Actividad antitumoral de taiwaniaquinoides y compuestos relacionados.

Actividad antitumoral de taiwaniaquinoides y compuestos relacionados.

La invención define el uso de un compuesto de fórmula general (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de un cáncer sólido seleccionado entre cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer hepático y neuroblastoma; y en el tratamiento y/o profilaxis de síndromes mieloproliferativos agudos y crónicos.

ACTIVIDAD ANTITUMORAL DE TAIWANIAQUINOIDES y COMPUESTOS

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a la actividad antitumoral de compuestos de tipo taiwaniaquinoide frente a tumores sólidos tales como los cánceres de mama, neuroblastomas, pulmón, co10rrectal, hepático y páncreas, y frente a síndromes mieloproliferativos agudos y crónicos, tanto en humanos como en animales. Más en particular, la invención se refiere al uso de dichos compuestos para la preparación de fármacos destinados al tratamiento y/o profilaxis de dichas enfermedades y trastornos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Como es conocido en el estado de la técnica, el cáncer es un conjunto de enfermedades caracterizadas por la producción anormal de células malignas capaces de invadir tej idos y órganos y dispersarse por todo el organismo. En la actualidad, en España, como en la mayoría de los países desarrollados, el cáncer es el principal problema de salud y primera causa de muerte, siendo responsable de 64.000 y 39.000 muertes en varones y mujeres respectivamente en el año 2007. En mujeres, el cáncer de mama y de colon fueron los mayores responsables de la mortalidad (16, 2%) , mientras que el cáncer de pulmón es el que mayor número de muertes causó en varones (27, 5%) , seguido del cáncer de colon (12, 9%) y el de próstata (9, 1%) [Cabanes A, Vidal E, Aragonés N, Pérez-Gómez B, Pollán M, Lope V, López-Abente G. Cancer mortality trends in Spain: 1980-2007. Ann Oncol (2010) ; 21 (Suppl 3) :iii14

201. Por otro lado, el cáncer de colon es el de mayor prevalencia a nivel europeo (436 . O O O casos) seguido del cáncer de mama (421.000 casos) y del cáncer de pulmón (391.000 casos) , siendo este último la principal causa de muerte en el continente, con

342.000 muertos en 2010.

El tratamiento del cáncer debe realizarse a través de un abordaje multidisciplinar, es decir, que se precisa de la combinación de varias modalidades terapéuticas como son: la cirugía, la radioterapia, la quimioterapia, la terapia fotodinámica y la terapia génica para conseguir un control eficaz de la enfermedad. Además, en el caso del cáncer de mama, actualmente es muy empleada la terapia hormonal, debido a que la mayor parte de este tipo de cánceres son positivos para los receptores de estrógenos, siendo el Tamoxifeno, el Anastrazol, el Letrozol y Exemestano los fármacos de elección para este tipo de terapia [Lash TL, Lien EA, S0rensen HT, Hamilton-Dutoit S. Genotype-guided tamoxifen therapy; time to pause for reflection? Lancet Oncol (2009) ; 10 (8) :825-33].

Otro de los factores a tener en cuenta para establecer un tratamiento adecuado frente al cáncer de mama es la sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2 (HER2) . Debido a ello, a lo largo de los últimos años se han introducido varios fármacos destinados a bloquear las rutas intracelulares mediadas por ficho receptor, entre los que destaca el anticuerpo monoclonal Trastazumab [Verma S, Lavasani S, Mackey J, Pritchard K, Clemons M, Dent S, Latreille J, Lemineux J, Provencher L, Verma Sh, Chia S, Wang B, Rayson D. Optimizing the management of her2-positive early breast cancer: the clinical reality. Curr Oncol (2010) ; 17 (4) :20-33] y el inhibidor de la tirosina kinasa Lapatinib, que induce apoptosis o detención del crecimiento de tumores que son positivos para HER2

[Tanizaki J, Okamoto I, Fumita S, Okamoto W, Nishio K, Nakagawa K. Roles of BIM induction and survivin downregulation in lapatinib-induced apoptosis in breast cancer cells with HER2 amplification. Oncogene (2011) ; doi:10.1038/onc.2011.111].

