Análogos de CC-1065 sustituidos y sus conjugados.

Un compuesto de fórmula (I) o (II):

o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables,

en las queR1 se selecciona de halógeno, azida (N3), carboxilato [OC(O)Rn], carbonato [OC(O)ORn], carbamato [OC(O)N(Rn)Rn']y OS(O)2Ro, en los que Rn y Rn' se seleccionan de forma independiente de alquilo C1-6 y heteroalquilo C1-6opcionalmente sustituidos y en los que R° se selecciona de perhaloalquilo C1-6 y alquilo C1-6, bencilo o feniloopcionalmente sustituidos;

R2 se selecciona de H, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, halógeno, Rb, SRb, S(O)Ra, S(O)2Ra,S(O)ORa, S(O)2ORa, OS(O)Ra, OS(O)2Ra, OS(O)ORa, OS(O)2ORa, ORb, N(R)Rc, +N(Rb)(Rc)Rd, P(O)(ORa)(ORa'),OP(O)(ORa)(ORa'), SiRaRa'Ra", C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)N(Ra)Ra', OC(O)Ra, OC(O)ORa, OC(O)N(Ra)Ra', N(Ra)C(O)Ra',N(Ra)C(O)ORa' y N(Ra)C(O)N(Ra')Ra", en la que Ra, Ra' and Ra" 15 se seleccionan de forma independiente de H y alquiloC1-3 o heteroalquilo C1-3 opcionalmente sustituidos y Rb, Rc y Rd se seleccionan de forma independiente de alquilo C1-3 y heteroalquilo C1-3, opcionalmente sustituidos ;

R3, R3', R4 y R4' se seleccionan de forma independiente de H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido, en la que dos omás de R2, R3, R3', R4 y R4' están unidos opcionalmente por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclosy/o heterociclos opcionalmente sustituidos y/o R3 + R3' y/o R4 + R4' son de forma independiente ≥O, ≥S, ≥NOR18 20 o≥NR18, estando R18 seleccionado de H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido.

X2 se selecciona de O, C(R14)(R14') y NR14', en la que R14 se selecciona de H y alquilo C1-8 o acilo C1-8 opcionalmentesustituidos y en la que R14' está ausente o se selecciona de H y alquilo C1-8 o acilo C1-8 opcionalmente sustituidos;R5 y R5' se seleccionan de forma independiente de OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH,halógeno, Rc, SRc, S(O)Re, S(O)2Re, S(O)ORe, S(O)2ORe, OS(O)Re, OS(O)2Re, OS(O)ORe, OS(O)2ORe, ORe, NHRe,N(Re)Rf, -N(Re)(Rf)Rg, P(O)(ORe)(ORf), OP(O)(ORe)(ORf), SiReRfRg, C(O)Re, C(O)ORe, C(O)N(Re)Rf, OC(O)Re,OC(O)ORe, OC(O)N(Re)Rf, N(Re)C(O)Rf, N(Re)C(O)ORf y N(Re)C(O)N(Rf)Rg, en la que Re, Rf, y Rg se seleccionande forma independiente de H y alquilo C1-3, heteroalquilo C1-3, cicloalquilo C3 o heterocicloalquilo C1-3 opcionalmentesustituidos, siempre que Re no sea H cuando R5 es Rc, estando dos o más de Re, Rf y Rg opcionalmente unidos poruno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos, y R6, R6', R7 y R7' se seleccionan de forma independiente de H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH,halógeno, Re', SRe', S(O)Re', S(O)2Re', S(O)ORe', S(O)2ORe', OS(O)Re', OS(O)2Re, OS(O)ORe, OS(O)2ORe', ORe',NHRe', N(Re')Rf, +N(Re')(Rf)Rg', P(O)(ORe')(ORf), OP(O)(ORe')(ORf), SiRe'RfRg', C(O)Re', C(O)ORe', C(O)N(Re')Rf,OC(O)Re', OC(O)ORe', OC(O)N(Re')Rf, N(Re)C(O)Rf, N(Re')C(O)ORf y N(Re')C(O)N(Rf)Rg', en la que Re', Rf y Rg' seseleccionan de forma independiente de H y alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C1-7,arilo C6-12 o heteroarilo C1-12 opcionalmente sustituidos, estando dos o más de Re', Rf y Rg' unidos por uno o másenlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos.

