Preparación sólida de fibrinógeno.

Una preparación sólida de fibrinógeno que comprende fibrinógeno como ingrediente principal y que contiene además los siguientes componentes:

5 (a) albúmina;

(b) un tensioactivo no iónico;

(c) un aminoácido básico o una sal del mismo; y

(d) al menos dos aminoácidos, o una sal de los mismos, seleccionados de entre un aminoácido ácido o una sal del mismo y un aminoácido neutro o una sal del mismo.

Preparación sólida de fibrinógeno

Campo técnico La presente invención se refiere al campo de un fármaco médico, en concreto, al fibrinógeno y a una preparación de fibrinógeno como componente de un adhesivo tisular. Más concretamente, la presente invención se refiere a una preparación sólida de fibrinógeno que comprende, como ingrediente principal, fibrinógeno y que contiene además albúmina, un tensioactivo no iónico, un aminoácido básico y al menos dos aminoácidos seleccionados de entre un aminoácido ácido o un aminoácido neutro, y que tiene una mejor solubilidad, y a un adhesivo tisular usando la misma.

Antecedentes de la técnica El fibrinógeno es un factor de coagulación muy importante que actúa en la etapa final de la cascada de coagulación sanguínea. El fibrinógeno, por ejemplo, tras la activación del sistema de coagulación después de una lesión, es transformado por la trombina de su forma soluble en fibrina insoluble que desempeña un papel importante en la hemostasia y la cicatrización de las heridas.

El fibrinógeno tiene importancia en la hemostasia y la cicatrización de las heridas. Por ejemplo, el fibrinógeno se ha usado clínicamente como forma de dosificación intravenosa en una terapia de reemplazo contra deficiencias congénitas y adquiridas de fibrinógeno etc. para impedir un sangrado grave mediante al aumento del nivel de fibrinógeno en sangre. Además, en los últimos años, el fibrinógeno mezclado con la trombina se usa en cirugía como adhesivo para sustituir la sutura de órganos blandos como el hígado y el bazo o como un agente auxiliar para la sutura. El fibrinógeno también se ha aplicado ampliamente en otros entornos clínicos.

Dicha preparación, capaz de adherirse a una herida o a una superficie de tejido, puede mejorar la resistencia a la tracción de una zona de adhesión o una herida unida, puede ser totalmente absorbida en el organismo vivo y puede promover la cicatrización de la herida.

Como se describe en la referencia de patente 1, se conoce un método de preparación de un adhesivo tisular que comprende fibrinógeno y factor de coagulación sanguíneo XIII (factor XIII) . El factor XIII es activado por la trombina en presencia de iones de calcio (factor XIII activado) . El factor XIII activado forma una reticulación de enlace isopeptídico entre las moléculas de fibrina, es decir, un dímero γ, aumentando de ese modo la resistencia física y la estabilidad del coágulo de fibrina. Por lo tanto, el adhesivo de fibrina, usado ampliamente como adhesivo tisular, comprende una cantidad sustancialmente necesaria de factor XIII con independencia de si dicho factor XIII se añade externamente como factor XIII purificado o está contenido como un contaminante de los materiales generado al prepararse el fibrinógeno. La expresión "una cantidad sustancialmente necesaria de factor XIII" como se usa en el presente documento, se refiere a una concentración que genera un dímero γ (patente no de referencia 1) .

Un adhesivo tisular no es estable en forma de solución y, por lo tanto, en la práctica clínica, se usa en una forma de dosificación en solución congelada o polvo liofilizado. Así pues, una preparación disponible en el mercado se tiene que descongelar o rehidratar antes de su aplicación, gastándose en cualquiera de los casos una gran cantidad de 45 tiempo.

