Ácido (6S)-folínico amorfo para la preparación de disoluciones auosas estables de (6S)-folinato de sodio o de potasio.

Procedimiento para la preparación de ácido (6RS)- N(5)-formil-5,

6, 7, 8-tetrahidrofólico cristalino o de ácido (6S)-N(5)-formil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofólico amorfo, caracterizado porque al agua agitada, que tiene una temperatura de 2ºC a 12ºC, se añaden simultáneamente - una solución acuosa de (6RS)- o (6S)-folinato de calcio, que tiene una temperatura de 40ºC a 50ºC y - una solución acuosa de ácido clorhídrico o ácido acético, de forma que en la mezcla obtenida se mantiene durante la adición de ambas soluciones nombradas por un lado la temperatura en un valor de 2ºC a 12ºC y por otro, el valor de pH en 2, 5 a 3, 5, mediante filtración o centrifugación se aísla la sustancia sólida formada, se lava esta sustancia sólida primero con agua fría y después con un disolvente orgánico acuoso, y se obtiene la sustancia sólida lavada, concretamente el ácido (6RS)-N(5)-formil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofólico cristalino o el ácido (6S)-N(5)-formil-5, 6, 7, 8- tetrahidrofólico amorfo, secando a presión reducida.

Ácido (6S) -folínico amorfo para la preparación de disoluciones acuosas estables de (6S) -folinato de sodio o de potasio La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de ácido (6S) -N (5) -formil-5, 6, 7, 8tetrahidrofólico amorfo.

La presente invención se refiere también al ácido (6S) -N (5) -formil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofólico amorfo como tal.

La presente invención se refiere también a un procedimiento para la preparación de una disolución concentrada estable, en particular una disolución para inyección o una disolución para infusión, de la sal de sodio o de potasio del ácido (6SR) -folínico o (6S) -folínico.

El ácido N (5) -formil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofólico se denomina también ácido folínico.

La importancia farmacológica de las sales de metales alcalinos de folatos reducidos, de buena solubilidad, se describe en la parte introductoria del documento EP 0667159.

El estado de la técnica conocido para la preparación de ácido folínico se describe en el documento NO 172492.

Con estas indicaciones, las afirmaciones hechas es estas dos referencias bibliográficas se consideran como desveladas también en este documento.

Se presupone que el ácido folínico preparado según estos procedimientos se encontrará en forma amoría.

Hasta la fecha de solicitud de la presente invención no se había descrito todavía ningún ácido folínico cristalino.

En el ejemplo 1 del documento WO 93/17022 se describe la preparación de ácido (6RS) -folínico puro. En este ejemplo se menciona una “precipitación” (“precipitado”) de ácido (6RS) -folínico.

A partir del diagrama de difracción de rayos X en polvo del producto obtenido según este ejemplo, que se muestra en la figura 2, es evidente que este producto contiene al menos el 30% de ácido (6RS) -folínico amorfo.

Sería de esperar la obtención de ácido folínico por acidificación directa de una disolución acuosa de una sal folinato soluble en agua.

Por ejemplo, cuando se acidifica una disolución acuosa de folinato de calcio con ácido clorhídrico diluido, se obtiene un producto gomoso imposible de tratar, incluso cuando se varían distintos parámetros como la temperatura, la concentración y el tiempo de reacción.

Según el ejemplo 6 del documento EP 0293029, se mezcla cuidadosamente una disolución acuosa de (6S) -folinato de calcio con ácido clorhídrico diluido, en lo que debería precipitar ácido (6S) -folínico y obtenerse por filtración.

La solicitante de la presente invención no ha podido repetir este ejemplo de realización: en cada caso se obtuvo un producto gomoso imposible de tratar, aunque se variaron distintos parámetros como la temperatura, la concentración y el tiempo de reacción.

