Ácidos 3-fenilpropiónicos sustituidos y su uso.

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

en la que

R1A representa hidrógeno,

flúor, metilo, trifluorometilo, etilo, 1,1-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, n-propilo,ciclopropilo o ciclobutilo,

R1B representa hidrógeno o metilo,

R2A representa hidrógeno, metilo, trifluorometilo, etilo, 1,1-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo o n-propilo,R2B representa hidrógeno o metilo,o

R1A y R2A están enlazados entre sí y forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillode ciclopropilo de fórmula**Fórmula**

en la que R1B y R2B tienen los significados anteriormente dados, o

R2A y R2B están enlazados entre sí y forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un grupo cíclico defórmula~**Fórmula**

Ácidos 3-fenilpropiónicos sustituidos y su uso La presente solicitud se refiere a nuevos derivados de ácido 3-fenilpropiónico, a procedimientos para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades así como a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, particularmente para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares.

Uno de los sistemas de transporte celular más importantes en las células de mamífero es el monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) . Junto con el monóxido de nitrógeno (NO) , que se libera del endotelio y transporta señales hormonales y mecánicas, forma el sistema NO/GMPc. Las guanilatociclasas catalizan la biosíntesis de GMPc a partir de trifosfato de guanosina (GTP) . Los representantes conocidos hasta ahora de esta familia pueden repartirse en dos grupos tanto según características estructurales como según el tipo de ligandos: Las guanilatociclasas estimulables por péptidos natriuréticos particulares y las guanilatociclasas solubles estimulables por NO. Las guanilatociclasas solubles están compuestas por dos subunidades y contienen muy probablemente un hemo por heterodímero, que es una parte del centro regulador. Este tiene una importancia crucial para el mecanismo de activación. El NO puede unirse al átomo de hierro del hemo y elevar claramente así la actividad de la enzima. Las preparaciones libres de hemo no pueden estimularse en cambio por NO. También el monóxido de carbono (CO) es capaz de atacar al átomo central de hierro del hemo, siendo la estimulación por CO claramente menor que por NO.

Mediante la formación de GMPc y la regulación así resultante de las fosfodiesterasas, canales iónicos y proteína cinasas, la guanilatociclasa desempeña un papel decisivo en distintos procesos fisiológicos, particularmente en la relajación y proliferación de células de músculo liso, la agregación y adhesión de plaquetas y el transporte de señales neuronales, así como en enfermedades que están basadas en una alteración de los procesos anteriormente citados. En condiciones fisiopatológicas, el sistema de NO/GMPc puede suprimirse, lo que puede conducir, por ejemplo, a hipertensión, activación de plaquetas, proliferación celular aumentada, disfunción endotelial, aterosclerosis, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, trombosis, apoplejía e infarto de miocardio.

Una posibilidad de tratamiento independiente de NO dirigida a influir en la ruta de señal de GMPc en organismos para dichas enfermedades es un enfoque prometedor debido a su alta eficacia y pocos efectos secundarios esperados.

Para la estimulación terapéutica de guanilatociclasa soluble, se han usado hasta ahora exclusivamente compuestos como nitratos orgánicos, cuyo efecto está basado en el NO. Este se forma mediante bioconversión y activa la guanilatociclasa soluble mediante ataque al átomo de hierro central del hemo. Además de los efectos secundarios, el desarrollo de tolerancia pertenece a las desventajas decisivas de este modo de tratamiento [O.V. Evgenov et al., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006) , 755].

En los últimos años, se han identificado sustancias que estimulan la guanilatociclasa soluble directamente, es decir, sin liberación previa de NO. Con el derivado de indazol YC-1, se describió por primera vez un estimulante independiente de NO, pero dependiente de hemo, de la sGC [Evgenov et al., ibid.]. A partir de YC-1, se han encontrado otras sustancias que poseen una mayor potencia que YC-1 y que no presentan una inhibición relevante de fosfodiesterasas (PDE) . Esto condujo a la identificación de los derivados de pirazolopiridina BAY 41-2272, BAY 41-8543 y BAY 63-2521. Estos compuestos forman, junto con las sustancias recién publicadas estructuralmente distintas CMF-1571 y A-350619, una nueva clase de estimulantes de sGC [Evgenov et al., ibid.]. Es una característica común de esta clase de sustancias una activación independiente de NO y selectiva de sGC que contiene hemo. Además, los estimulantes de sGC muestran en combinación con NO un efecto sinérgico sobre la activación de sGC, que está basado en una estabilización del complejo de nitrosilo-hemo. El sitio de unión exacto de los estimulantes de sGC a sGC es hasta hoy objeto de discusión. Si se retira de la guanilatociclasa soluble el grupo hemo, la enzima sigue mostrando una actividad basal catalítica detectable, es decir, forma GMPc igual que antes. La actividad basal catalítica residual de la enzima libre de hemo no es estimulable por ninguno de los estimulantes anteriormente citados [Evgenov et al., ibid.].