Además de este tipo de terapias, para el tratamiento del cáncer se utilizan otros agentes como el 5-Fluorouracilo, antraciclinas, taxanos, vinorelbina, sales de platino, ciclofosfamida y metotrexato [Glück S. Adjuvant chemotherapy for early breast cancer: optimal use of epirubicin. Oncologist (2005) ; 10 (10) :780

911. Sin embargo, la toxicidad manifiesta de los agentes antineoplásicos es un factor limitante para la curación de la enfermedad e incluso para su uso en función del estado del paciente y sus condiciones fisiopatológicas generales. Por ello, es necesaria la búsqueda de nuevos fármacos que presenten mayor eficacia y especificidad frente a células malignas, respetando al mismo tiempo la integridad de las células normales.

Así, la presente invención se relaciona con las propiedades farmacológicas antitumorales de una serie de compuestos de tipo taiwaniaquinoide.

Los taiwaniaquinoides pertenecen a una familia de diterpenoides tricíclicos que presentan un inusual esqueleto de 4a-metiltetra (o hexa-) hidrofluoreno. Estos compuestos han sido aislados durante los últimos quince años a partir de diferentes coníferas de Asia oriental, principalmente de la especie Taiwania cr y ptomerioides, lo que les ha conferido su denominación, y en menor medida a partir de extractos de Salvia dichroantha y Thuja standishii.

Algunos compuestos obtenidos de extractos de Thuja standishii fueron ensayados por Iwamoto et al. para determinar su capacidad quimiopreventiva del cáncer. Entre ellos, el único con estructura de 4a-metil-hexa-hidrofluoreno, el standishinal, presentaba una actividad promotora antitumoral muy baja comparada con el resto (Iwamoto M, Ohtsu H, Tokuda H, Nishino H, Matsunaga S, Tanaka R, Bioorg Med Chem 2001, 9, 1911-1921) .

Por otro lado, estos compuestos se ensayaron también para determinar su capacidad de inhibir la actividad aromatasa y, por tanto, de disminuir los niveles de estrógenos en plasma, a fin de evaluarlos como posibles candidatos para su empleo en el tratamiento de cánceres dependientes de estrógenos (Minami T, Iwamoto M, Ohtsu H, Ohishi H, Tanaka R, Yoshitake A, Plant Med 2002; 68 742-745) .

Recientemente, Chang et al. han evaluado la actividad citotóxica presentada por algunos de estos compuestos contra el carcinoma epidermoide, concluyendo que la actividad antitumoral de los mismos parece residir en la función aldehído (Chang C-I, Chang J-Y, Kuo Ch-Ch, Pan W-Y, Kuo Y-H, Plant Med 2005, 71: 72-76) .

Los presentes autores han descubierto sorprendentemente que compuestos de tipo taiwaniaquinoide con esqueleto 4a-metil-hexahidrofluoreno pero sin grupos aldehído en su estructura muestran una buena eficacia antitumoral contra cánceres sólidos tales como el cáncer de mama, el cáncer colorrectal, el cáncer de pulmón, el cáncer de páncreas, el cáncer hepático y el neuroblastoma; así como contra síndromes mieloproliferativos agudos y crónicos.

La síntesis de este tipo de compuestos ha sido descrita por Alvarez-Manzaneda et al. [ (1) Alvarez-Manzaneda E, Chahboun R, Cabrera E, Alvarez E, Haidour A, Ramos JM, Alvarez-Manzaneda R, Charrah Y, Es-Samti H, "An enantiospecific route towards taiwaniaquinoids. First synthesis of (-) -taiwaniaquinone H and () -dichroanone", Org Biomol Chem (2009) , 7 (24) : 5146 -5155; (2) Alvarez-Manzaneda E, Chahboun R, Alvarez E, Tapia R, Alvarez-Manzaneda R, "Enantioselective total synthesis of cytotoxic taiwaniaquinones A and F", Chem Commun (2010) ; 46, 9244-9246; Y

(3) Tapia R, Guardia JJ, Alvarez E, Haidour A, Ramos JM, Alvarez-Manzaneda R, Chahboun R, Alvarez-Manzaneda E, "General Access to Taiwaniaquinoids Based on a Hypothetical Abietane C7-C8 Cleavage

Biogenetic Pathway", J. Org. Chem. (2012) , 77, 573-584].