Según E. Khalifa, A. N. Ganguly, J. H. Bieri y M. Viscontini, Helv. Chim. Acta, vol. 63, 2554 (1980) , el ácido folínico descrito en ese documento se encuentra indudablemente como mezcla de diastereoisómeros (6RS) y en forma amoría.

Por consiguiente, en el ejemplo de realización que se describe en el documento EP 0667159 se usó ácido (6RS) folínico amorfo.

Es sabido generalmente que la forma biológicamente activa de los folatos reducidos tiene la configuración (6S) ; véase, por ejemplo, E. E. van Tamelen, R. E. Hopla, Journal of the American Chemical Society, 101, 6114-6115 (1979) .

En consecuencia, la disolución para inyección que se describe en el documento EP 0667159 contiene el 50% de sustancia inactiva con la configuración (6R) . A su vez, esto quiere decir que el cuerpo humano al que se administra una disolución para inyección tal se somete a una carga innecesaria (doble duración de la administración y administración de una sustancia inactiva) . Un objetivo de la presente invención es superar las desventajas mencionadas anteriormente. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar ácido (6S) -folínico amorfo.

Asimismo deberá proporcionarse un procedimiento para la preparación de este compuesto. También deberá proporcionarse una disolución concentrada estable de la sal de sodio o de potasio del ácido (6S) folínico.

También deberá proporcionarse un procedimiento para la preparación de esta disolución a partir de ácido (6S) folínico amorfo.

Estos objetivos se consiguen con la presente invención. También se ha encontrado que el ácido (6S) -folínico amorfo preparado según lo expuesto en la parte característica de la reivindicación 1 tiene una estabilidad comparable a la del ácido (6RS) -folínico cristalino.

El procedimiento según la invención para la preparación de ácido (6S) -N (5) -formil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofólico se caracteriza porque se añaden simultáneamente a agua en agitación, con una temperatura de 2°C a 12°C,

- una disolución acuosa de (6S) -folinato de calcio con una temperatura de 40°C a 50°C, y

- una disolución acuosa de ácido clorhídrico o ácido acético,

de tal manera que, en la mezcla obtenida, durante la adición de las dos disoluciones mencionadas, por un lado, se mantiene la temperatura a un valor de 2°C a 12°C y, por otro lado, el pH se mantiene a un valor de 2, 5 a 3, 5, el sólido producido se aísla por filtración o centrifugación, este sólido se lava primeramente con agua fría y después con un disolvente orgánico acuoso y el sólido lavado, es decir, el ácido (6S) -N (5) -formil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofólico amorfo, se seca a presión reducida y se recoge.

El procedimiento según la invención para la preparación de una disolución concentrada estable, en particular de una disolución para inyección o una disolución para infusión, de la sal de sodio o potasio del ácido (6S) -folínico, se caracteriza porque se suspende ácido (6S) -folínico amorfo en agua desgasificada y aceptable para la preparación de disoluciones para inyección o disoluciones para infusión, a temperatura ambiente y en una atmósfera de gas inerte, después se le añade en porciones una disolución acuosa de hidróxido, hidrogenocarbonato o carbonato de sodio o de potasio hasta que se produce una disolución clara que presenta en cada caso el pH deseado, la disolución obtenida se somete a una filtración estéril y la disolución estéril obtenida se envasa en viales o en ampollas en una atmósfera de gas inerte.

La disolución concentrada estable según la invención, en particular una disolución para inyección o una disolución para infusión, se caracteriza porque contiene, además de agua, (6S) -folinato de sodio o (6S) -folinato de potasio.

Esta disolución según la invención puede usarse para

- la preparación de un medicamento de ayuda —agente de rescate— después del tratamiento con altas dosis de metotrexato o

- la preparación de un medicamento que se combina con 5-fluorouracilo o

- la preparación de un medicamento para el tratamiento de anemias megaloblásticas y la deficiencia de dihidropteridina-reductasa.

Algunas formas de realización preferidas de la presente invención se definen en las reivindicaciones dependientes. La figura 1 muestra un diagrama de difracción de rayos X en polvo del ácido (6RS) -folínico cristalino según la invención.