Además, se han identificado activadores de sGC independientes de NO y hemo, con BAY 58-2667 como prototipo de esta clase. Son características comunes de estas sustancias que en, combinación con NO, ejercen sólo un efecto aditivo sobre la activación enzimática, y que la activación de la enzima oxidada o libre de hemo es claramente mayor en comparación con la enzima que contiene hemo [Evgenov et al., ibid.; J.P. Stasch et al., Br. J. Pharmacol. 136 (2002) , 773; J.P. Stasch et al., J. Clin. Invest. 116 (2006) , 2552]. Los análisis espectroscópicos revelan que BAY 582667 desplaza al grupo hemo oxidado, que está unido a sGC sólo débilmente por el debilitamiento del enlace hierrohistidina. Se ha mostrado también que el motivo de unión sGC-hemo característico Tyr-x-Ser-x-Arg es obligatoriamente necesario tanto para la interacción de los ácidos propiónicos cargados negativamente con el grupo hemo como para el efecto de BAY 58-2667. A partir de estos antecedentes, se supone que el sitio de unión de BAY 58-2667 a sGC es idéntico al sitio de unión del grupo hemo [J.P. Stasch et al., J. Clin. Invest. 116 (2006) , 2552].

Los compuestos descritos en la presente invención son igualmente capaces de activar sólo la forma libre de hemo de la guanilatociclasa soluble. Esto se prueba también por qué estos activadores novedosos por un lado no

muestran efecto sinérgico con NO en la enzima que contiene hemo y por otro lado no puede bloquear su efecto el inhibidor dependiente de hemo de guanilatociclasa soluble, 1H-1, 2, 4-oxadiazolo[4, 3-a]quinoxalin-1-ona (ODQ) , sino que incluso se potencia por éste [véase O.V. Evgenov et al., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006) , 755; J.P. Stasch et al.,

J. Clin. Invest. 116 (2006) , 2552].

Era por tanto objetivo de la presente invención la provisión de nuevos compuestos que actúen del modo anteriormente descrito como activadores de la guanilatociclasa soluble y que puedan usarse como tales particularmente para el tratamiento y para la prevención de enfermedades cardiovasculares.

En los documentos WO 00/64888-A1, EP 1.216.980-A1, EP 1.375.472-A1, EP 1.452.521-A1, US 2005/0187266-A1 y US 2005/0234066-A1, se describen distintos derivados de ácido arilalcanocarboxílico como agonistas de PPAR 10 para el tratamiento de diabetes, dislipidemia, arteriosclerosis, obesidad y otras enfermedades. En los documentos EP 1.312.601-A1 y EP 1.431.267-A1, se dan a conocer ácidos arilalcanocarboxílicos sustituidos como antagonistas de receptor de PGE2 para el tratamiento, por ejemplo, de estados de dolor, enfermedades urológicas, enfermedad de Alzheimer y cáncer. Además, se reivindican ácidos arilalcanocarboxílicos en el documento WO 2005/086661-A2 como moduladores de GPR40 para el tratamiento de diabetes y dislipidemias, y se describen en los documentos 15 WO 2004/099170-A2, WO 2006/050097-A1, así como WO 2006/055625-A2, ácidos carboxílicos sustituidos con fenilo como inhibidores de PTP-1B para el tratamiento de diabetes, cáncer y enfermedades neurodegenerativas. Además, son conocidos por los documentos WO 96/12473-A1 y WO 96/30036-A1 ácidos fenilalcanocarboxílicos sustituidos con fenilacetamido individuales, que mejoran la incorporación de principios activos peptídicos al interior del cuerpo en forma de mezclas no covalentes. Se han dado a conocer recientemente en el documento WO

2009/127338-A1 derivados de ácidos carboxílicos sustituidos oxoheterocíclicos que actúan como activadores de guanilatociclasa soluble.

Son objeto de la presente invención compuestos de fórmula general (I) ,

en la que R1A

representa hidrógeno, flúor, metilo, trifluorometilo, etilo, 1, 1-difluoroetilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, n-propilo, ciclopropilo o ciclobutilo,

R1B

representa hidrógeno o metilo, R2A

representa hidrógeno, metilo, trifluorometilo, etilo, 1, 1-difluoroetilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo o n-propilo, R2B

representa hidrógeno o metilo, o R1A y R2A están enlazados entre sí y forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo de ciclopropilo de fórmula R2B

R1B

,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

R2A R2B

O

(I) ,

en la que R1A representa hidrógeno, flúor, metilo, trifluorometilo, etilo, 1, 1-difluoroetilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, n-propilo, ciclopropilo o ciclobutilo, R1B representa hidrógeno o metilo, R2A representa hidrógeno, metilo, trifluorometilo, etilo, 1, 1-difluoroetilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo o n-propilo, R2B representa hidrógeno o metilo,

o R1A y R2A están enlazados entre sí y forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo de ciclopropilo de fórmula R2B