y/o R5 + R5', y/o R6 + R6', y/o R7 + R7' son de forma independiente ≥O, ≥S, ≥NOR12 o ≥NR12, estando R12seleccionado de H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido,y/o R5' + R6', y/o R6' + R7', y/o R7' + R14' 40 están ausentes, lo que significa que hay un doble enlace presente entre losátomos portadores de R5' y R6', y/o R6' y R7', y/o R7' y R14', respectivamente, estando dos o más de R5, R5', R6, R6',R7, R7', R14, y R14' opcionalmente unidos por uno o enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclosopcionalmente sustituidos;

X1 se selecciona de O, S y NR13, en la que R13 se selecciona de H y alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

X3 se selecciona de O, S y NR15, en la que R15 45 se selecciona de H y alquilo C1-8 o acilo C1-8 opcionalmentesustituidos;

o -X3- representa -X3a y X3b- en la que X3a, está conectado al carbono al que está unido X4 y X3b está conectado alanillo fenilo en posición orto con R10, en la que X3a se selecciona de forma independiente de H y alquilo C1-8 o aciloC1-8 opcionalmente sustituidos, y X3b se selecciona del mismo conjunto de sustituyentes que R8;

X4 se selecciona de N y CR16, en la que R16 50 se selecciona de H y alquilo C1-8 o acilo C1-8 opcionalmente sustituidos;X5 se selecciona de O, S y NR17, en la que R17 se selecciona de H y alquilo C1-8 o acilo C1-8 opcionalmentesustituidos;

Análogos de CC-1065 sustituidos y sus conjugados

Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos agentes que son análogos del agente alquilante de ADN CC-1065 y a sus conjugados. Además, la presente invención se refiere a intermedios para la preparación de dichos agentes y sus conjugados. Los conjugados están diseñados para liberar su (múltiple) carga tras una o más etapas de activación y/o a una velocidad y periodo de tiempo controlados por el conjugado con el fin de liberar de forma selectiva y/o liberar de forma controlable uno o más de dichos agentes alquilantes de ADN. Los agentes, conjugados e intermedios se pueden usar para tratar una enfermedad que se caracteriza por una proliferación (celular) no deseada. Como ejemplo, los agentes y los conjugados de la presente invención se pueden usar para tratar un tumor.

Antecedentes de la invención Las duocarmicinas, aisladas por primera vez de un caldo de cultivo de especies de Streptomyces, son miembros de una familia de antibióticos antitumorales que también incluye a CC-1065. Estos extremadamente potentes agentes derivan supuestamente su actividad biológica de una capacidad para alquilar de forma selectiva de secuencia el ADN en el N3 de la adenina en la ranura menor, que inicia una cascada de acontecimientos que termina en un mecanismo de muerte celular apoptótica.

Aunque CC-1065 ha mostrado una citotoxicidad muy potente, no se pudo usar en la clínica por la grave hepatotoxicidad retardada.2 Esta observación condujo al desarrollo de análogos sintéticos de CC-1065 (véanse 25 derivados de CC-1065 en, por ejemplo, Aristoff et al., J Org. Chem. 1992, 57, 6234; Boger et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2207; Boger et al., Chem. Rev. 1997, 97, 787; Milbank et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 649; Atwell et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 3400; Wang et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 1541; Boger et al., Bioorg. Med. Chem. Lett 2001, 11, 2021; Parrish et al., Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 3815; Daniell et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 177; Tichenor et al., J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 15683; Purnell et al., Bioorg. Med. Chem. 2006, 16, 5677; Bando y Sugiyama, Acc. Chem. Res. 2006, 39, 935; los documentos EP0154445; WO 88/04659; WO 90/02746; WO 97/12862; WO 97/32850; WO 97/45411; WO 98/52925; WO 99/19298; WO 01/83482; WO 02/067937; WO 02/067930; WO 02/068412; WO 03/022806; WO 2004/101767; WO 2006/043839; y WO 2007/051081) , que generalmente mostraron una citotoxicidad similar pero menor hepatotoxicidad. No obstante, estos derivados carecen de suficiente selectividad por células tumorales porque la selectividad de estos agentes, y de los agentes citotóxicos en general, se basa en gran parte en la diferencia en la velocidad de proliferación de las células tumorales y las células normales y, por tanto, pueden afectar a las células sanas que muestran una velocidad de proliferación relativamente alta. Normalmente esto conduce a efectos secundarios graves. Las concentraciones de fármacos que erradicarían por completo el tumor no se pueden alcanzar por los efectos secundarios limitantes de la dosis, tales como toxicidad en el tracto gastrointestinal y en la médula ósea. Además, los tumores pueden desarrollar resistencia contra los agentes anticancerosos tras un tratamiento prolongado. En el moderno desarrollo de fármacos, uno de los principales objetivos se puede considerar dirigir los fármacos citotóxicos al sitio del tumor.