A partir de la figura 1, es evidente que el compuesto ácido (6RS) -folínico es altamente cristalino.

Sorprendentemente, se ha comprobado que el ácido (6S) -N (5) -formil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofólico preparado según lo expuesto en la parte característica de la reivindicación 1 no puede obtenerse en forma cristalina. El correspondiente diagrama de difracción de rayos X en polvo no muestra picos significativos.

Los ejemplos siguientes ilustran la presente invención.

Ejemplo 1 (no según la invención)

Se disolvieron 250 g de (6RS) -folinato de calcio, preparado según el documento NO 172492, en 3, 3 litros de agua desionizada a una temperatura de 55°C. Esta disolución clara (denominada a continuación disolución A) se enfrió a una temperatura de 50°C. 15 En un recipiente reactor de 10 litros con dispositivos de refrigeración y agitación se introdujeron 2, 52 litros de agua desionizada y se enfriaron en agitación a una temperatura de 6°C. A esta agua fría a 6°C se añadieron simultáneamente en agitación la mencionada disolución A y ácido clorhídrico acuoso al 18% por medio de dos bombas peristálticas.

La velocidad de la adición de la disolución A se eligió de modo que la temperatura en la mezcla obtenida se mantuviera entre 6°C y 10°C. La velocidad relativa de la adición del ácido clorhídrico acuoso al 18% se eligió de modo que el pH en la mezcla 25 obtenida se mantuviera entre... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de ácido (6RS)-N(5)-formil-5,6,7,8-tetrahidrofólico cristalino o de ácido (6S)-N(5)-formil-5,6,7,8-tetrahidrofólico amorfo, caracterizado porque al agua agitada, que tiene una temperatura de 2ºC a 12ºC, se añaden simultáneamente

de forma que en la mezcla obtenida se mantiene durante la adición de ambas soluciones nombradas por un lado la temperatura en un valor de 2ºC a 12ºC y por otro, el valor de pH en 2,5 a 3,5,

mediante filtración o centrifugación se aísla la sustancia sólida formada,

se lava esta sustancia sólida primero con agua fría y después con un disolvente orgánico acuoso, y

se obtiene la sustancia sólida lavada, concretamente el ácido (6RS)-N(5)-formil-5,6,7,8-tetrahidrofólico cristalino o el ácido (6S)-N(5)-formil-5,6,7,8-tetrahidrofólico amorfo, secando a presión reducida.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el agua agitada al que se añaden simultáneamente las dos soluciones nombradas tiene una temperatura de 6ºC a 10ºC.

3. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque la solución acuosa de (6RS)-folinato de calcio tiene una concentración de 7,5% en peso a 8,5% en peso.

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque la solución acuosa de (6S)-folinato de calcio tiene una concentración de 3,0% en peso a 3,7% en peso, preferentemente, de 3,5% en peso.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la solución acuosa de (6RS)- o (6S)-folinato de calcio tiene una temperatura de 46ºC.

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la solución acuosa de ácido clorhídrico está a temperatura ambiente y tiene una concentración de 10% en peso a 20% en peso, preferentemente de 18% en peso.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque en la mezcla obtenida durante la adición simultánea de las dos soluciones nombradas se mantiene la temperatura en un valor de 6ºC a 10ºC.

8. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque en la mezcla obtenida durante la adición simultánea de las dos soluciones nombradas se mantiene el valor del pH en 2,8 a 3,2.

9. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque después de llevar a cabo la adición simultánea de las dos soluciones nombradas la mezcla obtenida se agita todavía durante 1 hora a una temperatura de 6ºC a 10ºC.

10. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque

11. Ácido (6RS)-N(5)-formil-5,6,7,8-tetrahidrofólico cristalino y ácido (6S)-N(5)-formil-5,6,7,8-tetrahidrofólico amorfo.

