4-amidino- y 4-guanidinobencilaminas aciladas para la inhibición de calicreína de plasma.

4-amidino- o 4-guanidinobencilamina aciladas, de las fórmulas generales V o VI

con m ≥

1 a 3 y q ≥ 0 o 1,

donde R1, R2, R3 y/o R4 son

(a) hidrógeno y/o

(b) un halógeno y/o

(c) un radical alquilo sustituido o no sustituido, ramificado o lineal con 1-6 átomos de C, donde elsustituyente del radical alquilo sustituido, ramificado o lineal es un grupo halógeno, hidroxi, amino, ciano,amidino, guanidino y/o carboxilo, dado el caso esterificado con un radical alquilo con 1-6 átomos de C y/o

(d) un grupo hidroxi, amino, ciano, amidino, guanidino, metiloxicarbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo,aminometilo o glutarilo o succinil-amidometilo y/o un grupo oxialquilcarbonilo, carboxilo, carboximetilo ocarboxietilo, dado el caso esterificado con un radical alquilo con 1-6 átomos de C o un grupooxialquilcarbonilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, que están presentes como amida no sustituida osustituida con un grupo alquilo o arilo y/o

R1 y/o R3 son un grupo de unión, donde los grupos de unión son elegidos de entre un sustituyente de(c) un radical alquilo sustituido o no sustituido, ramificado o lineal con 1-6 átomos de C o un radical aralquilosustituido o no sustituido, ramificado o lineal con 1-10 átomos de C, donde el sustituyente del radical alquiloo radical aralquilo sustituido, ramificado o lineal es un grupo halógeno, hidroxi, amino, ciano, amidino,guanidino y/o uno carboxilo, dado el caso esterificado con un radical alquilo con 1-6 átomos de C, y/o

(d) un grupo hidroxi, amino, ciano, amidino, guanidino, metiloxicarbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo,aminometilo o glutarilo o succinil-amidometilo y/o un grupo oxialquilcarbonilo, carboxilo, carboximetilo ocarboxietilo dado el caso esterificado con un radical alquilo con 1-6 átomos de C o un grupooxialquilcarbonilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, que está presente como amida no sustituida osustituida con un grupo alquilo o arilo.

4. amidino- y 4-guanidinobencilaminas aciladas para la inhibición de calicreína de plasma La invención se refiere al empleo de 4-amidino- o 4-guanidinobencilamina aciladas según la fórmula general (V) o (VI) , donde P4 es un grupo bencilsulfonilo sustituido una o varias veces o no sustituido, P3 es un a-aminoácido o ácido a-iminoico natural o no natural, sustituido una o varias veces o no sustituido en la configuración D, P2 es un aaminoácido o ácido a-iminoico natural o no natural, sustituido una o varias veces o no sustituido en la configuración L, y P1 es un grupo 4-amidino- o 4-guanidinobencilamino sustituido una o varias veces o no sustituido, donde la 4amidino- o 4-guanidinobencilamina aciladas están unidas de modo covalente a una superficie plástica bien sea por una unión amida o sulfonamida, un puente disulfuro o la introducción de un grupo alquilo en un grupo mercapto, para la inhibición de calicreína de plasma (PK) . En ello se emplean los nuevos inhibidores PK para impedir la activación de coagulación sobre superficies plásticas y para la administración sistémica como anticoagulantes/antitrombóticos, sobre todo para impedir la activación de coagulación sobre superficies plásticas, para prevenir eventos tromboembólicos.

Además, la presente invención se refiere de por sí a las nuevas 4-amidino- o 4-guanidinobencilaminas aciladas, donde en particular se prefieren aquellas que exhiben un grupo de unión en P2 o P4, donde estos grupos de unión son oligo- o polialquilenglicoles.

Así mismo, la presente invención se refiere también al empleo de las 4-amidino o 4-guanidinobencilaminas aciladas arriba mencionadas para la inhibición de factor XIa y/o factor XIIa. En el marco de la presente invención se describe también el empleo de los compuestos arriba mencionados para la inhibición de trombina y protrombina.