R1B ,

en la que R1B y R2B tienen los significados anteriormente dados, o 15 R2A y R2B están enlazados entre sí y forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un grupo cíclico de fórmula ,

en las que n significa el número 1, 2 ó 3,

R3 representa hidrógeno, flúor, metilo o trifluorometilo, R4 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo o etilo, R5A representa metilo, trifluorometilo o etilo, R5B representa trifluorometilo, o R5A

y R5B están enlazados entre sí y forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de 25 cicloalquilo sustituido con diflúor de fórmula F FF FF F

F

, F , , F

F

,

R6 representa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, ciclopropilo o ciclobutilo, en pudiendo estar alquilo C1-C4 y alquenilo C2-C4 sustituidos hasta tres veces con flúor y ciclopropilo y ciclobutilo hasta dos veces con flúor, y

R7 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, etilo, metoxilo o trifluorometoxilo,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

2. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R1A representa hidrógeno, metilo, trifluorometilo, etilo, n-propilo, ciclopropilo o ciclobutilo, R1B representa hidrógeno o metilo,

R2A representa hidrógeno, metilo, trifluorometilo, etilo o n-propilo, R2B representa hidrógeno o metilo, o R2A y R2B están enlazados entre sí y forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un grupo cíclico de fórmula ,

en las que n significa el número 1 ó 2, R3 representa hidrógeno, flúor o metilo, R4 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo o trifluorometilo, R5A representa metilo o etilo,

R5B representa trifluorometilo, o R5A y R5B están enlazados entre sí y forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de cicloalquilo sustituido con diflúor de fórmula F F

F F

F

F , , F F

,

R6 representa flúor, cloro, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C3, ciclopropilo o ciclobutilo, pudiendo estar alquilo C1-C4 25 y alquenilo C2-C4 sustituidos hasta tres veces con flúor y ciclopropilo y ciclobutilo hasta dos veces con flúor, y R7 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo o metoxilo,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

3. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que R1A representa hidrógeno, metilo o etilo,

R1B representa hidrógeno, R2A representa hidrógeno, metilo, trifluorometilo, etilo o n-propilo, R2B representa hidrógeno o metilo, o R2A y R2B están enlazados entre sí y forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un grupo cíclico de fórmula F F

,

en las que n significa el número 1 ó 2, R3 representa hidrógeno, R4 representa flúor, cloro o metilo, R5A representa metilo, R5B representa trifluorometilo, o R5A y R5B están enlazados entre sí y forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de ciclopentilo sustituido con diflúor de fórmula

F

,

R6 representa flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, etilo, 1, 1-difluoroetilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, isopropilo, terc-butilo, 1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo, vinilo, 1-fluorovinilo, ciclopropilo, 2, 2-difluorociclopropilo, ciclobutilo o 3, 3difluorociclobutilo, y R7 representa hidrógeno, flúor, cloro o metilo,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

4. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define en las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se acopla un ácido carboxílico de fórmula (II)

en la que R5A, R5B, R6 y R7 tienen los significados dados en las reivindicaciones 1 a 3,

en un disolvente inerte con ayuda de un agente de condensación o a través de la etapa intermedia del correspondiente cloruro de ácido carboxílico en presencia de una base con una amina de fórmula (III)

en la que R1A, R1B, R2A, R2B, R3 y R4 tienen los significados dados en las reivindicaciones 1 a 3 y T1 representa alquilo C1-C4 o bencilo, para dar una amida de ácido carboxílico de fórmula (IV)

en la que R1A, R1B, R2A, R2B, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7 y T1 tienen los significados anteriormente dados, y a continuación se escinde el resto éster T1 mediante solvólisis básica o ácida o, en el caso de que T1 represente bencilo, también mediante hidrogenólisis con obtención del ácido carboxílico de fórmula (I) y dado el caso los compuestos de fórmula (I) se separan según procedimientos conocidos por el experto en sus enantiómeros y/o diastereómeros y/o se hacen reaccionar con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases para dar sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

5. Compuesto como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades.

6. Compuesto como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para el uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, alteraciones de la microcirculación, enfermedades tromboembólicas y arteriosclerosis.

7. Uso de un compuesto como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, alteraciones de la microcirculación, enfermedades tromboembólicas y arteriosclerosis.

8. Medicamento que contiene un compuesto como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con uno o varios coadyuvantes inertes no tóxicos farmacéuticamente adecuados.

9. Medicamento que contiene un compuesto como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con uno o varios principios activos adicionales seleccionados del grupo compuesto por nitratos orgánicos, donantes de NO, inhibidores de GMPc-PDE, estimulantes de guanilato ciclasa, agentes de acción antitrombótica, antihipertensivos, así como agentes modificadores del metabolismo de las grasas.

10. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9 para el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, alteraciones de la microcirculación, enfermedades tromboembólicas y arteriosclerosis.