Un enfoque prometedor para obtener selectividad por las células tumorales o tejidos tumorales es explotar la existencia de antígenos asociados a tumores, receptores y otros restos receptores que pueden servir como diana.

Dicha diana puede regularse por aumento o, en cierta medida, estar presente específicamente en el tejido tumoral o en tejido estrechamente asociado, tal como tejido neovascular, con respecto a otros tejidos con el fin de alcanzar un objetivo eficiente. Se han identificado y validado muchas dianas y se han desarrollado varios procedimientos para identificar y validar las dianas3. Acoplando un ligando, por ejemplo un anticuerpo o fragmento de anticuerpo, para dicho antígeno, receptor u otro resto receptor asociados a tumor, a un agente terapéutico, este agente se puede dirigir de forma selectiva al tejido tumoral.

Otro enfoque prometedor para obtener selectividad por las células tumorales o tejidos tumorales es explotar la existencia de enzimas asociadas a tumores. Una enzima que se localiza principalmente en el lugar tumoral puede convertir un profármaco inactivo farmacológicamente que consiste en un sustrato enzimático unido directa o 55 indirectamente al fármaco tóxico, al fármaco correspondiente en las proximidades o dentro del tumor. A través de este concepto se puede generar una concentración elevada de agente anticanceroso tóxico en el lugar del tumor. Si la dosis es suficientemente alta puede matar a todas las células tumorales, lo que puede disminuir el desarrollo de células tumorales resistentes al fármaco.

Las enzimas también pueden ser transportadas a las proximidades o dentro de las células diana o del tejido diana mediante, por ejemplo, tratamiento con profármacos enzimáticos dirigidos a anticuerpos (ADEPT) 4, tratamiento con profármacos enzimáticos dirigidos a polímeros (PDEPT) o tratamiento con profármacos enzimáticos dirigidos a macromoléculas (MDEPT) 5, tratamiento con profármacos enzimáticos dirigidos a virus (VDEPT) 6, o tratamiento con profármacos enzimáticos dirigidos a genes (GDEPT) 7. Con, por ejemplo, ADEPT, un fármaco no tóxico se convierte 65 selectivamente en un compuesto citotóxico en la superficie de las células diana mediante un conjugado anticuerpoenza que se ha predirigido a la superficie de dichas células.

Otro enfoque prometedor más para obtener selectividad por las células tumorales o tejidos tumorales es explotar el efecto potenciado de la permeabilidad y la retención (EPR) . A través de este efecto PER, las macromoléculas acumulan de forma pasiva en los tumores sólidos como consecuencia de la patología desorganizada de la vasculatura tumoral angiogénica con su endotelio discontinuo, que conduce a la hiperpermeabilidad a macromoléculas grandes y la falta de drenaje linfático tumoral eficaz 8 Acoplando un agente terapéutico directa o indirectamente a una macromolécula, dicho agente puede ser dirigido de forma selectiva al tejido tumoral.

Además de una direccionalidad eficiente, otros criterios importantes para una aplicación con éxito de conjugados dirigidos de agentes citotóxicos en tratamiento tumoral son que el uno o más agentes se liberan de forma eficiente 10 del conjugado en el lugar del tumor y que el conjugado no es citotóxico o únicamente débilmente citotóxico, mientras que el propio agente citotóxico exhibe una citotoxicidad altamente potente. Idealmente, esto conduce a la generación de moléculas citotóxicas solo en el lugar del tumor, lo que tiene como resultado un índice terapéutico considerablemente incrementado con respecto al agente citotóxico no dirigido. Otro importante criterio para un conjugado dirigido con éxito es que el conjugado debe tener propiedades farmacológicas adecuadas, tales como suficiente estabilidad en la circulación, baja tendencia de agregación y buena solubilidad en agua.