PK es una serinproteasa multifuncional de tipo tripsina para la cual se conocen varios sustratos fisiológicos. De este modo PK puede liberar mediante escisión proteolítica el péptido vasoactivo bradiquinina a partir de quininógeno de alto peso molecular y activar las proteasas de factor de coagulación XII, pro-uroquinasa, plasminógeno y Pro-MMP

3. Por ello se asume que el sistema PK/quinina posee un papel importante en diferentes enfermedades, así por ejemplo en situaciones tromboembólicas, la coagulación intravascular diseminada, choque séptico, alergias, el síndrome postgastrectomía, artritis y ARDS (síndrome de dificutad respiratoria adulta) (Tada et al., Biol. Pharm. Bull 24, 520-524, 2001) .

Mediante la activación del factor de coagulación XII hasta dar factor XIIa, PK juega un papel sobre todo en la activación de la cascada intrínseca de coagulación. Puede tener lugar una activación de la cascada intrínseca de coagulación, cuando la sangre entra en contacto con superficies plásticas en circuitos sanguíneos extracorporales, como por ejemplo en la hemodiálisis o en el empleo de oxigenadores. Mediante la unión de factor XII sobre superficies en particular cargadas negativamente y/o plásticas se inicia la cascada intrínseca de coagulación por la autoactivación o bien mediante trazas de PK (Kaplan, Prog. Hemostasis Thromb. 4, 127-175, 1978) . El factor XII activado (F XIIa) cataliza la transformación de precalicreína de plasma hasta dar PK, la cual- en el sentido de una retroalimentación positiva - provoca la formación adicional de factor XIIa (Griffin, Proc. natl. Acad. Sci. USA 75, 19982002, 1978) . De acuerdo con la importancia del factor XIIa y PK en la fase temprana de la cascada intrínseca de coagulación, los inhibidores deberían también inhibir la coagulación de estas enzimas. En el marco de esta fase temprana, la activación intrínseca de coagulación activa el factor XI-Ia desde el factor XI hasta factor XIa.

Como inhibidores tanto de la cascada de coagulación intrínseca como también extrínseca y con ello para la profilaxis y terapia de las enfermedades mencionadas arriba, como por ejemplo situaciones tromboembólicas, coagulación intravasal diseminada, choque séptico, alergias, el síndrome de postgastrectomía, artritis y ARDS, se emplean anticoagulantes del tipo heparina, antagonistas de vitamina K o hirudina. Puesto que los anticoagulantes corrientes no satisfacen todos los requerimientos de un antitrombótico "ideal", por ejemplo debido a su baja especificidad, complicaciones hemorrágicas emergentes, reducido tiempo de vida media o insuficiente disponibilidad oral, se prueba desarrollar alternativas de trombina y factor Xa con inhibidores de molécula pequeña de las proteasas de coagulación. También el factor VIIa, la enzima inicial de la vía extrínseca de coagulación, es una enzima objetivo con múltiples investigaciones para el desarrollo de inhibidores (Robinson y Saiah, Ann. Rep. Med. Chem. 37, 85-94, 2002) . Sin embargo, un inhibidor de trombina y F Xa o bien un inhibidor de F VIIa como un inhibidor específico de la cascada extrínseca de coagulación no posee ningún efecto inhibitorio sobre la por ejemplo activación de la cascada intrínseca de coagulación, causada por contacto de la sangre con superficies plásticas.

En la búsqueda de inhibidores para las dos enzimas factor XIIa y PK, que desencadenan la coagulación intrínseca después de la activación sobre una superficie cargada, existen sólo pocas aproximaciones. Para el derivado de ácido guanidinoalquilcarboxílico FOY (Isobe, Blood & Vessel 12, 135-138, 1981) , leupeptina, el inhibidor de trombinia Na-dansil-L-arginina-4-etilpiperidida (Ratnoff, Blood 57, 55-58, 1981) y diferentes tripéptidos (ésteres, amidas) (Fareed et al. Ann. N. York Acad. Sci. 370, 765-784, 1981; Silverberg y Kaplan, Blood 60, 64-70, 1982) se discutió un cierto efecto inhibitorio respecto al factor XIIa. Se describieron inhibidores eficaces con amidas del ácido 4

amidinofenil-a-aminobutírico sustituido con Na (Stürzebecher et al., Zentralbl. Pharm. Pharmakother. Lab. Diagn. 122, 240-241, 1983) .