OBJETO DE LA INVENCIÓN

La presente invención, por tanto, tiene por objeto proporcionar el uso de un compuesto de fórmula general (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de un cáncer sólido seleccionado entre cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer hepático y

neuroblastoma¡ y en el tratamiento y/o profilaxis de síndromes mieloproliferativos agudos y crónicos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona el uso de un compuesto de 15 fórmula general (I) (en adelante "el uso de la invención")

en la que R1 R3 R4 Y R5

, R2 , , representan independientemente entre sí un 20 grupo seleccionado entre H, halógeno, -R, -OH, -OR, -NH2, -NHR, -NRR', -COR, -CN, -COOH, -COOR, -CONRR', -CH20H, -CH20R,

donde R Y R' representan independientemente entre sí un grupo seleccionado entre alquilo o alquenilo C1 -C4 , lineal o ramificado, y arilo C6 -C10 ,

opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -Ra, OH, -ORa, -NH2, -NHRa, NRaRb, -CORa, -CN, -COOH, -COORa, -CONRaRb, -CH20H, -CH20Ra,

-CH2COOH y -CH2COORa, donde Ra y Rb representan

independientemente entre sí un grupo seleccionado entre alquilo o alquenilo C1-C4... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de fórmula general (1)

en la que R4

R1 , R2 , R3 , Y R5 representan independientemente entre sí un grupo seleccionado entre H, halógeno, -R, -OH, -OR, -NH2 , -NHR.

10. NRR', -COR, -CN, -COOH, -COOR, -CONRR', -CH20H, -CH20R,

donde R Y R' representan independientemente entre sí un grupo seleccionado entre alquilo o alquenilo C1 -C4 , lineal o ramificado, y arilo C6 -C10 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -Ra, OH, -ORa, -NH2 , -NHRa, NRaRb, -CORa, -CN, -COOH, -COORa, -CONRaRb, -CH20H, -CH20Ra, -CH2COOH y -CH2COORa, donde Ra y Rb representan independientemente entre sí un grupo seleccionado entre alquilo o alquenilo C1-C4 i R6 R7

Y representan independientemente entre sí un grupo seleccionado entre H, halógeno, -R, -OH, -OR, -NH2 , -NHR, NRR', -COR, -CN, -COOH, -COOR, -CONRR', -CH20H, -CH20R, -CH2NH2 ,

y

donde R y R' representan independientemente entre sí un grupo seleccionado entre alquilo o alquenilo C1 -C4 , lineal o ramificado, y arilo C6 -C10 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -Ra, OH, -ORa, -NH2 , -NHRa, NRaRb, -CORa, -CN, -COOH, -COORa, -CONRaRb, -CH20H, -CH20Ra,

-CH2COOH y -CH2COORa, donde Ra y Rb representan independientemente entre sí un grupo seleccionado entre alquilo o alquenilo Cl -C4 ; o junto al átomo de carbono al que están unidos forman un grupo -CH=CH-; o junto al átomo de carbono al que están unidos forman un grupo epoxi;

R8 R9

Y representan independientemente entre sí un grupo seleccionado entre H, halógeno, -R, -OH, -OR, -NH2 , -NHR, NRR', -COR, -CN, -COOH, -COOR, -CONRR', -CH20H, -CH20R, -CH2NH2 ,

y

donde R y R' representan independientemente entre sí un grupo seleccionado entre alquilo o alquenilo Cl -C4 , lineal o ramificado, y arilo C6-ClO, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -Ra, OH, -ORa, -NH2 , -NHRa, NRaRb, -CORa, -CN, -COOH, -COORa, -CONRaRb, -CH20H, -CH20Ra,

-CH2COOH y -CH2COORa, donde Ra y Rb representan independientemente entre sí un grupo seleccionado entre alquilo o alquenilo Cl -C4 ;

RlO Rll

Z representa C=CH2 o CRlORll , donde y representan independientemente entre sí un grupo seleccionado entre H, halógeno, -R, -OH, -OR, -NH2 , -NHR, -NRR', -COR, -CN, -COOH, -COOR, -CONRR', -CH20H, -CH20R, -CH2NH2 , -CH2COOH y -CH2COOR; donde R y R' representan independientemente entre sí un grupo seleccionado entre alquilo o alquenilo Cl -C4 , lineal o ramificado, y arilo C6-ClO , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -Ra, OH, -ORa,