Se han descrito varios conjugados y derivados CC-1065 (véanse los conjugados de derivados de CC-1065, POR EJEMPLO Suzawa et al., Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 2175; Jeffrey et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1344; Wang et al., Bioorg. Med Chem. 2006, 14, 7854; Tietze et al., Chem. Cur. J. 2007, 13, 4396; los documentos WO 91/16324, 20 WO 94/04535, WO 95/31971, US 5, 475, 092, US 5, 585, 499, US 5, 646, 298, WO 97/07097, WO 97/44000, US 5, 739, 350, WO 98/11101, WO 98/25898, US 5, 843, 937, US 5, 846, 545, WO 02/059122, WO 02/30894, WO 03/086318, WO 2005/103040, WO 2005/112919, WO 2006/002895, WO 2006/110476, WO 2007/038658 y WO 2007/059404) . En estos conjugados, una o más propiedades favorables comentadas anteriormente no son óptimas. Como ejemplo ilustrativo, se han descrito conjugados de glucósidos de análogos de seco CC-1065 que se pueden 25 activar en el lugar de la lesión mediante un abordaje ADEPT.9 La diferencia en citotoxidad entre los conjugados y los correspondientes fármacos, expresados como el cociente de citotoxicidad, CI50, conjugado/CI50. fármaco parental, fue relativamente bajo y los propios análogos de seco CC-1065 no mostraron una citotoxicidad extremadamente potente. Se realizaron mejoras en el cociente de citotoxicidad a través del desarrollo de los conjugados de glicósidos de derivados de seco CC-1065 con un grupo saliente secundario. 10 Aunque estos conjugados demostraron un elevado cociente de citotoxicidad, sus propiedades farmacéuticas no fueron óptimas. Por ejemplo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) o (II) :

o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, en las que R1 se selecciona de halógeno, azida (N3) , carboxilato [OC (O) Rn], carbonato [OC (O) ORn], carbamato [OC (O) N (Rn) Rn'] y OS (O) 2Ro, en los que Rn y Rn' se seleccionan de forma independiente de alquilo C1-6 y heteroalquilo C1-6

opcionalmente sustituidos y en los que R° se selecciona de perhaloalquilo C1-6 y alquilo C1-6, bencilo o fenilo opcionalmente sustituidos; R2 se selecciona de H, N3, NO2, NO, CF3, CN, C (O) NH2, C (O) H, C (O) OH, halógeno, Rb, SRb, S (O) Ra, S (O) 2Ra, S (O) ORa, S (O) 2ORa, OS (O) Ra, OS (O) 2Ra, OS (O) ORa, OS (O) 2ORa, ORb, N (R) Rc, +N (Rb) (Rc) Rd, P (O) (ORa) (ORa') , OP (O) (ORa) (ORa') , SiRaRa'Ra", C (O) Ra, C (O) ORa, C (O) N (Ra) Ra', OC (O) Ra, OC (O) ORa, OC (O) N (Ra) Ra', N (Ra) C (O) Ra',

N (Ra) C (O) ORa' y N (Ra) C (O) N (Ra') Ra", en la que Ra, Ra' and Ra" se seleccionan de forma independiente de H y alquilo C1-3 o heteroalquilo C1-3 opcionalmente sustituidos y Rb, Rc y Rd se seleccionan de forma independiente de alquilo C13 y heteroalquilo C1-3, opcionalmente sustituidos ; R3, R3', R4 y R4' se seleccionan de forma independiente de H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido, en la que dos o más de R2, R3, R3', R4 y R4' están unidos opcionalmente por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos y/o R3 + R3' y/o R4 + R4' son de forma independiente =O, =S, =NOR18 o =NR18, estando R18 seleccionado de H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido. X2 se selecciona de O, C (R14) (R14') y NR14', en la que R14 se selecciona de H y alquilo C1-8 o acilo C1-8 opcionalmente sustituidos y en la que R14' está ausente o se selecciona de H y alquilo C1-8 o acilo C1-8 opcionalmente sustituidos; R5 y R5' se seleccionan de forma independiente de OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C (O) NH2, C (O) H, C (O) OH,

halógeno, Rc, SRc, S (O) Re, S (O) 2Re, S (O) ORe, S (O) 2ORe, OS (O) Re, OS (O) 2Re, OS (O) ORe, OS (O) 2ORe, ORe, NHRe, N (Re) Rf, -N (Re) (Rf) Rg, P (O) (ORe) (ORf) , OP (O) (ORe) (ORf) , SiReRfRg, C (O) Re, C (O) ORe, C (O) N (Re) Rf, OC (O) Re, OC (O) ORe, OC (O) N (Re) Rf, N (Re) C (O) Rf, N (Re) C (O) ORf y N (Re) C (O) N (Rf) Rg, en la que Re, Rf, y Rg se seleccionan de forma independiente de H y alquilo C1-3, heteroalquilo C1-3, cicloalquilo C3 o heterocicloalquilo C1-3 opcionalmente sustituidos, siempre que Re no sea H cuando R5 es Rc, estando dos o más de Re, Rf y Rg opcionalmente unidos por

uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos, y R6, R6', R7 y R7' se seleccionan de forma independiente de H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C (O) NH2, C (O) H, C (O) OH, halógeno, Re', SRe', S (O) Re', S (O) 2Re', S (O) ORe', S (O) 2ORe', OS (O) Re', OS (O) 2Re, OS (O) ORe, OS (O) 2ORe', ORe', NHRe', N (Re') Rf, +N (Re') (Rf) Rg', P (O) (ORe') (ORf) , OP (O) (ORe') (ORf) , SiRe'RfRg', C (O) Re', C (O) ORe', C (O) N (Re') Rf, OC (O) Re', OC (O) ORe', OC (O) N (Re') Rf, N (Re) C (O) Rf, N (Re') C (O) ORf y N (Re') C (O) N (Rf) Rg', en la que Re', Rf y Rg' se seleccionan de forma independiente de H y alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C1-7, arilo C6-12 o heteroarilo C1-12 opcionalmente sustituidos, estando dos o más de Re', Rf y Rg' unidos por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos. y/o R5 + R5', y/o R6 + R6', y/o R7 + R7' son de forma independiente =O, =S, =NOR12 o =NR12, estando R12 seleccionado de H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido,

y/o R5' + R6', y/o R6' + R7', y/o R7' + R14' están ausentes, lo que significa que hay un doble enlace presente entre los átomos portadores de R5' y R6', y/o R6' y R7', y/o R7' y R14', respectivamente, estando dos o más de R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, y R14' opcionalmente unidos por uno o enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos; X1 se selecciona de O, S y NR13, en la que R13 se selecciona de H y alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

X3 se selecciona de O, S y NR15, en la que R15 se selecciona de H y alquilo C1-8 o acilo C1-8 opcionalmente sustituidos; o -X3- representa -X3a y X3b- en la que X3a, está conectado al carbono al que está unido X4 y X3b está conectado al anillo fenilo en posición orto con R10, en la que X3a se selecciona de forma independiente de H y alquilo C1-8 o acilo C1-8 opcionalmente sustituidos, y X3b se selecciona del mismo conjunto de sustituyentes que R8;

X4 se selecciona de N y CR16, en la que R16 se selecciona de H y alquilo C1-8 o acilo C1-8 opcionalmente sustituidos; X5 se selecciona de O, S y NR17, en la que R17 se selecciona de H y alquilo C1-8 o acilo C1-8 opcionalmente sustituidos; R8, R9, R10 y R11 se seleccionan de forma independiente de H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C (O) NH2, C (O) H, C (O) OH, halógeno, Rh, SRh, S (O) Rh, S (O) 2Rh, S (O) ORh, S (O) 2ORh, OS (O) Rh, OS (O) 2Rh, OS (O) ORh,

OS (O) 2ORh, ORh, NHRh, N (Rh) Ri, -N (Rh) (Ri) Rj, P (O) (ORh) (ORi) , OP (O) (ORh) (ORi) , SiRhRiRj, C (O) Rh, C (O) ORh, C (O) N (Rh) Ri, OC (O) Rh, OC (O) ORh, OC (O) N (Rb) Ri, N (Rh) C (O) Ri, N (Rh) C (O) ORi, N (Rh) C (O) N (Ri) Rj y un grupo hidrosoluble seleccionado de -NH2, -NH-, -NHRs, -NRs-, -N (Rs) (Rt) , - -+N (Rs) (Rt) -, -+N (Rs) (Rt) (Ru) , -COOH, -OP (O) (OH) 2, -OP (O) (OH) O-, -OP (O) (ORs) O-, -OP (O) (OH) ORs, -OP (O) (ORs) ORt, - P (O) (OH) 2, -P (O) (OH) O-, -P (O) (ORs) OH, -P (O) (ORs) O-, -P (O) (ORs) (ORt) , -OS (O) 2OH, - OS (O) 2O-, -OS (O) 2ORs, -S (O) 2OH, -S (O) 2O-, S (O) 2ORs, -OS (O) OH, -OS (O) O-, - OS (O) ORs, -S (O) OH, -S (O) O-, -OS (O) -, -S (O) ORs, -OS (O) 2-, -OS (O) 2Rs, -S (O) 2-,

-S (O) 2Rs, -OS (O) Rs, -S (O) -, -S (O) Rs, - (OCH2CH2) v'OH, - (OCH2CH2) v'O-, - (OCH2CH2) v'ORs, un resto azúcar, un

resto oligosacárido y un resto oligopéptido o una forma protonada o desprotonada de los mismos y, además, cualquier combinación de los mismos, en donde Rs, Rt y Ru se seleccionan de forma independiente de H y alquilo C13 opcionalmente sustituido, estando dos o más de Rs, Rt y Ru opcionalmente unidos por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos y v' es un número entero seleccionado de 1 a 100, en la que Rh, Ri and Rj se seleccionan de forma independiente de H y alquilo C1-15, heteroalquilo C1-15, cicloalquilo C3-15, heterocicloalquilo C1-15, arilo C6-15 o heteroarilo C1-15 opcionalmente sustituidos, siendo uno o más de los sustituyentes opcionales en Rh, Ri y/o Rj opcionalmente un grupo hidrosoluble y estando dos o más de Rh, Ri y Rj unidos opcionalmente por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos, estando dos o más de R8, R9, R10, R11 y X3b unidos opcionalmente por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos;