12. Ácido (6RS)-N(5)-formil-5,6,7,8-tetrahidrofólico cristalino y ácido (6S)-N(5)-formil-5,6,7,8-tetrahidrofólico amorfo según la reivindicación 11, caracterizados porque estos dos compuestos se preparan según el procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 10.

13. Uso del ácido (6RS)-N(5)-formil-5,6,7,8-tetrahidrofólico cristalino o (6S)-N(5)-formil-5,6,7,8-tetrahidrofólico amorfo para la preparación de una solución acuosa de la sal de sodio o de potasio del ácido (6RS)- o (6S)-folínico.

14. Procedimiento para la preparación de una solución concentrada, estable en particular una solución inyectable o para infusión, a partir de la sal de sodio o de potasio del ácido (6RS)- o (6S)-folínico caracterizado porque se suspende el ácido (6RS)-folínico cristalino o el ácido (6S)-folínico amorfo en agua desgasificada y aceptable para la preparación de soluciones inyectables o para infusión, a temperatura ambiente y en atmósfera de gas inerte, después se añade en porciones una solución acuosa de hidróxido, bicarbonato o carbonato de sodio o de potasio hasta que se haya formado una solución transparente que respectivamente presenta el valor de pH deseado; se somete la solución obtenida a una esterilización por filtración, y se envasa la solución estéril obtenida en viales o en ampollas en una atmósfera de gas inerte.

15. Procedimiento según la reivindicación 14, caracterizado porque el ácido (6RS)-fólínico cristalino o el ácido (6S)-folínico amorfo se preparan según el procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 10.

16. Procedimiento según una de las reivindicaciones 14 a 15, caracterizado porque la solución transparente nombrada contiene de 2% en peso a 15% en peso, en particular, de 2% en peso a 6% en peso, preferentemente, 5% en peso, de (6RS)-folinato de sodio o (6S)-folinato de sodio, o de (6RS)-folinato de potasio o (6S)-folinato de potasio.

17. Procedimiento según una de las reivindicaciones 14 a 16, caracterizado porque la solución transparente nombrada presenta un valor de pH en el intervalo de 7,5 a 8,5, en particular, de 7,9 a 8,1, preferentemente, de 8,0.

18. Solución concentrada, estable, en particular una solución inyectable o para infusión, caracterizada porque, además de agua, respectivamente o bien, contiene (6S)-folinato de sodio o (6S)-folinato de potasio.

19. Solución según la reivindicación 18, caracterizada porque se prepara según el procedimiento según una de las reivindicaciones 14 a 17.

20. Solución según una de las reivindicaciones 18 a 19, caracterizada porque contiene de 2% en peso a 15% en peso, en particular, de 2% en peso a 6% en peso, preferentemente, 5% en peso, de (6S)-folinato de sodio o (6S)-folinato de potasio.

21. Solución según una de las reivindicaciones 18 a 20, caracterizada porque presenta un valor de pH en el intervalo de 7,5 a 8,5, en particular de 7,9 a 8,1, preferentemente de 8,0.

22. Solución según una de las reivindicaciones 18 a 21, caracterizada porque no contiene ni un agente estabilizante ni un agente formador de complejos.

23. Solución según una de las reivindicaciones 18 a 22, caracterizada porque se envasa en viales o en ampollas, que en su espacio interno tienen una atmósfera de gas inerte, en particular una atmósfera de nitrógeno.

24. Viales o ampollas, caracterizados porque en ellos se envasa una solución concentrada, estable según una de las reivindicaciones 18 a 23.

25. Uso de la solución según una de las reivindicaciones 18 a 23 para la preparación de un medicamento para la asistencia -agente de socorro- después del tratamiento con altas dosis de metotrexato.

26. Uso de la solución según una de las reivindicaciones 18 a 23 para la preparación de un medicamento que se combina con 5-fluorouracilo.

27. Uso de la solución según una de las reivindicaciones 18 a 23 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de anemias megaloblásticas y de la deficiencia de dihidropteridinreductasa.