Como inhibidores de PK se remite a diferentes bis-benzamidinas como pentamidina y compuestos relacionados con valores Ki de 50 μM , como efectivos (Ashgar et al., Biochim. Biophys. Acta 438, 250-264, 1976) . También se describieron ésteres de w-aminoácidos y ácidos w-guanidinoalquilcarboxílicos como inhibidores de PK con valores micromolares Ki (Muramatu y Fuji, Biochim. Biophys. Acta 242, 203-208, 1971; Muramatu y Fuji, Biochim. Biophys. Acta 268, 221-224, 1972; Ohno et al. Thromb. Res. 19, 579-588, 1980; Muramatu et al. Hoppe-Seiler’s Z. Physiol. Chem. 363, 203-211, 1982; Satoh et al. Chem. Pharm. Bull. 33, 647-654, 1985; Teno et al. Chem. Pharm. Bull. 39, 2930-2936, 1991) . Los primeros inhibidores competitivos altamente selectivos que se derivan de arginina o bien fenilalanina, fueron desarrollados por Okamoto et al. (Thromb. Res., Suppl. VIII, 131-141, 1988) e inhiben PK con valores Ki de 1 μM. Se publicaron varios trabajos del grupo de Okada para el desarrollo de inhibidores competitivos de PK, donde los compuestos eficaces que se derivan de la trans-4-amino-metilciclohexancarbonil-Phe-4carboximetilanilida, poseen constantes de inhibición de 0, 5 μM (Okada et al., Biopolimers 51, 41-50, 1999; Okada et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 2217-2221; 2000, Tsuda et al., Chem. Pharm. Bull. 49, 1457-1463, 2001) . Es común a los mencionados inhibidores de PK su valor relativamente alto de Ki. En WO 00/41531 se describieron potentes inhibidores de PK con constantes de inhibición de 1 nM, que como P1 poseen un radical 4-amidinoanilina. Sin embargo estos inhibidores descritos en WO 00/41531 no son adecuados para ser acoplados de modo covalente sobre superficies plásticas. También se describieron inhibidores de PK en WO 94/29336, los cuales se diferencian esencialmente de los compuestos según la presente invención, en que los compuestos presentes en WO 94/29336 no contienen los radicales decisivos bencilsulfonilo (P4) . Además, en WO 94/29336 no se describe ningún acoplamiento de los compuestos, por ejemplo sobre superficies plásticas.

DE 10102878 describe inhibidores de serinproteasas tipo tripsina, que son adecuados para el revestimiento de superficies plásticas, para impedir la coagulación sobre estas superficies plásticas.

Entretanto, se describen también algunos inhibidores análogos al estado de transición de PK, que como radical P1 poseen un arginal (por ejemplo adamantiloxicarbonil-D-Phe-Phe-arginal, Ki 12 nM, Garrett et al., J. Pept. Res. 52, 60-71, 1998) o arginiltrifluorometilcetona (por ejemplo adamantiloxicarbonil-D-tert.butilglicin-Phe-Arg-CF3, Ki 2 nM, Garrett et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, 301-306, 1999) . También para el inicialmente desarrollado inhibidor de trombina derivado de boroarginina DuP 714 (Ac-D-Phe-Pro-boroarginina)... [Seguir leyendo]

1. 4-amidino- o 4-guanidinobencilamina aciladas, de las fórmulas generales V o VI

con m = 1 a 3 y q = 0 o 1,

donde R1, R2, R3 y/o R4 son

(a) hidrógeno y/o

(b) un halógeno y/o

(c) un radical alquilo sustituido o no sustituido, ramificado o lineal con 1-6 átomos de C, donde el