a se selecciona de 0 y 1; b y c son 1; con la condición de que el compuesto no sea o su isómero (1R) , o una mezcla de dos o más de dichos isómeros, en la que R1a es cloro (Cl) o bromo (Br) , R2a y R5b son H y metilo, respectivamente, R8d se selecciona de 2- (morfolin-4-il) etoxi, (1-metilpiperidin-4-il) metoxi, 2- (N, Ndimetilamino) etoxi, 2- (N, N-dimetilamino) -acetilamino, 2- (metilamino) etoxi, 2- (metilamino) acetilamino, 2-aminoetoxi, 2-aminoacetilamino, (piperidin-4-il) metoxi, 2- (N-metil-N- (carboximetil) amino) etoxi y 2- (N-metil-N- (2-metoxi-2ºxoetil) amino) etoxi y R9d se selecciona de H y metoxi, o

o su isómero (1R) o una mezcla de los dos isómeros, en la que R100a es de forma independiente metilo,

carboximetilo, 2-metoxi-2-oxoetilo o hidrógeno. 30

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R5 se selecciona de nitro, halógeno, amino, hidroxi y alquilamino C1-3, di (C1-3 alquil) amino, alquilcarbonilamino C1-3, alcoxicarbonilamino C1-3, alquiloxi C1-3, alquilcarboniloxi C1-3, alquilaminocarboniloxi C1-3 o alquilo C1-3 opcionalmente sustituidos.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R5 se selecciona de metilo, etilo, propilo, isopropilo, nitro, CF3, F, Cl, Br, metoxi, amino (NH2) , metilamino, formilo, hidroximetilo y dimetilamino.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es en la que DA es o un isómero tautomérico, enantiomérico, diaestereomérico y/o geométrico de uno de estos o una mezcla de dichos isómeros.

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que al menos uno de R8, R9 and R10 contiene un grupo hidrosoluble como se define en la reivindicación 1.

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es

en la que DB es

7. Un compuesto que comprende un grupo ciclopropilo, que puede formarse mediante reorganización y eliminación concomitante de H-R1 del compuesto de fórmula (I) o (II) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones

anteriores.

8. Un compuesto de fórmula (III) :

o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, en la que V2 está ausente o es un resto dirigido seleccionado del grupo que consiste en una proteína o fragmento proteico, un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo, un resto de unión a receptor o vector peptídico y un resto polimérico o dendrítico y cualquier combinación de los mismos; cada L2 de forma independiente está ausente o es un grupo que une V2 a L; cada L de forma independiente está ausente o es un grupo que une L2 a uno o más V1 y/o Y; cada V1 de forma independiente está ausente o es un resto que contiene un sustrato para una enzima; cada Y de forma independiente está ausente o es un sistema espaciador de autoeliminación unido a V1 ,

opcionalmente L, y uno o más Z y se selecciona de (W-) w (X-) x (A-) s; (W-) w (X-) xC ( (A) s-) r; o (W-) w (X-) xC (D ( (A) s-) d) r o (W-) w (X-) xC (D (D (E ( (A) s-) e) d) r, ; o (W-) w (X-) xC (D (E (F ( (A) s-) r) e) d) r; en la que W y X son cada uno un espaciador de cascada electrónica 1, 2+2n de liberación única (n 1) , siendo iguales o diferentes; A es un espaciador de ciclación de w-amino aminocarbonilo que forma un derivado de urea cíclica tras la ciclación;

C, D, E y F son cada uno un espaciador o sistema espaciador de liberación múltiple de autoeliminación seleccionado de forma independiente de un resto que tiene la fórmula:

en la que B se selecciona de NR21, O y S; P es C (R22) (R23) Q- (W-) w (X-) x; Q está ausente o es -O-CO-; W y X son cada uno un espaciador de cascada electrónica 1, 2+2n de liberación única (n 1) , siendo iguales o diferentes; G, H, I, J, K, L, M, N y O se seleccionan de forma independiente de restos que tienen la fórmula:

