Agente terapéutico para sarcoma de tejidos blandos.

Un compuesto de fórmula I:

una forma tiol del compuesto de fórmula I que tiene un enlace S-S reducido,

una sal farmacéuticamente aceptabledel compuesto de fórmula I, un hidrato del compuesto de fórmula I, una forma anhidra del compuesto de fórmula I,una forma acetilada del compuesto de fórmula I, un estereoisómero del compuesto de fórmula I, o una mezcla dedichos estereoisómeros, para usar en el tratamiento de histocitoma fibrosa maligno, liposarcoma, rabdomiosarcoma,leiomiosarcoma, schwannoma maligno, agiosarcoma o sarcoma de células claras.

Agente terapéutico para sarcoma de tejidos blandos.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un agente terapéutico para el sarcoma del tejido blando, que contiene un inhibidor 5 de histona desacetilasa como ingrediente activo.

Antecedentes de la técnica En general, cuando hay un informe de una sustancia o un compuesto que tiene una actividad antitumoral y el informe se basa únicamente en resultados in vitro, se ha observado que dichos resultados presentados no sugieren directamente resultados in vivo. En otras palabras, una sustancia que muestra una actividad antitumoral in vitro no muestra necesariamente una actividad antitumoral in vivo, y la aplicación de una sustancia que muestra una actividad antitumoral in vitro directamente como un agente antitumoral es difícil.

Por ejemplo, se ha presentado que un compuesto representado por la fórmula (I)

(también denominado de aquí en adelante como compuesto A; SEQ ID; Nº 1) , particularmente un estereoisómero de 15 la fórmula (II)

(también denominado de aquí en adelante como compuesto B o FK228) , inhibe de forma selectiva la histona desacetilasa para derivar en una potente actividad antitumoral, y que esta sustancia provoca la alta acetilación de la histona en las células tratadas, induciendo así la actividad reguladora de la transcripción de diversos genes, la 20 actividad inhibidora del ciclo celular y la apóptosis (por ejemplo, documento JP-B-7-64872 (que corresponde a la Patente de EE.UU. núm. 4977138) , “Experimental Cell Research”, EE.UU. (1998) , vol. 241, págs. 126-133) . Tal y como está la situación actual, sin embargo, hay muchos problemas aún que resolver, tal como si los resultados in vitro son aplicables directamente in vivo o no, si un efecto in vivo útil puede permitirse en cualquier tumor o no, y similares. No se han verificado nunca informes de actividades antitumorales in vitro e in vivo contra el sarcoma de tejido blando (particularmente sarcoma sinovial) de la presente invención.

La histona desacetilasa es una enzima metalo-desacetilante que coordina Zn a un centro activo (M.S. Finnin et al., Nature, 401, 188-193 (1999) ) . Esta enzima se considera que cambia la afinidad de diversas histonas acetiladas por el ADN. El fenómeno biológico directo provocado así es un cambio en la estructura de la cromatina. La unidad mínima de la estructura de cromatina es un nucleosoma en el que un ADN de 146 bp se enrosca 1, 8 veces en el sentido contrario del reloj alrededor de un octámero de histona (H2A, H2B, H3 y H4, 2 moléculas de cada, núcleo de histona) . El núcleo de histona estabiliza la estructura del nucleosoma por interacción de la carga positiva del extremo N de cada proteína histona con el ADN. La acetilación de la histona está controlada por el equilibrio entre una reacción de acetilación que implica la histona acetiltransferasa y una reacción de desacetilación que implica la histona desacetilasa. Se considera que la acetilación de la histona se da en un residuo de lisina donde el extremo N de la proteína histona se ha conservado bien de forma evolutiva, debido a que un núcleo de proteína histona pierde cargas en el extremo N, la interacción con el ADN se atenúa, y la estructura del nucleosoma se vuelve inestable. Por consiguiente, la desacetilación de la histona se considera que es la inversa de la misma, a saber, un cambio hacia la estabilización de la estructura del nucleosoma. Sin embargo, a que grado la acetilación cambia la estructura de la cromatina y como se relaciona con la regulación transcripcional, etc. inducida así de forma secundaria, no está claro en muchos aspectos.

Como características genéticas del sarcoma sinovial, se ha presentado que, en aproximadamente el 97% de todos los sarcomas sinoviales, el gen SYT presente en el cromosoma 18 y el gen SSX presente en el cromosoma X están fusionados debido a la translocación cromosómica t (18, X) para expresar una proteína quimera denominada SYT-SSX, y la proteína SYT que constituye la región N terminal de esta proteína está unida con una proteína asociada a la remodelación de la cromatina tal como p300 y BRM para formar un complejo (Josiane E. Eid et al., Cell, 102, 839848 (2000) ) . El sarcoma sinovial es una clase de sarcoma de tejido blando desarrollado en las cuatro extremidades y el tronco del cuerpo de machos y hembras, y su terapia primaria incluye la eliminación del tumor mediante operación y quimioterapia antes y después de la operación. Sin embargo, la quimioterapia se asocia con una pobre prognosis y un índice de supervivencia de cinco años es aproximadamente el 60-70%. Así, una cura eficaz no se ha establecido aún.

