Agente para mejorar la esperanza de vida en el tratamiento de una neoplasia.

Un medicamento para el uso en la mejora del pronóstico de supervivencia en la quimioterapia de la neoplasia enórganos hematopoyéticos,

en el que dicha neoplasia está acompañada por DIC, y en el que dicho medicamentocomprende un principio activo principal de Proteína C Activada.

Agente para mejorar la esperanza de vida en el tratamiento de una neoplasia

Campo técnico de la invención La presente invención pertenece al campo de un fármaco médico. Específicamente, la presente invención se refiere a un uso novedoso de una proteína plasmática. De forma más específica, la presente invención se refiere a un medicamento para uso en la mejora del pronóstico de supervivencia en la quimioterapia de una neoplasia en órganos hematopoyéticos, en el que dicha neoplasia está acompañada por DIC, y en el que dicho medicamento comprende como principio activo principal Proteína C Activada (denominada también a partir de ahora en el presente documento “APC”) . El medicamento puede aumentar también la tasa de supervivencia de los pacientes que padecen la neoplasia.

Antecedente de la invención Las neoplasias aparecen como la primera de las causas de muerte en Japón y en la actualidad muestran una tendencia continuada de aumentar en su número. En el tratamiento de diversas neoplasias, que van desde tumores en sistema hematopoyético tales como leucemia a cánceres sólidos, se desea una mejora en el pronóstico para prolongar la duración de la vida.

Se han usado numerosos agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de las neoplasias. Muchos de estos agentes quimioterapéuticos se denominan agentes citotóxicos que actúan directamente matando células y dañando los ADN y ARN. Debido a que estos agentes citotóxicos ejercen su actividad citotóxica no solo en las células tumorales diana sino también en células normales, se ha diseñado la dosis en la creencia de que los efectos secundarios adversos serían sin embargo inevitables. Concretamente, lo que más diferencia la pauta terapéutica para los agentes quimioterapéuticos del resto de medicamentos es que el del tratamiento ordinario se lleva a cabo con dosis tal altas como sea posible que sean toleradas por los pacientes (dosis máxima tolerada; MTD) debido a que dosis superiores de agentes quimioterapéuticos proporcionarán una eficacia clínica más elevada.

Para los medicamentos ordinarios, una dosis mínima que proporcione eficacia terapéutica induce escasos efectos secundarios adversos desde un punto de vista clínico y por tanto, su intervalo terapéutico es amplio. Por el contrario, en el caso de agentes quimioterapéuticos, la eficacia clínica, normalmente de prolongación de la duración de la vida, se proporcionaría solo cuando se utilice una dosis que exceda la que va acompañada por efectos secundarios adversos tales como trombosis/DIC, toxicidad gastrointestinal, supresión de la médula ósea, alopecia y similares. Existen muchos casos en los que los pacientes padecen efectos secundarios adversos pero sin eficacia clínica sustancial. Además, bajo estas circunstancias no es raro que se produzcan efectos secundarios fatales.

Con el fin de resolver estos problemas, se han desarrollado novedosos agentes quimioterapéuticos, o se han diseñado de diversas maneras pautas terapéuticas con agentes quimioterapéuticos, o se ha llevado a cabo un tratamiento combinado con el fin de disminuir los efectos secundarios adversos. Sin embargo, no se ha establecido todavía un procedimiento clínicamente útil para el tratamiento, que pueda mejorar el pronóstico de supervivencia en pacientes que padecen una neoplasia (véase "Novel diagnosis and therapy for cancer", ed. por Hiroo Imura) .

Se sabe que los pacientes que padecen una neoplasia tienden a originar trombosis debido a que muchas células neoplásicas tienen propiedades procoagulantes que se ven potenciadas por la administración de agentes quimioterapéuticos (véase Am. J. Hematol., vol. 72, p.43-52, 2003) . Existen informes de que el 60% de pacientes que padecen neoplasias están en condiciones de hipercoagulación, véase Ann. Clin. Lab. Sci., vol. 24, p.1-5, 1994) y que el 15% de pacientes desarrolla síntomas trombóticos (véase Semin. Thromb. Hemost., vol. 18, p.373-379, 1992) . Por este motivo, se han combinado agentes quimioterapéuticos con tratamientos anticoagulantes que utilizan heparina o warfarina con expectativas de elevada eficacia en el tratamiento de neoplasias (véase Haemostasis, vol. 16, p.300-320, 1986) .

De hecho se ha demostrado que heparina, un anticoagulante típico, tiene un efecto prolongador de la vida estadísticamente significativo cuando se añade al tratamiento convencional de la neoplasia en diversas investigaciones clínicas retrospectivas (véanse Ann. Intern. Med., vol. 96, p. 561-565, 1982; Int. J. Colorectal. Dis., vol. 8, p.111-115, 1993; Surger y , vol. 93, p.433-438, 1983) o prospectivas (véase Cancer, vol. 74, p.38-45, 1994) , sugiriéndose la utilidad de la heparina en pacientes que padecen neoplasias (véase Thromb. Haemost., vol. 80, p.10-23, 1998) . Sin embargo, el efecto de la heparina es todavía insuficiente a la vista del pronóstico de supervivencia.

