Br, Cl, I, CF3, alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilo o diarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, hidroxi, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, haloalquilo, trihaloalquilo y/o alquiltio;

el término "alquenilo" como se usa en el presente documento se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 12 carbonos en la cadena normal, que contiene de uno a seis dobles enlaces en la cadena normal, y está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, hidroxi, heteroarilo, cicloheteroalquilo, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, alquiltio, y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo expuestos en el presente documento;

el término "alquinilo" como se usa en el presente documento se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 12 carbonos en la cadena normal, que incluye un triple enlace en la cadena normal, y está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, heteroarilo, cicloheteroalquilo, hidroxi, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, y/o alquiltio, y/o cualquier de los sustituyentes de alquilo expuestos en el presente documento;

el término "cicloalquilo" como se emplea en el presente documento se refiere a grupos de hidrocarburos cíclicos saturados o parcialmente insaturados (que contienen 1 o 2 dobles enlaces) que contienen de 1 a 3 anillos que contienen un total de 3 a 15 carbonos formando el anillo y que pueden estar condensados a 1 o 2 anillos aromáticos halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio, y/o cualquiera de los sustituyentes para alquilo;

el término "arilo" como se emplea en el presente documento se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y en la que Z, R1, R2, R21, T3 y T4 son como se definen en la reivindicación 1.

bicíclicos que contienen de 6 a 10 carbonos en la parte del anillo y puede incluir opcionalmente de 1 a 3 anillos

adicionales condensados a un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico, y pueden estar opcionalmente

sustituidos a través de átomos de carbono disponibles con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo,

haloalquilo, alquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquilalquilo,

5 cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, ariltio,

arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, nitro, ciano, amino,

amino sustituido en los que el amino incluye 1 o 2 sustituyentes (que son alquilo, arilo, o cualquiera de los otros

compuestos de arilo mencionados en las definiciones) , tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo,

alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo,

10 aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo,

arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino o arilsulfonaminocarbonilo, y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo

expuestos en el presente documento;

el término "amino" como se emplea en el presente documento se refiere amino que puede estar opcionalmente

sustituido con uno o dos sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes y estar seleccionados de

15 alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo,

cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o tioalquilo, sustituyentes de amino que pueden estar

tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,

1-azepinilo, 4-morfolinilo, 4-tiamorfolinilo, 1-piperazinilo, 4-alquil-1-piperazinilo, 4-arilalquil-1-piperazinilo, 4

diarilalquil-1-piperazinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, o 1-azepinilo, opcionalmente sustituidos con alquilo,

20 alcoxi, alquiltio, halo, trifluorometilo o hidroxi;

el término "heterociclilo" como se emplea en el presente documento se refiere a un anillo heterocíclico

monocíclico, bicíclico, tricíclico de 4 a 14 miembros estable que está saturado o parcialmente insaturado y que

consiste en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que

consiste en N, NH, O y S y que incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos

25 heterocíclicos definidos anteriormente está condensado a un anillo de benceno, estando dichos heteroátomos

nitrógeno y azufre opcionalmente oxidados, anillos heterocíclicos que pueden estar sustituidos sobre carbono o

sobre nitrógeno; el término "heteroarilo" como se emplea en el presente documento se refiere a un anillo

aromático heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros estable que

contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S.

30 2. El compuesto, enantiómero, diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la

reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula II (y) :

3. El compuesto, enantiómero, diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula II (z) :

en la que Z, R1, R2, y R2 son como se definen en la reivindicación 1.

4. El compuesto, enantiómero, diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 1, en el que:

Z es CH o N;

R1 es arilo, arilalquilo o heteroarilo, de los que cualquiera puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6

;

R2 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -S (O) 2R5, -C (=O) R5 o -C (=O) OR5, en el que el cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6;

R5

es alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, de los que cada uno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6;

R6, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) OR10, -OCF3, -OCHF2, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S (O) 3H, -P (O) 3H2, -C (=O) NR9R9, -NR9R9, S (O) 2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3, -C (=O) NR9S (O) 2R9, -S (O) 2NR9C (=O) OR9, -S (O) 2NR9C (=O) NR9R9, C (=O) NR9S (O) 2CF3, -C (=O) R10, -NR9C (=O) H, -NR9C (=O) R10, -OC (=O) R10, -C (=NR14) NR9R9, -NHC (=NR14) NR14R14, -S (=O) R10, -S (O) 2R10 y =O, en el que el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo,

cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido con 0-5 R9a;