Descripción de la invención Un objeto de la presente invención es proporcionar un agente terapéutico para el sarcoma de tejido blando, que contiene un inhibidor de histona desacetilasa, a saber, compuesto A, compuesto B, sus productos de reducción o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como un ingrediente activo.

En un intento por resolver los problemas mencionados anteriormente, se ha considerado que, en el sarcoma sinovial, la formación del complejo mencionado anteriormente de proteína SYT-SSX, una proteína asociada a la remodelación de la cromatina y la proteína asociada a la histona desacetilasa (HDAC) , mejora la actividad de la histona desacetilasa, que a su vez tiene un efecto en la cancerización, desarrollo y/o proliferación, de sarcoma sinovial, y han conducido a estudios intensivos del efecto de la inhibición de la histona desacetilasa en diversas cepas celulares de sarcoma sinovial (HS-SY-2, YaFuSS, SYO-1) que expresan la proteína SYT-SSX. Como resultado, se ha encontrado que el compuesto B y la tricostatina A, que son inhibidores de la histona desacetilasa, muestran una potente actividad antitumoral in vitro e in vivo frente a las células que expresan la proteína SYT-SSX. Además, se ha encontrado que también muestran una potente actividad antitumoral frente a una cepa celular de sarcoma sinovial (HTB93) que no expresa la proteína SYT-SSX. Por consiguiente, la presente invención proporciona lo siguiente.

(1) Un agente terapéutico para el sarcoma de tejido blando, que comprende un inhibidor de histona desacetilasa de la reivindicación 1 como un ingrediente activo.

(2) El agente terapéutico de (1) mencionado anteriormente, en donde el sarcoma de tejido blando es como se describe en la reivindicación 1.

(3) El agente terapéutico de (1) o (2) mencionado anteriormente, en donde el sarcoma de tejido blando es un sarcoma que expresa la proteína SYT-SSX.

(4) El agente terapéutico de (1) mencionado anteriormente, en donde el inhibidor de histona desacetilasa es el compuesto A o el compuesto B, o una forma reducida de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Breve Descripción de los Dibujos La Fig. 1 es un gráfico que muestra una acción antitumoral in vitro del FK228 frente a la cepa celular de sarcoma sinovial HS-SY-2, que es una de las cepas celulares de sarcoma sinovial que expresan la proteína SYT-SSX.

La Fig. 2 es un gráfico que muestra una acción antitumoral in vitro de FK228 frente a la cepa celular de sarcoma sinovial YaFuSS, que es una de las cepas celulares de sarcoma sinovial que expresan la proteína SYT-SSX.

La Fig. 3 es un gráfico que muestra una acción antitumoral in vitro de FK228 frente a la cepa celular de sarcoma sinovial SYO-1, que es una de las cepas celulares de sarcoma sinovial que expresan la proteína SYT-SSX.

La Fig. 4 es un gráfico que muestra una acción antitumoral in vivo de FK228 frente a la cepa celular de sarcoma sinovial SYO-1, que es una de las cepas celulares de sarcoma sinovial que expresan la proteína SYT-SSX.

La Fig. 5 es un gráfico que muestra un efecto antitumoral in vitro de FK228 en la cepa celular de sarcoma sinovial HTB93, que es una de las cepas celulares de sarcoma sinovial que no expresa la proteína SYT-SSX.

Descripción Detallada de la Invención El “inhibidor de la histona desacetilasa”, también denominado como “inhibidor de HDAC” o “HDACi”, en la presente invención es un compuesto que enlaza a un sitio activo de la histona desacetilasa de forma competitiva con sustratos, y/o un compuesto que reduce o inhibe la actividad enzimática de la histona desacetilasa, e incluye cualquier compuesto (sintético o natural) presentado o que se presentará en el futuro por tener actividad inhibidora de la histona desacetilasa. Para ser específico, puede mencionarse el compuesto A mencionado anteriormente, una sal del mismo y una forma acetilada del mismo, forma tiol (forma reducida) con enlace S-S reducido como se describe en el documento WO02/06307.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

una forma tiol del compuesto de fórmula I que tiene un enlace S-S reducido, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I, un hidrato del compuesto de fórmula I, una forma anhidra del compuesto de fórmula I, una forma acetilada del compuesto de fórmula I, un estereoisómero del compuesto de fórmula I, o una mezcla de dichos estereoisómeros, para usar en el tratamiento de histocitoma fibrosa maligno, liposarcoma, rabdomiosarcoma, leiomiosarcoma, schwannoma maligno, agiosarcoma o sarcoma de células claras.

2. El compuesto para el uso según la reivindicación 1, en donde el compuesto es

3. El compuesto para el uso según la reivindicación 1 o 2, en el tratamiento de histocitoma fibroso maligno.

4. El compuesto para el uso según la reivindicación 1 o 2, en el tratamiento de liposarcoma.

5. El compuesto para el uso según la reivindicación 1 o 2, en el tratamiento de rabdomiosarcoma.

6. El compuesto para el uso según la reivindicación 1 o 2, en el tratamiento de leiomiosarcoma.

7. El compuesto para el uso según la reivindicación 1 o 2, en el tratamiento de schwannoma maligno.

8. El compuesto para el uso según la reivindicación 1 o 2, en el tratamiento de angiosarcoma.

9. El compuesto para el uso según la reivindicación 1 o 2, en el tratamiento de sarcoma de célula clara.