Además, para obtener una acción adhesiva suficiente como adhesivo de fibrina, es necesario disolver el fibrinógeno a una alta concentración. Cuanto mayor sea la concentración de fibrinógeno que se vaya a coagular, mejor. Sin embargo, existía el problema de que dicha solución de fibrinógeno a alta concentración no era adecuada para su uso en la cirugía de urgencia, dado que se necesita mucho tiempo para preparar la solución a partir de una preparación de fibrinógeno liofilizado. Existe la preocupación de que una preparación prolongada que incluya la disolución de un fibrinógeno liofilizado pueda afectar negativamente a un paciente.

Por otra parte, cuando se prepara una solución de fibrinógeno a una alta concentración, la rehidratación de un polvo 55 liofilizado tiende a formar burbujas. Tras la rehidratación, la solución de fibrinógeno resultante se transfiere a un aplicador tal como una jeringa, pero debido a la formación de burbujas, el tiempo de preparación se prolonga todavía más. Por lo tanto, en la práctica clínica, se desea una preparación con una mejor propiedad antiespumante.

Así pues, los médicos exigen una reducción del tiempo de preparación, porque una disponibilidad rápida es de importancia fundamental, especialmente en casos de emergencia que incluyan el procedimiento quirúrgico.

Por las razones descritas anteriormente, se han hecho muchos intentos por obtener un producto liofilizado que tenga un mejor tiempo de rehidratación. Por ejemplo, la referencia de patente 2 describe un método y un procedimiento de mejora de la solubilidad de un medicamento liofilizado mediante el uso de un aparato en combinación con 65 calentamiento y agitación que, sin embargo, sigue siendo insuficiente para mejorar el tiempo de rehidratación.

Se sabe que es posible mejorar la solubilidad de una proteína poco soluble mediante la adición de ciertos aditivos. Por ejemplo, la referencia de patente 3 desvela una composición de fibrinógeno liofilizado que contiene urea o una sustancia con un resto de guanidina. Además, la referencia de patente 4 desvela una composición de fibrinógeno liofilizado que contiene al menos un tensioactivo biológicamente compatible. Sin embargo, en las preparaciones disponibles en el mercado fabricadas mediante cualquier método, se requiere una gran cantidad de tiempo para rehidratar un polvo liofilizado y, por tanto, se desea una mejora adicional del tiempo de disolución.

Referencia de patente 1: publicación de patente japonesa Nº 63-40546 Referencia de patente 2: patente canadiense 1.182.444

Referencia de patente 3: publicación de patente japonesa Nº 4-7328 Referencia de patente 4: publicación de patente japonesa N º 2-36872 Referencia no de patente 1: Dickneite, G., et al, Pharma Medica 21 (9) , pág.105-118 (2003) .

La técnica anterior también incluye el documento US5407671, que desvela composiciones de fibrinógeno que 15 comprenden albúmina, arginina, glutamato sódico e isoleucina, junto con otros componentes adicionales tales como citrato trisódico, cloruro de calcio y factor XIII.

Divulgación de la invención

(Problema técnico por resolver mediante la invención)

En dichas circunstancias, es un objeto de la presente invención proporcionar una preparación de fibrinógeno que tenga un tiempo de preparación reducido y se pueda usar rápidamente en la práctica clínica en comparación con las preparaciones que usan la técnica anterior, y un adhesivo tisular que comprenda la misma.

La dificultad en la consecución del objeto anterior está en que se pueda usar una preparación de fibrinógeno de la misma manera que las preparaciones que usan la técnica anterior, aún reduciendo el tiempo de preparación.

(Medios para resolver los problemas)

Por lo tanto, en vista de los problemas anteriores, los presentes inventores han estudiado intensamente y, como resultado de ello, han conseguido reducir el tiempo de rehidratación mediante la combinación de albúmina, un tensioactivo no iónico, un aminoácido básico y dos o más aminoácidos seleccionados de entre un aminoácido ácido o un aminoácido neutro en una composición que comprende fibrinógeno como ingrediente principal para completar 35 así la presente invención.