R8a , en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) OR4, -OCF3, -OCHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S (O) 3H, -P (O) 3H2, C (=O) NR14R14, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14, -NR14S (O) 2CF3, -C (=O) NR14S (O) 2R14, -S (O) 2NR14C (=O) OR14, S (O) 2NR14C (=O) NR14R14, -C (=O) NR14S (O) 2CF3, -C (=O) R14, -NR14C (=O) H, -NR14C (=O) R14, -OC (=O) R14, C (=NR14) NR14R14, -NHC (=NR14) NR14R14, -S (=O) R14, -S (O) 2R14, =O, -NR14C (=O) OR14 y -NR14S (O2) R14;

R9, en cada aparición, está seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido con 0-5 R8a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo contienen cada uno 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

R9a , en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) OR14, -OCF3, -OCHF2, - OR14, -OH, -SH, -SR14, -S (O) 3H, -P (O) 3H2, C (=O) NR14R14, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14, -NR14S (O) 2CF3, -C (=O) NR14S (O) 2R10, -S (O) 2NR14C (=O) OR10, S (O) 2NR14C (=O) NR14R14, -C (=O) NR14S (O) 2CF3. C (=O) R14, -NR14C (=O) H, -NR14C (=O) R14, -OC (=O) R14, C (=NR14) NR14R14, -NHC (=NR14) NR14R14, -S (=O) R14, -S (O) 2R14, -NR14C (=O) OR14 -NR14S (O2) R14, =O y arilalquilo;

R10, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en el que el cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido con 0-3 R10a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo cada uno contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

R10a, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) OR14, -OCF3, -OCHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S (O) 3H, -P (O) 3H2 C (=O) NR14R14, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14, -NR14S (O) CF3, -C (=O) NR14S (O) 2R9, -S (O) 2NR14C (=O) OR9, S (O) 2NR14C (=O) NR14R14, -C (=O) NR14S (O) 2CF3, -C (=O) R14, -NR14C (=O) H, -NR14C (=O) R14, -OC (=O) R14, C (=NR14) NR14R14, -NHC (=NR14) NR14R14, -S (-O) R14, -S (O) 2R14, -NR14C (=O) OR14, -NR14S (O2) R14 y arilalquilo;

R14

, en cada aparición, está seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo;

R21 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C (=O) OH, -C (=O) OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -C (=O) NR9R9, -C (=O) R10 o -OC (=O) R10;

T1 es hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo o alquinilo, en el que el alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R6;

T2 es hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo o alquinilo, en el que el alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R6;

T3 es hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo o alquinilo, en el que el alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R6; y

T4 es hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo o alquinilo, en el que el alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R6;

5. El compuesto, enantiómero, diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 1, en la que:

Z es CH o N;

R1 es arilo, arilalquilo o heteroarilo, de los que cualquiera puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6

;

R2 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C (=O) R5 o -C (=O) OR5, en el que el cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6;

R5

es alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, de los que cada uno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6;

R6, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) OR10, -OCF3, -OCHF2, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -S (O) 3H, -P (O) 3H2, -C (=O) NR9R9, -NR9R9, -S (O) 2NR9R9, NR9S (O) 2CF3, -C (=O) NR9S (O) 2R9, -S (O) 2NR9C (=O) OR9, -S (O) 2NR9C (=O) NR9R9, -C (=O) NR9S (O) 2CF3, C (=O) R10, -NR9C (=O) H, -NR9C (=O) R10, -OC (=O) R10, -C (=NR14) NR9R9, -NHC (=NR14) NR14R14, -S (=O) R10, S (O) 2R10 y =O, en el que el alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido con 0-5 R9a;

R8a , en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo,

cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -

NO2, -C (=O) OH, -C (=O) OR14, -OCF3, -OCHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S (O) 3H, -P (O) 3H2, -C (=O) NR14R14, -

NR14R14

, -S (O) 2NR14R14, -NR14S (O) 2CF3, -C (=O) NR14S (O) 2R14, -S (O) 2NR14C (=O) OR14,

S (O) 2NR14C (=O) NR14R14, -C (=O) NR14S (O) 2CF3, -C (=O) R14, -NR14C (=O) H, -NR14C (=O) R14, -OC (=O) R14,

C (=NR14) NR14R14, -NHC (=NR14) NR14R14, -S (=O) R14, -S (O) 2R14, =O, -NR14C (=O) OR14 y -NR14S (O2) R14;