-NH2 , -NHRa, -NRaRb, -CORa, -CN, -COOH, -COORa, -CONRaRb, CH20H, -CH20Ra, -CH2NH2 , -CH2COOH y -CH2COORa, donde Ra y Rb representan independientemente entre sí un grupo seleccionado entre alquilo o alquenilo Cl -C4 ; o bien

Z representa CR12 y -----en el anillo de 5 miembros representa R12

un doble enlace, donde representa un grupo seleccionado entre H, halógeno, -R, -OH, -OR, -NH2 , -NHR, -NRR', -COR, -CN, -COOH, -COOR, -CONRR', -CH20H, -CH20R, -CH2NH2 , -CH2COOH y -CH2COOR, donde R y R' representan independientemente entre sí un grupo seleccionado entre alquilo o alquenilo C1 -C4 , lineal o ramificado, y arilo C6 -C10 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -Ra, OH, -ORa, -NH2 , -NHRa, -NRaRb, -CORa, -CN, -COOH, -COORa, -CONRaRb, CH20H, -CH20Ra, -CH2NH2 , -CH2COOH y -CH2COORa, donde Ra y Rb representan independientemente entre sí un grupo seleccionado entre alquilo o alquenilo C1-C4 ;

X e Y representan a la vez c=o o CR13 , donde R13 representa un grupo seleccionado entre H, halógeno, -R, -OH, -OR, -NH2 , -NHR, -COR, -CN, -COOH, -COOR, -CONRR',

y donde R y R' representan independientemente entre sí un grupo seleccionado entre alquilo o alquenilo C1 -C4 , lineal o ramificado, y arilo C6 -C10 ,

opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -Ra, OH, -ORa, -NH2 , -NHRa, NRaRb, -CORa, -CN, -COOH, -COORa, -CONRaRb, -CH20H, -CH20Ra,

-CH2COOH y -CH2COORa, donde Ra y Rb representan independientemente entre sí un grupo seleccionado entre alquilo o alquenilo C1-C4 ;

R13 R9

y donde y pueden estar opcionalmente unidos entre sí formando un grupo -O-CH2-O-;

opcionalmente en forma de enantiómeros puros, mezclas racémicas, profármacos, sales o solvatos farmacológicamente aceptables del mismo;

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de un cáncer sólido seleccionado entre cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer hepático y neuroblastoma¡ y en el tratamiento y/o profilaxis de síndromes mieloproliferativos agudos y crónicos.

2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque X e Y representan a la vez c=o.

3. Uso según la reivindicación 2, caracterizado porque Z representa C=CH2•

4. Uso según la reivindicación 2, caracterizado porque Z representa CRlORll , donde Rll tiene el significado definido en la reivindicación 1.

R6 R7

5. Uso según la reivindicación 4, caracterizado porque y junto al átomo de carbono al que están unidos forman un grupo epoxi.

6. Uso según la reivindicación 2, caracterizado porque Z representa CR12 y -----en el anillo de 5 miembros representa un

R12

doble enlace, donde tiene el significado definido en la reivindicación 1.

7. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque X e Y

CR13 R13

representan cada uno , donde tiene el significado definido en la reivindicación 1.

Rl R2

8. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque y

R3 R4 RS

representan H ¡ Y representan -CH3 ¡ representa H ¡ Z RlO

representa CRlORll , donde y Rll representan independientemente entre sí un grupo H, -CH2COOH o -CH2COOR, donde R representa un grupo seleccionado entre alquilo o alquenilo Cl -C4 , lineal o ramificado, y arilo C6-ClO , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -Ra, OH, -ORa, -NH2 , -NHR, -NRaRb, -CORa, -CN, -COOH, -COORa, -CONRaRb, -CH20H, CH20Ra, -CH2NH2 , -CH2COOH y -CH2COORa, donde Ra y Rb representan independientemente entre sí un grupo seleccionado entre alquilo o R6 R7