G, J y M pueden, además, seleccionarse del grupo de P e hidrógeno con la condición de que si dos de G, J y M son hidrógeno, el grupo restante debe ser

o ser

y a mismo tiempo estar conjugado a R21 se selecciona de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; R22, R23, R24 y R25 se seleccionan cada uno de forma independiente de H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C (O) NH2, C (O) H, C (O) OH, halógeno, Rx, SRx, S (O) Rx, S (O) 2Rx, S (O) ORx, S (O) 2ORx, OS (O) Rx, OS (O) 2Rx, OS (O) ORx, OS (O) 2ORx, ORx, NHRx, N (Rx) Rx1, +N (Rx) (Rx1) Rx2, P (O) (ORx) (ORx1) , OP (O) (ORx) (ORx1) , C (O) Rx, C (O) ORx, C (O) N (Rx1) Rx, OC (O) Rx, OC (O) ORx, OC (O) N (Rx) Rx1, N (Rx1) C (O) Rx, N (Rx1) C (O) ORx y N (Rx1) C (O) N (Rx2) Rx, en donde Rx, Rx1 y Rx2 se seleccionan de forma independiente de H y alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-20, heterocicloalquilo C1-20, arilo C6-20 o heteroarilo C1-20 opcionalmente sustituidos, estando Rx,

Rx1

y Rx2 opcionalmente unidos por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos, estando dos o más de los sustituyentes R21, R22, R23, R24 y R25 opcionalmente unidos por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos. g, h, i, j, k, l, m, n, o, h', g', k', j', n', m' son números que representan un grado de ramificación y son, de forma independiente, 0, 1 o 2 con la condición de que si G = hidrógeno o P, g, h, i, h' y g' todos igual a 0; si J = hidrógeno o P, j, k, l, k' y j' todos igual a 0; si M = hidrógeno o P, m, n, o, n' y m' todos igual a 0; si G, H, I, J, K, L, M, N o O es entonces g+g'=1, h+h'=1, i=1, j+j'=1, k+k'=1, 1=1, m+m'=1, n+n'=1, u o = 1, respectivamente; si G, H, I, J, K, L, M, N u O es entonces g+g'=2, h+h'=2, i=2, j+j'=2, k+k'=2, 1=2, m+m'=2, n+n'=2 u o = 1, respectivamente; si g' = 0 y G no es hidrógeno o P, entonces h, h' e i igual a 0 y g > 0; si g = 0 y G no es hidrógeno o P, entonces g' > 0; si g'>0 y h'=0, entonces i=0 y h>0;

Si g'>0 y h=0, entonces h'>0 e i>0; si j' = 0 y J no es hidrógeno o P, entoncesk, k' e l son igual a 0 y j > 0; si j = 0 y J no es hidrógeno o P, entonces j' > 0; si j'>0 y k'=0, entonces 1=0 y k>0; si j'>0 y k=0, entonces k'>0 y 1>0; si m' = 0 y M no es hidrógeno o P, entonces n, n', y o igual a 0 y m > 0; si m = 0 y M no es hidrógeno o P, entonces m' > 0; si m' > 0 y n’= 0, entonces o=0 y n > 0, si m'>0 y n=0, entonces n'>0 y o>0; w y x son números de polimerización y son, de forma independiente, un número entero de 0 (incluido) a 5 (incluido) .

s es 0 o 1; r, d, e y f son números que representan un grado de ramificación; w y x son números que representan un grado de polimerización; r, d, e y f son, de forma independiente, un número entero de 2 (incluido) a 24 (incluido) ; w y x son de forma independiente un número entero de 0 (incluido) a 5 (incluido) . cada p y q son números que representen un grado de ramificación y son cada uno de forma independiente un número entero positivo. z es un número entero positivo igual o inferior al número total de sitios de unión para Z; cada Z es de forma independiente un compuesto de la reivindicación 1, en el que uno o más de X1, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 pueden, opcionalmente, estar además sustituidos por un sustituyente de fórmula (V) :

en la que cada V2' , L2' , L', V1' , Y', Z', p', q' y z' tiene el mismo significado que se ha definido para V2 , L2 , L, V1 , Y, Z, p, 5 q y z, respectivamente, estando el uno o más sustituyentes de fórmula (V) conectados de forma independiente a uno o más de X1, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 mediante Y', estando cada Z conectado de forma independiente a Y a través de X1 o de un átomo en R6, R7, R8, R9, R10 o R11.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que X1 es O e Y está conectado a X1 mediante un 10 espaciador de ciclación de w-amino aminocarbonilo que forma parte de Y.