R9, en cada aparición, está seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido con 0-5 R8a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo contienen cada uno 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

R9a, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) OR14, -OCF3, -OCHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S (O) 3H, -P (O) 3H2, -C (=O) NR14R14, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14, -NR14S (O) 2CF3, -C (=O) NR14S (O) 2R10, -S (O) 2NR14C (=O) OR10, -S (O) 2NR14C (=O) NR14R14, C (=O) NR14S (O) 2CF3 -C (=O) R14, -NR14C (=O) H, -NR14C (=O) R14 -OC (=O) R14, -C (=NR14) NR14R14, -NHC (=NR14) NR14 R14, -S (=O) R14, -S (O) 2R14, -NR14C (=O) OR14, -NR14S (O2) R14, =O y arilalquilo;

R10, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en el que el cicloalquilo, arilo, arilalquilo,

heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido con 0-3 R10a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo cada uno contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; R10a, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) OR14, -OCF3, -OCHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -S (O) 3H, -P (O) 3H2, -C (=O) NR14R14, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14, -NR14S (O) 2CF3, -C (=O) NR14S (O) 2R9, S (O) 2NR14C (=O) OR9, -S (O) 2NR14C (=O) NR14R14, -C (=O) NR14S (O) 2CF3, -C (=O) R14, -NR14C (=O) H, NR14C (=O) R14, -OC (=O) R14, -C (=NR14) NR14R14, -NHC (=NR14) NR14R14, -S (=O) R14, -S (O) 2R14 -NR14C (=O) OR14, -NR14S (O2) R14 y arilalquilo;

R14

, en cada aparición, está seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo;

R21 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C (=O) OH, -C (=O) OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -C (=O) NR9R9 o -C (=O) R10;

T1 es hidrógeno, alquilo o arilo, en el que el alquilo o arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6

.

T2 es hidrógeno, alquilo o arilo, en el que el alquilo o arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6

.

T3 es hidrógeno, alquilo o arilo, en el que el alquilo o arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6

; y

T4 es hidrógeno, alquilo o arilo, en el que el alquilo o arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6

.

6. El compuesto, enantiómero, diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 1, en el que:

Z es CH o N;

R1 es arilo, arilalquilo o heteroarilo, de los que cualquiera puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6

;

R2 es arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C (=O) R5 o -C (=O) OR5, en el que el arilo, heteroarilo y heterociclilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6;

R5 es alquilo, arilo, cicloalquilo o heteroarilo, de los que cada uno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6;

R6, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) OR10, -OCF3, -OCHF2, -OR10 -OH, -SH, -SR10 -C (=O) NR9R9, -NR9R9, -S (O) 2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3, C (=O) NR9S (O) 2R9, -S (O) 2NR9C (=O) OR9, -S (O) 2NR9C (=O) NR9R9, -C (=O) NR9S (O) 2CF3, -C (=O) R10, NR9C (=O) H, -NR9C (=O) R10, -OC (=O) R10, -C (=NR14) NR9R9, -NHC (=NR14) NR14R14, -S (=O) R'º, -S (O) 2R10 y =O, en el que el alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido con 0-5 R9a;

R8a , en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) OR14, -OCF3, -OCHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C (=O) NR14R14, -NR14R14, S (O) 2NR14R14, -NR14S (O) 2CF3, -C (=O) NR14S (O) 2R14, -S (O) 2NR14C (=O) OR14, -S (O) 2NR14C (=O) NR14R14, C (=O) NR14S (O) 2CF3, -C (=O) R14, -NR14C (=O) H, -NR14C (=O) R14, -OC (=O) R14, -C (=NR14) NR14R14, -NHC (=NR14) NR14R14, -S (O) R14, -S (O) 2R14, =O, -NR14C (=O) OR14 y -NR14S (O2) R14;

R9, en cada aparición, está seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido con 0-5 R8a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo cada uno contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

R9a, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) OR14, -OCF3, -OCHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C (=O) NR14R14, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14, NR14S (O) 2CF3, -C (=O) NR14S (O) 2R10, -S (O) 2NR14C (=O) OR10, -S (O) 2NR14C (=O) NR14R14, -C (=O) NR14S (O) 2CF3, -C (=O) R14, -NR14C (=O) H, -NR14C (=O) R14, -OC (=O) R14, -C (=NR14) NR14R14 -NHC (=NR14) NR14R14, -S (=O) R14, S (O) 2R14, -NR14C (=O) OR14, -NR14S (O2) R14, =O y arilalquilo;