alquenilo Cl -C4 ; y junto al átomo de carbono al que están R8 R9

unidos forman un grupo -CH=CH-; Y representan

independientemente entre sí un grupo seleccionado entre H,

halógeno, -R, -OH, -OR, -NH2 , -NHR, -NRR', -COR, -CN, -COOH,

COOR, -CONRR', -CH20H, -CH20R, -CH2NH2 , -CH2 COOH y -CH2COOR, donde

R Y R' representan independientemente entre sí un grupo seleccionado entre alquilo o alquenilo Cl -C4 , lineal o ramificado, y arilo C6-ClO , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -Ra, OH, -ORa, -NH2 , -NHRa , -NRaRb , -CORa , -CN , -COOH , -COORa , -CONRaRb , -CH20H , CH20Ra, -CH2NH2 , -CH2COOH y -CH2COORa, donde Ra y Rb representan independientemente entre sí un grupo seleccionado entre alquilo o alquenilo Cl -C4 ; y X e Y representan a la vez C=O; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de un cáncer sólido seleccionado entre cáncer de mama y cáncer colorrectal.

9. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque Rl y R2 , R3 Y R4

representan H; representan -CH3 ; Z representa CRl2 y ----

en el anillo de 5 miembros representa un doble enlace, donde Rl2 R6 Y R7

representa H; junto al átomo de carbono al que están unidos forman un grupo -CH=CH-; y representan independientemente entre sí un grupo seleccionado entre H, halógeno, -R, -OH, -OR, -NH2 , -NHR, -NRR', -COR, -CN, -COOH, COOR, -CONRR', -CH20H, -CH20R, -CH2NH2 , -CH2COOH y -CH2COOR, donde R Y R' representan independientemente entre sí un grupo seleccionado entre alquilo o alquenilo Cl -C4 , lineal o ramificado, y arilo C6-ClO , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -Ra, OH, -ORa, -NH2 , -NHRa, -NRaRb, -CORa, -CN, -COOH, -COORa, -CONRaRb, -CH20H, CH20Ra, -CH2NH2 , -CH2COOH y -CH2COORa, donde Ra y Rb representan independientemente entre sí un grupo seleccionado entre alquilo o alquenilo Cl -C4 ; y X e Y representan a la vez C=O; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de un cáncer sólido seleccionado entre cáncer de mama y cáncer colorrectal.

R2

10. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque Rl y R3 Y R4 RS

representan H; representan -CH3 ; representa H o -OH; Z R6 R7

representa C=CH2 ; y junto al átomo de carbono al que están RB R9

unidos forman un grupo -CH=CH-; Y representan independientemente entre sí un grupo seleccionado entre H, halógeno, -R, -OH, -OR, -NH2 , -NHR, -NRR', -COR, -CN, -COOH, COOR, -CONRR', -CH20H, -CH20R, -CH2NH2 , -CH2COOH y -CH2COOR, donde R y R' representan independientemente entre sí un grupo seleccionado entre alquilo o alquenilo Cl -C4 , lineal o ramificado, y arilo C6-ClO , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -Ra, OH, -ORa, -NH2 , -NHRa, -NRaRb, -CORa, -CN, -COOH, -COORa, -CONRaRb, -CH20H, CH20Ra, -CH2NH2 , -CH2COOH y -CH2COORa, donde Ra y Rb representan independientemente entre sí un grupo seleccionado entre alquilo o alquenilo Cl -C4 ; y X e Y representan a la vez C=O; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de un cáncer sólido seleccionado entre cáncer de mama y cáncer colorrectal.

R2

11. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque Rl y

R3 R4 RS

representan H; Y representan -CH3 ; representa H; Z R6 RB R9

representa C=CH2, Y R7 representan -OH; Y representan independientemente entre sí un grupo seleccionado entre H, halógeno, -R, -OH, -OR, -NH2 , -NHR, -NRR', -COR, -CN, -COOH, COOR, -CONRR', -CH20H, -CH20R, -CH2NH2 , -CH2COOH y -CH2COOR, donde R Y R' representan independientemente entre sí un grupo seleccionado entre alquilo o alquenilo Cl -C4 , lineal o ramificado, y arilo C6 -ClO , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -Ra, OH, -ORa, -NH2 , -NHRa, -NRaRb, -CORa, -CN, -COOH, -COORa, -CONRaRb, -CH20H, CH20Ra, -CH2NH2 , -CH2COOH y -CH2COORa, donde Ra y Rb representan independientemente entre sí un grupo seleccionado entre alquilo o alquenilo Cl -C4 ¡ y X e Y representan a la vez c=o¡ para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de un cáncer sólido seleccionado entre cáncer de mama y cáncer colorrectal.