10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 9, en el que Y es un sistema espaciador de autoeliminación seleccionado de en las que R37, R38, R39 y R40 se seleccionan de forma independiente de H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C (O) NH2, C (O) H, C (O) OH, halógeno, Rz, SRz, S (O) Rz, S (O) 2Rz, S (O) ORz, S (O) 2ORz, OS (O) Rz, OS (O) 2Rz, OS (O) ORz, OS (O) 2ORz, ORz, NHRz, N (Rz) Rz1, +N (Rz) (Rz1) Rz2, P (O) (ORz) (ORz1) , OP (O) (ORz) (ORz1) , C (O) Rz, C (O) ORz, C (O) N (Rz1) Rz, OC (O) Rz, OC (O) ORz, OC (O) N (Rz) Rz1, N (Rz1) C (O) Rz, N (Rz1) C (O) ORz y

N (Rz1) C (O) N (Rz2) Rz, en las que Rz, Rz1 y Rz2 se seleccionan de forma independiente de H y alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-20, heterocicloalquilo C1-20, arilo C6-20 o heteroarilo C1-20 opcionalmente sustituidos, estando Rz, Rz1 and Rz2 opcionalmente unidos por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos, estando dos o más de los sustituyentes R37, R38, R39 y R40 opcionalmente unidos por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos.

11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que V1 contiene un sustrato que se puede escindir mediante una enzima proteolítica, plasmina, una catepsina, catepsina B, -glucuronidasa, una galactosidasa, antígeno específico de próstata (PSA) , activador del plasminógeno de tipo uroquinasa (u-PA) , un miembro de la familia de la matriz metaloproteasas o una enzima localizada por medio de un tratamiento con profármacos enzimáticos dirigidos, tal como ADEPT, VDEPT, MDEPT, GDEPT o PDEPT, o en el que V1 contiene un resto que se puede escindir o transformar mediante reducción en condiciones de hipoxia, mediante reducción mediante una nitroreductasa o mediante oxidación.

12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en el que L se selecciona de 20

13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en el que L2 es, sin limitaciones 14. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en el que el resto V2 es un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo funcionalmente activo del mismo que contiene un sitio de unión al antígeno que se une inmunoespecíficamente al mismo antígeno que el anticuerpo completo del que deriva.

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, que es o o un isómero tautomérico, enantiomérico, diaestereomérico y/o geométrico, o una mezcla de dichos isómeros, en el que R8, R9 y R10 son como se ha definido en las reivindicaciones anteriores, R1a se selecciona de Cl y Br, R2b se selecciona del mismo conjunto que R2 como se ha definido en las reivindicaciones anteriores, excepto porque no puede ser metilo cuando R5b y R6b son ambos hidrógeno, R5b se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, nitro, CF3, F, Cl, Br, metoxi, amino, metilamino, formilo, hidroximetilo y dimetilamino, R6b se selecciona de H, tercbutilo e isopropilo, (AA) aa se selecciona de valilcitrulina, valillisina, fenilalanillisina, alanilfenilalanillisina y Dalanilfenilalanillisina, ss es 1 o 2, LL se selecciona de

qq varía de 1 a 20, rr y rr’ varían cada uno de forma independiente de 1 a 4 y Ab es un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo o derivado del mismo funcionalmente activos que contienen un sitio de unión al antígeno que se une 15 inmunoespecíficamente al mismo antígeno que el anticuerpo completo del que deriva.

16. Un compuesto de fórmula (IV) :

o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, en la que RM es un resto reactivo que es en el que X8 se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH, -O-N-succinimida, -O- (4-nitrofenil) , -O-pentafluorofenilo, -O-tetrafluorofenilo, -O-C (O) -R50 y -O-C (O) -OR50; X9 se selecciona de -Cl, -Br, -I, -O-mesilo, -O-triflilo y -O-tosilo; R50 se selecciona de alquilo C1-10 y arilo C6-10; y L, V1 , Y, Z, p y z son como se ha definido en la reivindicación 8, a excepción de que L ahora une el RM a uno o más de V1 y/o Y, y el uno o más restos V2'-L2' presentes opcionalmente en Z como se ha definido anteriormente en el presente documento, pueden opcionalmente e independientemente sustituirse con RM', que es un resto reactivo seleccionado de forma independiente del mismo grupo que RM, y en el que si hay más de 1 resto reactivo en (IV) , algunos o todos los restos reactivos son iguales o diferentes.

17. Un conjugado que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 conjugadas con al menos un resto que se puede eliminar in vivo para liberar un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

18. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

19. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende la etapa de mezclar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para usar en el tratamiento o la prevención de un tumor en un mamífero.

21. Una composición de acuerdo con la reivindicación 18 u obtenida de acuerdo con el procedimiento de la reivindicación 19 para usar en el tratamiento o la prevención de un tumor en un mamífero.