R10, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo,

heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilo, en el que el cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido con 0-3 R10a, y el heteroarilo,

heteroarilalquilo y heterociclilo cada uno contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

5 R10a , en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo,

cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) OR14, -OCF3, -OCHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C (=O) NR14R14, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14 , NR14S (O) 2CF3, -C (=O) NR14S (O) 2R9, -S (O) 2NR14C (=O) OR9, -S (O) 2NR14C (=O) NR14R14, -C (=O) NR14S (O) 2CF3, C (=O) R14, '-NR14C (=O) H, -NR14C (=O) R14, -OC (=O) R14, -C (=NR14) NR14R14 , -NHC (=NR14) NR14R14, -S (=O) R14 , S (O) 2R14, -NR14C (=O) OR14, -NR14S (O2) R14 y arilalquilo;

R14, en cada aparición, está seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y

heteroarilo;

R21 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, cicloalquilo, halo, -CN, -C (=O) OH, -C (=O) OR10 , -OR10, -C (=O) NR9R9 o -C (=O) R10 ;

15 T1 es hidrógeno o alquilo, en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6;

T2 es hidrógeno o alquilo, en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6;

T3 es hidrógeno, alquilo o arilo, en el que el alquilo o arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6; y

T4 es hidrógeno o alquilo, en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6;

7. El compuesto, enantiómero, diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la

reivindicación 1, en el que:

Z es CH o N;

R1 es arilo, arilalquilo o heteroarilo, de los que cualquiera puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6;

25 R2 es arilo, heteroarilo, -C (=O) R5 o -C (=O) OR5, en el que el arilo y heteroarilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6;

R5 es alquilo, arilo o heteroarilo, de los que cada uno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6;

R6, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) OR10 , -OCF3, -OCHF2, -OR10 , -OH, -SH, -SR10 , -C (=O) NR9R9 , -NR9R9 , -S (O) 2NR9R9 , -NR9S (O) 2CF3, -C (=O) NR9S (O) 2R9 , -S (O) 2NR9C (=O) OR9 , -S (O) 2NR9C (=O) NR9R9 , -C (=O) NR9S (O) 2CF3, -C (=O) R10 , -NR9C (=O) H, -NR9C (=O) R10, -OC (=O) R10, -S (=O) R10, -S (O) 2R10y =O, en el que el alquilo, arilo, cicloalquilo,

cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo yopcionalmente sustituido con 0-5 R9a; heterociclilalquilo cada uno puede estar

35 R8a , en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo,

cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) OR14, -OCF3, -OCHF2, - OR14 , -OH, -SH, -SR14, -C (=O) NR14R14, -NR14R14 , S (O) 2NR14R14, -NR14S (O) 2CF3, -C (=O) NR14S (O) 2R14, -S (O) 2NR14C (=O) OR14, -S (O) 2NR14C (=O) NR14R14 , C (=O) NR14S (O) 2CF3, -C (=O) R14, -NR14C (=O) H, -NR14C (=O) R14, -OC (=O) R14, -S (=O) R14 -S (O) 2R14, =O, NR14C (=O) OR14 y -NR14S (O2) R14;

R9, en cada aparición, está seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo,

arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido con 0-5 R8a, y el

heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilo cada uno contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

45 R9a, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo,

cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) OR14, -OCF3, -OCHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C (=O) NR14R14, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14 , NR14S (O) 2CF3, -C (=O) NR14S (O) 2R10, -S (O) 2NR14C (=O) OR10, -S (O) 2NR14C (=O) NR14R14, -C (=O) NR14S (O) 2CF3, C (=O) R14, -NR14C (=O) H, -NR14C (=O) R14, -OC (=O) R14, -S (=O) R14, -S (O) 2R14, -NR14C (=O) OR14, -NR14S (O2) R14 ,

=O y arilalquilo;

R10, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo,

heteroarilo y heterociclilo, en el que el cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heterociclilo cada uno puede

estar opcionalmente sustituido con 0-3 R10a, y el heteroarilo y heterociclilo cada uno contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

R10a , en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) OR14, -OCF3, -OCHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C (=O) NR14R14, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14, NR14S (O) 2CF3, -C (=O) NR14S (O) 2R9, -S (O) 2NR14C (=O) OR9, -S (O) 2NR14C (=O) NR14R14, -C (=O) NR14S (O) 2CF3, C (=O) R14, -NR14C (=O) H, -NR14C (=O) R14, -OC (=O) R14, -S (=O) R14, -S (O) 2R14, -NR14C (=O) OR14, -NR14S (O2) R14 y arilalquilo;

R14, en cada aparición, está seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y heteroarilo;

R21 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, halo, -CN, -C (=O) OH, -C (=O) OR10, -OR10, C (=O) NR9R9 o -C (=O) R10.