Entre las trombosis típicas producidas por neoplasia se encuentra la DIC (coagulación intravascular diseminada) . DIC es un síndrome en el que el sistema de coagulación está continuamente activado en tanto en cuanto la hipercoagulación debida a enfermedades subyacentes tales como neoplasia y enfermedades infecciosas inducen por tanto una incidencia frecuente de trombos, principalmente en la microvasculatura, conduciendo a organopatía isquémica. DIC es una enfermedad con una letalidad extremadamente elevada. En DIC, se observa también hemorragia, además de la trombosis, que es una consecuencia de la coagulopatía de consumo (es decir, coagulopatía debida a una disminución de los factores de coagulación y las plaquetas necesarias para la hemostasia como resultado del consumo) e hiperfibrinolisis secundaria (es decir, un aumento en la degradación de los trombos de fibrina) producida por hipercoagulación. Como tal, DIC se caracteriza porque a pesar de su tendencia extrema hacia la trombosis presenta de forma contraria hemorragias frecuentes, haciendo que el tratamiento de DIC sea complejo.

El mecanismo para que se inicie DIC puede diferir dependiendo de las enfermedades subyacentes. En el caso en el que la enfermedad subyacente sea neoplasia, las células cancerosas o las células leucémicas pueden expresar a menudo factores tisulares como estimulantes de la reacción de coagulación. En particular, cuando estas células se han destruido por el uso de agentes quimioterapéuticos, la liberación de factores tisulares desde estas células puede inducirse drásticamente para invocar de esta forma la hipercoagulación. En el caso que DIC esté producida por una neoplasia, el pronóstico de supervivencia es extremadamente malo y por tanto, se ha deseado su mejora. Por otra parte, se ha supuesto que las citoquinas inflamatorias están muy implicadas en la DIC producida por sepsia y de esta manera, se ha sugerido la utilidad de los anticoagulantes con la actividad antiinflamatoria.

Entre los anticoagulantes que se usan internacionalmente de forma amplia para el tratamiento de DIC están las heparinas (heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, sulfato de heparán) . Aunque las heparinas poseen una elevada actividad anticoagulante, tienen el defecto de que tienden a inducir hemorragias. En Japón, se han usado también inhibidores sintéticos de las proteasa (FOY; FUTHAN) y anti-trombina III (ATIII) como medicamentos para DIC. Sin embargo, aunque los inhibidores sintéticos de las proteasas no muestran una tendencia a inducir hemorragias, su actividad anticoagulante es más baja que la de las heparinas. ATIII tiene el mismo defecto que las heparinas debido a que se usa normalmente de forma simultánea con las heparinas.

Estos medicamentos para DIC se han indicado para mejorar la dolencia de la hipercoagulación mediante su actividad anticoagulante. Sin embargo, no se conocen medicamentos que hayan probado mejorar notablemente el pronóstico de supervivencia de los pacientes de DIC que, sin embargo, es su objeto último, y de esta manera, se desea el desarrollo de medicamentos que puedan mejorar el pronóstico de supervivencia de los pacientes de DIC. El ensayo clínico de los medicamentos DIC homologados evalúa su eficacia clínica con la Puntuación de DIC determinada por el equipo de investigación de DIC en el Ministerio de Bienestar Social (the Welfare Ministr y , Research team for specified diseases, coagulopathy, Informe de 1992, p.37-41, 1988) pero no evalúa el pronóstico de supervivencia.

Por otra parte, al contrario que la utilidad de los anticoagulantes, existen informes de que se obtuvo un efecto antitumoral administrando factores de coagulación (Factor IX Activado; Factor tisular que estimula la reacción de coagulación (Factor III) solo o en combinación con citoquinas para inducir condiciones activadas de coagulación (véase... [Seguir leyendo]

1. Un medicamento para el uso en la mejora del pronóstico de supervivencia en la quimioterapia de la neoplasia en órganos hematopoyéticos, en el que dicha neoplasia está acompañada por DIC, y en el que dicho medicamento 5 comprende un principio activo principal de Proteína C Activada.

2. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho medicamento puede reducir la formación del trombo inducida por agentes quimioterapéuticos.

3. Uso de la Proteína C Activada para la preparación de un medicamento para mejorar el pronóstico de supervivencia en la quimioterapia de la neoplasia en órganos hematopoyéticos, en el que dicha neoplasia está acompañada por DIC, y en el que dicho medicamento comprende la Proteína C Activada como principio activo principal

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho medicamento puede reducir la formación del trombo inducida por agentes quimioterapéuticos