R2

12. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque Rl y

R3 R4 RS

representan H ¡ Y representan -CH3 ¡ representa H ¡ Z

R6 R7

representa CRlORll , donde RlO y Rll representan H o -CH20H¡ y

junto al átomo de carbono al que están unidos forman un grupo R8 R9

epoxi¡ y representan independientemente entre sí un grupo seleccionado entre H, halógeno, -R, -OH, -OR, -NH2 , -NHR, -NRR',

-COR, -CN , -COOH, -COOR, -CONRR', -CH20H, -CH20R, -CH2NH2 , CH2COOH y -CH2COOR, donde R y R' representan independientemente entre sí un grupo seleccionado entre alquilo o alquenilo Cl -C4 , lineal o ramificado, y arilo C6 -ClO , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -Ra, OH, ORa, -NH2 , -NHRa, -NRaRb, -CORa, -CN, -COOH, -COORa, -CONRaRb, -CH20H, -CH20Ra, -CH2NH2 , -CH2COOH y -CH2COORa, donde Ra y Rb representan independientemente entre sí un grupo seleccionado entre alquilo o alquenilo Cl -C4 ¡ y X e Y representan a la vez C=O¡ para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de un cáncer sólido seleccionado entre cáncer de mama y cáncer colorrectal.

13. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula (1) se selecciona de entre:

(1) (4bS, 8aS) -2-isopropil-4b, 8, 8-trimetil-5, 6, 7, 8, 8a, 9hexahidro-1H-fluoreno-1, 4 (4bH) -diona¡

(2) (4bS, 8aS) -3-bromo-2-isopropil-4b, 8, 8-trimetil-5, 6, 7, 8, 8a, 9hexahidro-1H-fluoreno-1, 4 (4bH) -diona¡

(3) (4bS, 8aS, 9R) -9- (acetiloximetil) -2-isopropil-4b, 8, 8-trimetil-5, 6, 7, 8, 8a, 9-hexahidro-1H-fluoreno-1, 4 (4bH) -diona¡

(4) (4bS, 8aS, 9R) -9- (hidroximetil) -2-isopropil-4b, 8, 8-trimetil5, 6, 7, 8, 8a, 9-hexahidro-1H-fluoreno-1, 4 (4bH) -diona¡

(5) (4bS, 8aS, 9R) -9- (acetiloximetil) -3-bromo-2-isopropil4b, 8, 8-trimetil-5, 6, 7, 8, 8a, 9-hexahidro-1H-fluoreno-1, 4 (4bH) diona¡

(6) (4bS, 8aS, 9R) -9- (hidroximetil) -3-bromo-2-isopropil-4b, 8, 8-trimetil-5, 6, 7, 8, 8a, 9-hexahidro-1H-fluoreno-1, 4 (4bH) -diona¡

(7) (4bS, 8aS, 9R) -3-hidroxi-9- (hidroximetil) -2-isopropil-4b, 8, 8-trimetil-5, 6, 7, 8, 8a, 9-hexahidro-1H-fluoreno-1, 4 (4bH) -diona¡

(8) (S) -2-isopropil-4b, 8, 8-trimetil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-1H-fluoreno-1, 4 (4bH) -diona¡

(9) (S) -3-bromo-2-isopropil-4b, 8, 8-trimetil-5, 6, 7, 8tetrahidro-1H-fluoreno-1, 4 (4bH) -diona¡

(10) (4bS) -2-isopropil-3-metoxi-4b, 8, 8-trimetil-9-metilen5, 6, 7, 8, 8a, 9-hexahidro-1H-fluoreno-1, 4 (4bH) -diona¡

(11) (4bR) -8a-hidroxi-2-isopropil-3-metoxi-4b, 8, 8-trimetil-9

metilen-5, 6, 7, 8, 8a, 9-hexahidro-1H-fluoreno-1, 4 (4bH) -diona¡

(12) (4bS) -3-bromo-2-isopropil-4b, 8, 8-trimetil-9-metilen5, 6, 7, 8, 8a, 9-hexahidro-1H-fluoreno-1, 4 (4bH) -diona¡