T1 y T2 son hidrógeno;

T3 es hidrógeno, alquilo o arilo, en el que el alquilo o arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6

; y

T4 es hidrógeno, alquilo o arilo, en el que el alquilo o arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6

.

8. El compuesto, enantiómero, diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 1, en el que:

Z es CH o N;

R1 es arilo, arilalquilo o heteroarilo, de los que cualquiera puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6

;

R2 es arilo, heteroarilo o -C (=O) OR5, en el que el arilo y heteroarilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6;

R5 es alquilo, arilo o heteroarilo, de los que cada uno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6;

R6, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) OR10, -OCF3, -OCHF2, -OR10 -OH, -SH, -SR10, -C (=O) NR9R9, -NR9R9, -S (O) 2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3, C (=O) NR9S (O) 2R9, -S (O) 2NR9C (=O) OR9, -C (=O) R10, -NR9C (=O) H, -NR9C (=O) R10, -OC (=O) R10, -S (=O) R10, S (O) 2R10 y =O, en el que el alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido con 0-5 R9a;

R8a , en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) OR14, -OCF3, -OCHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C (=O) NR14R14, -NR14R14 S (O) 2NR14R14, -NR14S (O) 2CF3, -C (=O) NR14S (O) 2R14, -S (O) 2NR14C (=O) OR14, -C (=O) R14, -NR14C (=O) H, -NR14C (=O) R14, -OC (=O) R14, -S (=O) R14, -S (O) 2R14, =O, -NR14C (=O) OR14 y -NR14S (O2) R14;

R9, en cada aparición, está seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heterociclilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heterociclilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido con 0-5 R8a, y el heteroarilo y heterociclilo cada uno contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

R9a, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) OR14, -OCF3, -OCHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C (=O) NR14R14, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14, NR14S (O) 2CF3, -C (=O) NR14S (O) 2R10, -S (O) 2NR14C (=O) OR10, -C (=O) R14, -NR14C (=O) H, -NR14C (=O) R14, OC (=O) R14, -S (=O) R14, -S (O) 2R14, -NR14C (=O) OR14, -NR14S (O2) R14 y arilalquilo;

R10, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, en el que el cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido con 0-3 R10a, y el heteroarilo y heterociclilo cada uno contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

R10a , en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo,

cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -

C (=O) OH, -C (=O) OR14, -OCF3, -OCHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C (=O) NR14R14, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14, NR14S (O) 2CF3, -C (=O) NR14S (O) 2R9, -S (O) 2NR14C (=O) OR9, -C (=O) R14, -NR14C (=O) H, -NR14C (=O) R14, OC (=O) R14, -S (=O) R14, -S (O) 2R14, -NR14C (=O) OR14, -NR14S (O2) R14 y arilalquilo;

R14, en cada aparición, está seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y heteroarilo; R21 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, halo, -CN, -C (=O) OR10, -OR10, C (=O) NR9R9 o -C (=O) R10.

T1, T2 y T4 son hidrógeno; y

T3 es hidrógeno, alquilo o arilo, en el que el alquilo o arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6

.

9. El compuesto, enantiómero, diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 1, en el que:

Z es CH o N;

R1 es arilo, arilalquilo o heteroarilo, de los que cualquiera puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6

;

R2 es heteroarilo o -C (=O) OR5, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6;

R5 es alquilo, arilo o heteroarilo, de los que cada uno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6;

R6, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) OR10, -OCF3, -OCHF2, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C (=O) NR9R9, -NR9R9, -S (O) 2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3, -C (=O) R10, NR9C (=O) H, -NR9C (=O) R10, -OC (=O) R10, -S (=O) R10, -S (O) 2R10 y =O, en el que el alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido con 0-5 R9a;

