Procedimiento para la preparación de sal de calcio amorfa estable del ácido (6S)-N(5)-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico.
Procedimiento para la preparación de una disolución acuosa de la sal de calcio del ácido (6S)-N(5)-metil-5,
6,7,8-tetrahidrofólico metilando ácido (6S)-5,6,7,8-tetrahidrofólico con una proporción del diastereoisómero (6R) correspondiente en el intervalo del 4 % en peso al 8 % en peso en agua, caracterizado porque
- a la mezcla de reacción metilada obtenida se añaden de 0,70 a 0,82 equivalentes, referidos a la cantidad utilizada de THF, de cloruro de calcio,
- la sal de calcio del ácido (6RS)-N(5)-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico cristaliza de forma selectiva en la disolución acuosa obtenida y se separa, y
- la disolución acuosa de la sal de calcio del ácido (6S)-N(5)-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico se obtiene con una proporción del diastereoisómero (6R) correspondiente del ≤ 2 % en peso.
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11003589.
Solicitante: CERBIOS-PHARMA S.A..
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: VIA PIAN SCAIROLO 6 CH-6917 BARBENGO SUIZA.
Inventor/es: MOROSOLI,Moreno, MANZOTTI,RAFFAELLA.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D475/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 475/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos de pteridina. › con un átomo de nitrógeno unido directamente en posición 2.
PDF original: ES-2430113_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Procedimiento para la preparacion de sal de calcio amoría estable del acido (65) -N (5) -metil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofolico.
La presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de sal de calcio amoría estable del acido (65) -N (5) -metil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofolico.
En la presente invencion se usa a veces la abreviatura THF para el acido 5, 6, 7, 8-tetrahidrofolico.
En la introduccion de la descripcion del documento EP 0 455 013 A1 se encuentra un breve resumen de la importancia farmacologica del acido N (5) -metil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofolico - abreviado en la presente memoria en parte con N (5) -metil-THF - y sus derivados. En el mismo documento se senala tambien la importancia de los diastereoisomeros individuales (65) y (6R) del N (5) -metil-THF. Igualmente se describe el estado de la tecnica relativo a la preparacion de los diastereoisomeros (65) y (6R) puros del N (5) -metil-THF.
En el documento EP 1 044 975 A1 se describen sales cristalinas estables del N (5) -metil-THF. Asimismo tambien se describen sales de calcio cristalinas del (65) -N (5) -metil-THF, presentando estas sales valores de 2-theta claramente definidos en el correspondiente diagrama de difraccion de rayos X de polvo.
En el procedimiento de preparacion de estas sales se usan como materiales de partida o bien la mezcla de diastereoisomeros (6R5) o bien los diastereoisomeros (65) o (6R) ya separados. Este procedimiento incluye un tratamiento termico a mas de 60 DC, preferentemente a mas de 85 DC, mencionandose en los ejemplos de realizacion temperaturas de 90 DC a 100 DC.
Obviamente, un tratamiento termico de este tipo es poco apropiado para una preparacion industrial de estas sales.
En el documento EP 1 044 975 A1 no se indica como se han obtenido los diastereoisomeros individuales (65) o (6R) del N (5) -metil-THF.
Es un objetivo de la presente invencion poner a disposicion un procedimiento industrialmente aplicable para la preparacion de una sal de calcio estable del acido (65) -N (5) -metil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofolico de formula V.
El producto que puede obtenerse con este procedimiento tendra una pureza diastereoisomerica.de al menos el 99 %.
Este procedimiento sera sencillo y especialmente no contendra tratamiento termico.
Con la presente invencion se alcanzan estos objetivos.
El procedimiento segun la invencion para la preparacion de una disolucion acuosa de la sal de calcio del acido (65) N (5) -metil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofolico de formula III metilando acido (65) -5, 6, 7, 8-tetrahidrofolico de formula II con una proporcion del diastereoisomero (6R) correspondiente en el intervalo del 4 % en peso al 8 % en peso en agua se caracteriza porque
- a la mezcla de reaccion metilada obtenida se anaden de 0, 70 a 0, 82 equivalentes, referidos a la cantidad utilizada de THF, de cloruro de calcio,
- la sal de calcio del acido (6R5) -N (5) -metil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofolico cristaliza en la disolucion acuosa obtenida y se separa, y
- la disolucion acuosa de la sal de calcio del acido (65) -N (5) -metil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofolico de formula III se obtiene con una proporcion del diastereoisomero (6R) correspondiente del º 2 % en peso.