La presente invención, como preparación de fibrinógeno que es estable en estado sólido y tiene un tiempo de preparación reducido, incluía las siguientes:

(1) Una preparación sólida de fibrinógeno que comprende fibrinógeno como ingrediente principal y que contiene además el siguiente componente:

(a) albúmina;

(b) un tensioactivo no iónico; 45 (c) un aminoácido básico o una sal del mismo; y

(d) al menos dos aminoácidos o sales de los mismos seleccionados de entre un aminoácido ácido o una sal del mismo y un aminoácido neutro o una sal del mismo.

(2) La preparación sólida de fibrinógeno de acuerdo con el apartado (1) anterior, donde dicho aminoácido básico 50 o sal del mismo es cualquiera de entre arginina o una sal del mismo y lisina o una sal del mismo.

(3) La preparación sólida de fibrinógeno de acuerdo con el apartado (1) anterior, donde dicho aminoácido ácido o sal del mismo es cualquiera de entre ácido glutámico, ácido aspártico o una sal de los mismos, dicho aminoácido neutro o sal del mismo... [Seguir leyendo]

1. Una preparación sólida de fibrinógeno que comprende fibrinógeno como ingrediente principal y que contiene además los siguientes componentes: 5

(a) albúmina;

(b) un tensioactivo no iónico;

(c) un aminoácido básico o una sal del mismo; y

(d) al menos dos aminoácidos, o una sal de los mismos, seleccionados de entre un aminoácido ácido o una sal 10 del mismo y un aminoácido neutro o una sal del mismo.

2. La preparación sólida de fibrinógeno de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho aminoácido básico o sal del mismo es arginina o una sal de la misma, o lisina o una sal de la misma.

3. La preparación sólida de fibrinógeno de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho aminoácido ácido o sal del mismo es ácido glutámico, ácido aspártico o una sal de los mismos, y dicho aminoácido neutro o sal del mismo es isoleucina, leucina, glicina, alanina, serina, treonina, glutamina o una sal de los mismos.

4. La preparación sólida de fibrinógeno de acuerdo con la reivindicación 3, donde dicho componente (d) incluye al 20 menos dos aminoácidos, sales de los mismos, seleccionados de entre al menos dos de los siguientes grupos:

(d-1) ácido glutámico o ácido aspártico; (d-2) isoleucina o leucina; (d-3) glicina, alanina, serina, treonina o glutamina.

5. La preparación sólida de fibrinógeno de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde una combinación de dicho componente (c) y componente (d) es cualquiera de las siguientes:

arginina, ácido glutámico e isoleucina, o sales de los mismos;

arginina, ácido glutámico y glicina, o sales de los mismos; arginina, glicina e isoleucina, o sales de los mismos; arginina, isoleucina, glicina y ácido glutámico, o sales de los mismos; lisina, isoleucina, glicina y ácido glutámico, o sales de los mismos; arginina, leucina, glicina y ácido glutámico, o sales de los mismos;

arginina, isoleucina, alanina y ácido glutámico, o sales de los mismos; arginina, isoleucina, serina y ácido glutámico, o sales de los mismos; arginina, isoleucina, treonina y ácido glutámico, o sales de los mismos; arginina, isoleucina, glutamina y ácido glutámico, o sales de los mismos; arginina, isoleucina, glicina y ácido aspártico, o sales de los mismos.

6. La preparación sólida de fibrinógeno de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además al menos uno seleccionado de entre Factor XIII, cloruro sódico, citrato sódico o aprotinina.

7. Un adhesivo de fibrina que comprende la preparación sólida de fibrinógeno de acuerdo con cualquiera de las 45 reivindicaciones 1 a 6 en combinación con un componente que comprende trombina como ingrediente principal.

8. Un material de soporte que sostiene fibrinógeno, donde los componentes de la preparación sólida de fibrinógeno de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 son sostenidos sobre un material médico.

9. Un adhesivo de fibrina que comprende el material de soporte que sostiene fibrinógeno de acuerdo con la reivindicación 8 en combinación con un componente que comprende trombina como ingrediente principal.