R8a , en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) OR14, -OCF3, -OCHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C (=O) NR14R14, -NR14R14, S (O) 2NR14R14, -NR14S (O) 2CF3, -C (=O) R14, -NR14C (=O) H, -NR14C (=O) R14, -OC (=O) R14, -S (=O) R14, -S (O) 2R14, =O, -NR14C (=O) OR14 y -NR14S (O2) R14;

R9, en cada aparición, está seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido con 0-5 R8a, y el heteroarilo y heterociclilo cada uno contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

R9a, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) OR14, -OCF3, -OCHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C (=O) NR14R14, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14, NR14S (O) 2CF3, -C (=O) R14, -NR14C (=O) H, -NR14C (=O) R14, -OC (=O) R14, -S (=O) R14, -S (O) 2R14, -NR14C (=O) OR14, -NR14S (O2) R14, =O y arilalquilo;

R10, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que el cicloalquilo, arilo y heteroarilo, cada uno puede estar opcionalmente sustituido con 0-3 R10a, y el heteroarilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

R10a , en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) OR14, -OCF3, -OCHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C (=O) NR14R14, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14, NR14S (O) 2CF3, -C (=O) R14, -NR14C (=O) H, -NR14C (=O) R14, -OC (=O) R14, -S (=O) R14, -S (O) 2R14, -NR14C (=O) OR14, -NR14S (O2) R14 y arilalquilo;

R14, en cada aparición, está seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y heteroarilo;

R21 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, halo, -CN, -C (=O) OR10, -C (=O) NR9R9 o -C (=O) R10;

T1, T2 y T4 son hidrógeno; y

T3 es hidrógeno o alquilo, en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6;

10. El compuesto, enantiómero, diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 1, en el que:

Z es CH o N;

R1 es arilo o heteroarilo, de los que cualquiera puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6;

R2 es heteroarilo o -C (=O) OR5, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6;

R5 es alquilo, arilo o heteroarilo, de los que cada uno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6;

5 R6, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) OR10, -OCF3, -OCHF2, -OR10, -OH, -SH, -SR10 , C (=O) NR9R9, -NR9R9, -S (O) 2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3, -C (=O) R10, -NR9C (=O) H, -NR9C (=O) R10, -OC (=O) R10 , S (=O) R10, -S (O) 2R10 y =O, en el que el alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterociclilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido con 0-5 R9a;

10 R8a , en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) OR14, -OCF3, -OCHF2, -OR14 , -OH, -SH, -SR14, -C (=O) NR14R14, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14, -NR14S (O) 2CF3, -C (=O) R14, -NR14C (=O) H, -NR14C (=O) R14, -OC (=O) R14, -S (=O) R14, -S (O) 2R14, =O, -NR14C (=O) OR14 y -NR14S (O2) R14;

R9, en cada aparición, está seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo y

15 heteroarilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, cada uno puede estar opcionalmente sustituido con 0-5 R8a, y el heteroarilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

20 R9a, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) OR14-OCF3, -OCHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C (=O) NR14R14, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14, -NR14S (O) 2CF3, -C (=O) R14, -NR14C (=O) H, -NR14C (=O) R14 , OC (=O) R14, -S (=O) R14, -S (O) 2R14, -NR14C (=O) OR14, -NR14S (O2) R14, =O y arilalquilo;

R10, en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que el cicloalquilo, arilo y heteroarilo, cada uno puede estar opcionalmente sustituido con 0-3 R10a, y el

heteroarilo contiene 0-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

25 R10a , en cada aparición, está seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) OR14, -OCF3, -OCHF2, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C (=O) NR14R14, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14, -NR14S (O) 2CF3, -C (=O) R14, -NR14C (=O) H, -NR14C (=O) R14 , OC (=O) R14, -S (=O) R14, -S (O) 2R14, -NR14C (=O) OR14, -NR14S (O2) R14 y arilalquilo;

R14, en cada aparición, está seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y heteroarilo; R21 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, halo, -CN, -C (=O) OR10 o -C (=O) NR9R9 .