(13) (4bS) -4a, 9a-dihidroxi-2-isopropil-3-metoxi-4b, 8, 8trimetil-9-metilen-4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 9a-octahidro-1H-fluorenol, 4 (4aH) -diona¡ y

(14) (4aR, 4bS, 8aS, 9S, 9aS) -3-hidroxi-4a, 9a-epoxi-9

(hidroximetil) -2-isopropil-4b, 8, 8-trimetil-4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 9aoctahidro-4aH-fluoren-1, 4-diona¡

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de un cáncer sólido seleccionado entre cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer hepático y neuroblastoma¡ y en el tratamiento y/o profilaxis de síndromes mieloproliferativos agudos y crónicos.

14. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula (1) se selecciona de entre:

(1) (4bS, 8aS) -2-isopropil-4b, 8, 8-trimetil-5, 6, 7, 8, 8a, 9hexahidro-1H-fluoreno-1, 4 (4bH) -diona¡

(2) (4bS, 8aS) -3-bromo-2-isopropil-4b, 8, 8-trimetil-5, 6, 7, 8, 8a, 9hexahidro-1H-fluoreno-1, 4 (4bH) -diona¡

(3) (4bS, 8aS, 9R) -9- (acetiloximetil) -2-isopropil-4b, 8, 8-trimetil-5, 6, 7, 8, 8a, 9-hexahidro-1H-fluoreno-1, 4 (4bH) -diona¡

(4) (4bS, 8aS, 9R) -9- (hidroximetil) -2-isopropil-4b, 8, 8-trimetil5, 6, 7, 8, 8a, 9-hexahidro-1H-fluoreno-1, 4 (4bH) -diona¡

(5) (4bS, 8aS, 9R) -9- (acetiloximetil) -3-bromo-2-isopropil4b, 8, 8-trimetil-5, 6, 7, 8, 8a, 9-hexahidro-1H-fluoreno-1, 4 (4bH) diona¡

(6) (4bS, 8aS, 9R) -9- (hidroximetil) -3-bromo-2-isopropil-4b, 8, 8-trimetil-5, 6, 7, 8, 8a, 9-hexahidro-1H-fluoreno-1, 4 (4bH) -diona¡

(7) (4bS, 8aS, 9R) -3-hidroxi-9- (hidroximetil) -2-isopropil-4b, 8, 8-trimetil-5, 6, 7, 8, 8a, 9-hexahidro-1H-fluoreno-1, 4 (4bH) -diona¡

(8) (S) -2-isopropil-4b, 8, 8-trimetil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-1H-fluoreno-1, 4 (4bH) -diona¡

(9) (S) -3-bromo-2-isopropil-4b, 8, 8-trimetil-5, 6, 7, 8tetrahidro-1H-fluoreno-1, 4 (4bH) -diona¡

(10) (4bS) -2-isopropil-3-metoxi-4b, 8, 8-trimetil-9-metilen5, 6, 7, 8, 8a, 9-hexahidro-1H-fluoreno-1, 4 (4bH) -diona¡

(11) (4bR) -8a-hidroxi-2-isopropil-3-metoxi-4b, 8, 8-trimetil-9metilen-5, 6, 7, 8, 8a, 9-hexahidro-1H-fluoreno-1, 4 (4bH) -diona¡

(12) (4bS) -3-bromo-2-isopropil-4b, 8, 8-trimetil-9-metilen5, 6, 7, 8, 8a, 9-hexahidro-1H-fluoreno-1, 4 (4bH) -diona¡

(13) (4bS) -4a, 9a-dihidroxi-2-isopropil-3-metoxi-4b, 8, 8trimetil-9-metilen-4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 9a-octahidro-1H-fluorenol, 4 (4aH) -diona¡ y

(14) (4aR, 4bS, 8aS, 9S, 9aS) -3-hidroxi-4a, 9a-epoxi-9 (hidroximetil) -2-isopropil-4b, 8, 8-trimetil-4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 9aoctahidro-4aH-fluoren-1, 4-diona¡

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de un cáncer sólido seleccionado entre cáncer de mama y cáncer colorrectal.