sustituyente del radical alquilo sustituido, ramificado o lineal es un grupo halógeno, hidroxi, amino, ciano, 10 amidino, guanidino y/o carboxilo, dado el caso esterificado con un radical alquilo con 1-6 átomos de C y/o (d) un grupo hidroxi, amino, ciano, amidino, guanidino, metiloxicarbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo, aminometilo o glutarilo o succinil-amidometilo y/o un grupo oxialquilcarbonilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, dado el caso esterificado con un radical alquilo con 1-6 átomos de C o un grupo oxialquilcarbonilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, que están presentes como amida no sustituida o sustituida con un grupo alquilo o arilo y/o R1 y/o R3 son un grupo de unión, donde los grupos de unión son elegidos de entre un sustituyente de (c) un radical alquilo sustituido o no sustituido, ramificado o lineal con 1-6 átomos de C o un radical aralquilo sustituido o no sustituido, ramificado o lineal con 1-10 átomos de C, donde el sustituyente del radical alquilo o radical aralquilo sustituido, ramificado o lineal es un grupo halógeno, hidroxi, amino, ciano, amidino, 20 guanidino y/o uno carboxilo, dado el caso esterificado con un radical alquilo con 1-6 átomos de C, y/o (d) un grupo hidroxi, amino, ciano, amidino, guanidino, metiloxicarbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo, aminometilo o glutarilo o succinil-amidometilo y/o un grupo oxialquilcarbonilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo dado el caso esterificado con un radical alquilo con 1-6 átomos de C o un grupo oxialquilcarbonilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, que está presente como amida no sustituida o sustituida con un grupo alquilo o arilo,

están acoplados sobre P4 o directamente sobre un grupo funcional de P2 por un grupo -NH- o - CO-, donde el grupo de unión es un ácido dicarboxílico, un ácido aminocarboxílico, una diamina, un ácido disulfónico, o un ácido aminosulfónico con una estructura básica alquilo, arilo o aralquilo, donde la estructura básica de alquilo exhibe 1 a 12 átomos de C, la estructura básica de arilo exhibe 6-10 átomos de C, la estructura básica de aralquilo exhibe 6-12 30 átomos de C, o un grupo aminoalquilo o carboxialquilo con 2-12 átomos de C; o donde el grupo de unión sobre P4 o P2 es una cadena de poli- u oligoetilen- o poli- u oligopropilenglicol, donde el poli- o oligoetilen- o poli- u oligopropilenglicol en por lo menos en ambos extremos exhibe un grupo amino, carboxilo y/o mercapto sustituido o no sustituido o donde el poli- u oligoetilen- o poli- u oligopropilenglicol en por lo menos un extremo exhibe un grupo

amino, carboxilo y/o mercapto sustituido o no sustituido y en el otro extremo está modificado con un grupo alquilo con 1-4 átomos de C y/o R1 exhibe la fórmula (II)

U-Z-Y-X- (II) ,

donde U es igual a un grupo H2N-, HOOC- (CH2) n-CO-NH-, HOOC-, H2N- (CH2) n-NH-CO- o HS con Z igual a - (CH2) n con n = 1 a 10, o Z es igual a un oligo- o polialquilenglicol de la fórmula general - (CH2) d-[OCH2- CH2]vO (CH2) m- (NH-CO-CH2-O-CH2) k- o - (CH2) d-[O-CH (CH3) -CH2]v-O-- (CH2) m- (NH-CO-CH2-O-CH2) k con d = 1, 2, 3 o 4, v = un número entero de 1 a 1000, , m = 0, 1, 2, 3 o 4 y k = 0 o 1 o

U es igual a un grupo CH3-O- con Z igual a un oligo- o polialquilenglicol de la fórmula general - (CH2) d

[OCH2- CH2]vO- (CH2) m- (NH-CO-CH2-O-CH2) k- o - (CH2) d-[O-CH (CH3) -CH2]v-O- (CH2) m- (NH-CO-CH2-O-CH2) k con d = 1, 2, 3 o 4, v = un número entero de 1 a 1000, m = 0, 1, 2, 3 o 4 y k = 0 o 1;

Y es igual a un grupo -CO-NH-, un grupo -NH-CO-, un grupo -SO2-NH- un grupo -NH-SO2-, un grupo -S-S-

o un grupo -S- o cuando U y Z no están presentes es igual a un grupo H2N-, HOOC-, HS-, HO- o halogenalquilo;