30 T1, T2 y T4 son hidrógeno; y T3 es hidrógeno o alquilo.

11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto está seleccionado de uno de:

2-metil-4- (1- (4- (metilsulfonil) fenil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-iloxi) piperidin-1-carboxilato de trans-terc-butilo;

2-metil-4- (1- (4- (metilsulfonil) fenil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-iloxi) piperidin-1-carboxilato de cis-terc-butilo;

sal TFA de cis-4- (2-metil-1- (5-propilpirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) -1- (4- (metilsulfonil) fenil) piridin-2 (1H) -ona;

35 sal TFA de trans-4- (2-metil-1- (5-propilpirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) -1- (4- (metilsulfonil) fenil) piridin-2 (1H) -ona;

1- (2-metilbenzo[d]oxazol-5-il) -4- (1- (5-propilpirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) piridin-2 (1H) -ona;

1- (2-isopropilbenzo[d]oxazol-5-il) -4- (1- (5-propilpirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) piridin-2 (1H) -ona;

Sal clorhidrato de 1- (2-metilbenzo[d]oxazol-6-il) -4- (1- (5-propilpirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) piridin-2 (1H) -ona;

4- (1- (4- (metilsulfonil) fenil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo;

40 2- (4- (metilsulfonil) fenil) -5- (1- (5-propilpirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) piridazin-3 (2H) -ona;

5- (1- (5-ciclopropilpirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) -2- (4- (metilsulfonil) fenil) piridazin-3 (2H) -ona;

5- (1- (5-acetilpirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) -2- (4- (metilsulfonil) fenil) piridazin-3 (2H) -ona;

5- (1- (5-etilpirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) -2- (4- (metilsulfonil) fenil) piridazin-3 (2H) -ona;

4- (1- (4-metoxibencil) -6-oxo-3-fenil-1, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo;

45 4- (1- (terc-butoxicarbonil) piperidin-4-iloxi) -1- (3, 4-diclorofenil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-carboxilato de metilo;

4. (1- (3, 4-dichlorofenil) -3- (metilcarbamoil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4- (3-carbamoil-1- (3, 4-diclorofenil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4- (1- (3, 4-diclorofenil) -3- (hidroximetil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4- (1- (terc-butoxicarbonil) piperidin-4-iloxi) -1- (4- (metilsulfonil) fenil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-carboxilato de

metilo; 4- (1- (4-metoxibencil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4- (3-ciano-1- (3, 4-dichlorofenil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-1-carboxilato de terc--butilo; 4- (1- (5-ciclopropilpirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) -1- (3, 4-diclorofenil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazie-3-carbonitrilo; 1- (3, 4-diclorofenil) -6-oxo-4- (1- (5-propilpirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) -1, 6-dihidropiridazin-3-carbonitrilo; 4- (1- (5-cloropirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) -1- (3, 4-diclorofenil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-carbonitrilo; 1- (3, 4-diclorofenil) -4- (1- (5-yodopirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-carbonitrilo; 4- (3-amino-1- (3, 4-diclorofenil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 1- (3, 4-diclorofenil) -6-oxo-4- (1- (5- (trifluorometil) pirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) -1, 6-dihidropiridazin-3-carbonitrilo; 4- (3-cloro-1- (3, 4-diclorofenil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 2- (3, 4-diclorofenil) -5- (1- (5-propilpirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) piridazin-3 (2H) -ona; 4- (1- (terc-butoxicarbonil) piperidin-4-iloxi) -1- (4-ciano-3-fluorofenil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-carboxilato de

metilo;

4. (1- (terc-butoxicarbonil) piperidin-4-iloxi) -1- (6-cianopiridin-3-il) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-carboxilato de metilo; 4- (3-ciano-1- (4- (metilsulfonil) fenil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 1- (4-ciano-3-fluorofenil) -6-oxo-4- (1- (5-propilpirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) -1, 6-dihidropiridazin-3-carboxilato de

metilo;

1. (4-ciano-3-fluorofenil) -4- (1- (5-ciclopropilpirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-carboxilato de metilo; 4- (3-ciano-1- (4-ciano-3-fluorofenil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4- (3-ciano-1- (6-cianopiridin-3-il) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 1- (4-ciano-3-fluorofenil) -4- (1- (5-yodopirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-carbonitrilo; 1- (6-cianopiridin-3-il) -4- (1- (5-yodopirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-carbonitrilo; 1- (4-ciano-3-fluorofenil) -6-oxo-4- (1- (5-propilpirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) -1, 6-dihidropiridazin-3-carbonitrilo; 1- (4-ciano-3-fluorofenil) -6-oxo-4- (1- (5- (trifluorometil) pirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) -1, 6-dihidropiridazin-3

carbonitrilo;

1. (6-cianopiridin-3-il) -6-oxo-4- (1- (5- (trifluorometil) pirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) -1, 6-dihidropiridazin-3carbonitrilo; 4- (1- (5-bromopirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) -1- (4-ciano-3-fluorofenil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-carbonitrilo; 4- (1- (5-bromopirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) -1- (4-ciano-3-fluorofenil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-carboxilato de

metilo;