Otra variante del procedimiento segun la invencion para la preparacion de la sal de calcio amoría estable del acido (65) -N (5) -metil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofolico de formula V se caracteriza porque
- se suspende en agua acido (65) -N (5) -metil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofolico cristalino de formula IV, teniendo el agua una temperatura de 35 DC a 41 DC,
preparandose el acido (65) -N (5) -metil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofolico cristalino de formula IV mediante un procedimiento en el que
-- a una disolucion acuosa de la sal de calcio del acido (65) -N (5) -metil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofolico de formula III con una proporcion del diastereoisomero (6R) correspondiente del º 2 % en peso se anade o bien acido acetico o bien un acido sulfonico en tal cantidad que se obtenga un valor de pH de 5, 5,
-- la disolucion asi obtenida se calienta a una temperatura en el intervalo de 44 DC a 46 DC,
-- a esta disolucion calentada se anade o bien acido acetico o bien un acido sulfonico en tal cantidad que se obtenga
un valor de pH en el intervalo de 4, 3 a 4, 4, comenzando la cristalizacion del acido (65) -N (5) -metil-5, 6, 7, 8tetrahidrofolico de formula IV y manteniendose el valor de pH durante esta cristalizacion en el intervalo de 4, 3 a 4, 4 mediante la adicion continua de o bien acido acetico o bien un acido sulfonico, y
-- el solido cristalino asi obtenido se filtra y aisla a una temperatura en el intervalo de 44 DC a 46 DC,
-a esta suspension se anade en porciones una disolucion de NaOH en tal cantidad que se obtenga un valor de pH en el intervalo de 6, 7 a 6, 9,
-a la disolucion asi preparada se anaden 0, 90 equivalentes de cloruro de calcio, referidos a la cantidad utilizada de compuesto de formula IV,
-en la disolucion asi preparada, la concentracion de compuesto de formula IV se ajusta a un valor en el intervalo del 14 % en peso al 16 % en peso bien mediante la adicion o bien mediante la eliminacion de agua,
-se inicia la precipitacion de la sal de calcio del acido (65) -N (5) -metil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofolico de formula V mediante la adicion de una pequena cantidad de compuesto previamente preparado de formula V,
- la mezcla asi preparada se mantiene durante 1 hora a una temperatura de 40 DC,
- despues se reduce en el plazo de 2 horas la temperatura de 40 DC a una temperatura de 23 DC,
- se mantiene la temperatura mencionada de 23 DC durante 16 a 18 horas, y
- se aisla el solido obtenido.
En las reivindicaciones dependientes se definen formas de realizacion preferidas de la presente invencion.
En la parte que sigue se describen formas de realizacion posibles de la presente invencion.
En ellas tambien se hace referencia a las figuras.
La Figura 1 muestra un esquema de reaccion que comienza con el compuesto de formula I y termina con el compuesto de formula V.
La Figura 2a muestra el perfil de la "calorimetria diferencial de barrido", D5C, del compuesto de formula IV. En la abscisa se representa la temperatura en DC y en la ordenada se representa el flujo de calor endotermico en mW.
La Figura 2b muestra el perfil termogravimetrico, TGA, del compuesto de formula IV. En la abscisa se representa la temperatura en DC. En la ordenada izquierda se representan porcentajes en peso y en la ordenada derecha la derivada de estos porcentajes en peso frente al tiempo t (minutos) . La linea continua se refiere a la ordenada izquierda y la linea discontinua se refiere a la ordenada derecha.
La Figura 3a muestra el diagrama de difraccion de rayos X de polvo del compuesto de formula IV. En la abscisa se representan los valores de 2-theta y en la ordenada se representa la intensidad (cuentas) .
La Figura 3b muestra los valores de 2-theta con un error de aproximadamente ± 0, 2 grados del diagrama de difraccion de rayos X de polvo mostrado en la Figura 3a.
La Figura 4a muestra el perfil de la "calorimetria diferencial de barrido", D5C, del compuesto de formula V. En la abscisa se representa la temperatura en DC y en la ordenada se representa el flujo de calor endotermico en mW.
La Figura 4b muestra el perfil termogravimetrico, TGA, del compuesto de formula V. En la abscisa se representa la temperatura en DC. En la ordenada izquierda se representan porcentajes en peso y en la ordenada derecha la derivada de estos porcentajes en peso frente al tiempo t (minutos) . La linea continua se refiere a la ordenada izquierda y la linea discontinua se refiere a la ordenada derecha.