1. (4-bromo-3-fluorofenil) -4- (1- (terc-butoxicarbonil) piperidin-4-iloxi) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-carboxilato de metilo; 1- (4-bromo-2-fluorofenil) -4- (1- (terc-butoxicarbonil) piperidin-4-iloxi) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-carboxilato de

metilo; 4- (1- (4-bromo-3-fluorofenil) -3-ciano-6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo;

4. (1- (4-bromo-2-fluorofenil) -3-ciano-6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo;

4. (1- (5-cloropirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) -1- (4- (metilsulfonil) fenil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-carbonitrilo;

4. (1- (5-yodopirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) -1- (4- (metilsulfonil) fenil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-carbonitrilo;

1. (4- (metilsulfonil) fenil) -6-oxo-4- (1- (5- (trifluorometil) pirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) -1, 6-dihidropiridazin-35 carbonitrilo;

6. (hidroximetil) -5- (1- (5-cloropirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) -2- (4- (metilsulfonil) fenil) piridazin-3 (2H) -ona;

6. (hidroximetil) -5- (1- (5-yodopirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) -2- (4- (metilsulfonil) fenil) piridazin-3 (2H) -ona;

4. (1- (5-cianopirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) -1- (4- (metilsulfonil) fenil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-carbonitrila;

1. (4-bromo-3-fluorofenil) -4- (1- (5-cloropirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-carbonitrilo;

1- (4-bromo-2-fluorofenil) -4- (1- (5-cloropirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-carbonitrilo;

4. (1- (4-ciano-3-fluorofenil) -3- (hidroximetil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-1-carboxilato de tercbutilo;

4. (3-ciano-1- (4-nitrofenil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo;

4. (1- (5- (difluorometoxi) pirimidin-2-il) piperidin-4-iloxi) -1- (4- (metilsulfonil) fenil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-315 carbonitrilo;

4. (3-ciano-1- (4-ciano-3-fluorofenil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-1-carboxilato de isopropilo;

4. (3-ciano-1- (4- (metilsulfonil) fenil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-4-iloxi) piperidin-1-carboxilato de isopropilo;

4. (5-cloro-1- (4-ciano-3-fluorofenil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-iloxi) -3-metilpiperidin-1-carboxilato de trans-tercbutilo; y

Isómeros Cis y trans de 4- (5-cloro-4- (1- (5-ciclopropilpirimidin-2-il) -3-metilpiperidin-4-iloxi) -2-oxopiridin- (2H) -il) -2fluorobenzonitrilo.

12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, que además comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de otros agentes terapéuticamente activos.

14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y opcionalmente un agente terapéutico adicional para us uso en prevenir, inhibir o tratar la progresión o la aparición de enfermedades o trastornos asociados con la actividad

del receptor acoplado a proteína G GPR 119, en el que:

(a) las enfermedades o trastornos están seleccionados del grupo constituido por diabetes, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, insulinorresistencia, hiperinsulinemia, retinopatía, neuropatía, nefropatía, cicatrización retardada de herida, ateroesclerosis y sus secuelas, funcionamiento cardiaco anormal, isquemia miocárdica, apoplejía, síndrome metabólico, hipertensión, obesidad, dislipidemia, dislipidemia,

hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL bajo, LDL alto, isquemia no cardiaca, infección, cáncer, restenosis vascular, pancreatitis, enfermedad neurodegenerativa, trastornos lipídicos, demencia y discapacidad cognitiva, enfermedad ósea, lipodistrofia asociada a la proteasa VIH y glaucoma; y

(b) el agente terapéutico adicional está seleccionado del grupo constituido por agentes antidiabéticos,

agentes antihiperglucémicos, agentes antihiperinsulinémicos, agentes antirretinopáticos, agentes antineuropáticos, agentes antinefropáticos, agentes antiateroescleróticos, agentes antiisquémicos, agentes antihipertensores, agentes antiobesidad, agentes antidislipidémicos, agentes antidislipidémicos, agentes antihiperlipidémicos, agentes antihipertrigliceridémicos, agentes antihipercolesterolémicos, agentes antirrestenóticos, agentes antipancreáticos, agentes liporreductores, anorexígenos, tratamientos para la 45 insuficiencia cardiaca, tratamientos para la enfermedad arterial periférica y agentes antiinflamatorios.