La Figura 5 muestra el diagrama de difraccion de rayos X de polvo del compuesto de formula V. En la abscisa se representan los valores de 2-theta y en la ordenada se representa la intensidad (cuentas) .
La Figura 6 muestra el espectro de Raman del compuesto de formula V. En la abscisa se representan los numeros de onda en cm-1 y en la ordenada se representa la intensidad Raman.
5e preparo acido (65) -5, 6, 7, 8-tetrahidrofolico de formula II con una proporcion del diastereoisomero (6R) correspondiente en el intervalo del 4 % en peso al 8 % en peso segun el documento EP 0 600 460.
Resulto sorprendente que se pudiera obtener una disolucion acuosa de la sal de calcio del acido (65) -N (5) -metil5, 6, 7, 8-tetrahidrofolico de formula III con un elevado contenido del isomero (65) , y concretamente por cristalizacion selectiva de la mezcla 1:1 de las sales diastereoisomericas en la disolucion.
De forma rutinaria se pudo aislar una disolucion que tenia un contenido del isomero (65)... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Procedimiento para la preparacion de una disolucion acuosa de la sal de calcio del acido (65) -N (5) metil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofolico metilando acido (65) -5, 6, 7, 8-tetrahidrofolico con una proporcion del diastereoisomero (6R) correspondiente en el intervalo del 4 % en peso al 8 % en peso en agua, caracterizado porque
-a la mezcla de reaccion metilada obtenida se anaden de 0, 70 a 0, 82 equivalentes, referidos a la cantidad utilizada de THF, de cloruro de calcio,
-la sal de calcio del acido (6R5) -N (5) -metil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofolico cristaliza de forma selectiva en la disolucion acuosa obtenida y se separa, y
-la disolucion acuosa de la sal de calcio del acido (65) -N (5) -metil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofolico se obtiene con una proporcion del diastereoisomero (6R) correspondiente del º 2 % en peso.
2. Procedimiento segun la reivindicacion 1, caracterizado porque el cloruro de calcio se anade en forma solida o en forma de una disolucion acuosa.
3. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque la cristalizacion selectiva de la sal de calcio del acido (6R5) -N (5) -metil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofolico se lleva a cabo inoculando con cristales previamente preparados de la sal de calcio del acido (6R5) -N (5) -metil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofolico, seguido de una reduccion de la temperatura de temperatura ambiente a una temperatura en el intervalo de 3 DC a 5 DC, y porque esta temperatura se mantiene durante 16 a 18 horas.
4. Procedimiento para la preparacion de la sal de calcio amoría del acido (65) -N (5) -metil-5, 6, 7, 8tetrahidrofolico, caracterizado porque
-se suspende en agua acido (65) -N (5) -metil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofolico cristalino, teniendo el agua una temperatura de 35 DC a 41 DC,
preparandose el acido (65) -N (5) -metil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofolico cristalino mediante un procedimiento en el que
--a una disolucion acuosa de la sal de calcio del acido (65) -N (5) -metil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofolico con una proporcion del diastereoisomero (6R) correspondiente del º 2 % en peso se anade o bien acido acetico o bien un acido sulfonico en tal cantidad que se obtenga un valor de pH de 5, 5,
-- la disolucion asi obtenida se calienta a una temperatura en el intervalo de 44 DC a 46 DC,
--a esta disolucion calentada se anade o bien acido acetico o bien un acido sulfonico en tal cantidad que se obtenga un valor de pH en el intervalo de 4, 3 a 4, 4, comenzando la cristalizacion del acido (65) -N (5) -metil-5, 6, 7, 8tetrahidrofolico, manteniendose el valor de pH durante esta cristalizacion en el intervalo de 4, 3 a 4, 4 mediante la adicion continua de o bien acido acetico o bien un acido sulfonico, y
-- el solido cristalino asi obtenido se filtra y aisla a una temperatura en el intervalo de 44 DC a 46 DC,
-a esta suspension se anade en porciones una disolucion de NaOH en tal cantidad que se obtenga un valor de pH en el intervalo de 6, 7 a 6, 9,
-a la disolucion asi preparada se anaden 0, 90 equivalentes de cloruro de calcio, referidos a la cantidad utilizada de acido (65) -N (5) -metil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofolico cristalino,
-en la disolucion asi preparada, la concentracion de acido (65) -N (5) -metil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofolico cristalino se ajusta a un valor en el intervalo del 14 % en peso al 16 % en peso bien mediante la adicion o bien mediante la eliminacion de agua,
-se inicia la precipitacion de la sal de calcio del acido (65) -N (5) -metil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofolico mediante la adicion de un pequena cantidad de la sal de calcio del acido (65) -N (5) -metil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofolico previamente preparada,
- la mezcla asi preparada se mantiene durante 1 hora a una temperatura de 40 DC,
- despues se reduce en el plazo de 2 horas la temperatura de 40 DC a una temperatura de 23 DC,
- se mantiene la temperatura mencionada de 23 DC durante 16 a 18 horas, y
- se aisla el solido obtenido.
5. Procedimiento segun la reivindicacion 4, caracterizado porque el solido cristalino obtenido se lava con agua que tiene una temperatura de 40 DC.
6. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 4 a 5, caracterizado porque el acido sulfonico es
acido p-toluenosulfonico.
7. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizado porque la disolucion acuosa de la sal de calcio del acido (65) -N (5) -metil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofolico con una proporcion del diastereoisomero (6R) correspondiente del º 2 % en peso se prepara segun el procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 3.
8. Procedimiento segun la reivindicacion 4, caracterizado porque el solido obtenido se lava con agua que tiene una temperatura de 10 DC, el solido lavado se suspende a temperatura ambiente en etanol acuoso al 94 % y a continuacion el solido asi tratado se aisla mediante filtracion.
9. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 4 u 8, caracterizado porque el cloruro de calcio se anade en forma solida o en forma de una disolucion acuosa.
10. 5al de calcio amoría del acido (65) -N (5) -metil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofolico obtenible porque
-se suspende en agua acido (65) -N (5) -metil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofolico cristalino, teniendo el agua una temperatura de 35 DC a 41 DC,
preparandose el acido (65) -N (5) -metil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofolico cristalino segun un procedimiento en el que
--a una disolucion acuosa de la sal de calcio del acido (65) -N (5) -metil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofolico con una proporcion del diastereoisomero (6R) correspondiente del º 2 % en peso se anade o bien acido acetico o bien un acido sulfonico en tal cantidad que se obtenga un valor de pH de 5, 5,
-- la disolucion asi obtenida se calienta a una temperatura en el intervalo de 44 DC a 46 DC,
--a esta disolucion calentada se anade o bien acido acetico o bien un acido sulfonico en tal cantidad que se obtenga un valor de pH en el intervalo de 4, 3 a 4, 4, comenzando la cristalizacion del acido (65) -N (5) -metil-5, 6, 7, 8tetrahidrofolico, manteniendose el valor de pH durante esta cristalizacion en el intervalo de 4, 3 a 4, 4 mediante la adicion continua de o bien acido acetico o bien un acido sulfonico, y
-- el solido cristalino asi obtenido se filtra y aisla a una temperatura en el intervalo de 44 DC a 46 DC,
-a esta suspension se anade en porciones una disolucion de NaOH en tal cantidad que se obtenga un valor de pH en el intervalo de 6, 7 a 6, 9,
-a la disolucion asi preparada se anaden 0, 90 equivalentes de cloruro de calcio, referidos a la cantidad utilizada de acido (65) -N (5) -metil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofolico cristalino,
-en la disolucion asi preparada, la concentracion de acido (65) -N (5) -metil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofolico cristalino se ajusta a un valor en el intervalo del 14 % en peso al 16 % en peso bien mediante la adicion o bien mediante la eliminacion de agua,
-se inicia la precipitacion de la sal de calcio del acido (65) -N (5) -metil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofolico mediante la adicion de un pequena cantidad de la sal de calcio del (65) -N (5) -metil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofolico previamente preparada,
- la mezcla asi preparada se mantiene durante 1 hora a una temperatura de 40 DC,
- despues se reduce en el plazo de 2 horas la temperatura de 40 DC a una temperatura de 23 DC,
- se mantiene la temperatura mencionada de 23 DC durante 16 a 18 horas, y
- se aisla el solido obtenido.
11. 5al de calcio amoría del acido (65) -N (5) -metil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofolico segun la reivindicacion 10, obtenible porque el procedimiento se realiza segun una de las reivindicaciones 8 a 9.
12. 5al de calcio amoría del acido (65) -N (5) -metil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofolico segun una de las reivindicaciones 10 a 11, caracterizada porque tiene
- el perfil de "calorimetria diferencial de barrido", D5C, mostrado en la Figura 4a,
- el perfil termogravimetrico, TGA, mostrado en la Figura 4b,
- el diagrama de difraccion de rayos X de polvo mostrado en la Figura 5, y
- el espectro de Raman mostrado en la Figura 6.
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