X es igual a un grupo - (CH2) n- con n = 0, 1, 2, 3 o 4 o igual a un grupo - (CH2) n-O- con enlace al radical bencilo sobre el oxígeno y n = 1, 2, 3 o 4;

y el acoplamiento del grupo de unión sobre el anillo fenilo de radical bencilo proviene de X en caso de que esté presente o proviene de Y, cuando X no esté presente,

y P2 con R3 exhibe la fórmula (III)

donde q = 0, 1, 2, 3, 4 o 5 y D es igual a la fórmula IV

U-Z-Y- (IV) ,

donde U, Z y Y poseen el mismo significado que en la fórmula II,

y

R4 es hidroxi, amino y alcoxicarbonilo,

caracterizada porque la 4-amidino- o 4-guanidinobencilamina aciladas están unidas a una superficie plástica de modo covalente bien sea mediante un enlace amido o sulfonamido, un puente disulfuro o por la adición de un grupo alquilo a un grupo mercapto,

donde la superficie plástica consiste en diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, poli (etersulfona) , poli (ariletersulfona) , celulosa regenerada, cuprofan, hemofan, poli (sulfona) , poli (acrilonitrilo) , poli (vinilalcohol) , poli (carbonato) , poli (amida) , poli (metilmetacrilato) , poli (etilen-co-vinilalcohol) u otro material empleado en equipos como dializadores, oxigenadores, catéteres, membranas y/o los sistemas de mangueras pertenecientes a los equipos y/o trampas de aire para las superficies que entran en contacto con sangre, y

el material superficial para el acoplamiento covalente de la molécula de la fórmula general (V) o (VI) está modificado sobre el grupo de unión acoplado en P4 o P2, con grupos funcionales elegidos de entre grupos amino, grupos aminoalquilo, grupos carboxilo, grupos carboxialquilo, grupos mercapto, grupos mercaptoalquilo, grupos hidroxilo y grupos hidroxialquilo.

2. 4-amidino-o 4-guanidinobencilamina aciladas según la reivindicación 1, caracterizada porque la amidino- o guanidinobencilamina aciladas exhiben una de las siguientes estructuras:

o o o con n = 1 a 10, m = 1 a 3 y q = 0 o 1, donde R2 R3 y R4 tienen los significados mencionados en la reivindicación 1.

3. 4-amidino- o 4-guanidinobencilamina aciladas según la reivindicación1, caracterizadas porque la 4-amidino- o 4guanidinobencilamina aciladas exhiben una de las siguientes estructuras :

o o o

con n = 1 a 1000, m = 1 a 3, r = 0 a 3 y q = 0 o 1, donde R2, R3 y R4 tienen el significado mencionado en la reivindicación 1.

4. 4-amidino- o 4-guanidinobencilamina aciladas según la reivindicación1, caracterizadas porque la 4-amidino- o 4guanidinobencilamina aciladas exhiben una de las siguientes estructuras:

con n= 0 a 5, preferiblemente 1 o 2 o

con n = 0 a 11, o con n = 1 a 6 15 o

o con n= 0 a 3 ym = 0 a 1000 5 o con n = 1 a 1000 o con n = 1 a 3 y m=1 a 1000, donde q en cada caso es igual a 0 o 1, y R2 y R4 poseen en cada caso los significados mencionados en la reivindicación 1.

5. 4-amidino- o 4-guanidinobencilamina aciladas según la reivindicación1, caracterizadas porque el sustituyente en P4 es en particular H, un halógeno, un grupo amino, un grupo hidroxi o un grupo alquilo lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono y el acoplamiento en la superficie plástica ocurre sobre P2 como se define en la reivindicación 1.

6. 4-amidino- o 4-guanidinobencilamina aciladas según la reivindicación1, caracterizadas porque la 4-amidino- o 4guanidinobencilamina aciladas exhiben la siguiente estructura:

donde D-Cha en posición P3 en particular también puede ser D-Phe o D-Ser (tBu) y glutarilo en P4 también puede ser succinilo.

7. 4-amidino- o 4-guanidinobencilamina aciladas según la reivindicación1, caracterizadas porque la 4-amidino- o 4guanidinobencilamina aciladas exhibe una de las siguientes estructuras:

donde D-Ser (tBu) en posición P3 en particular puede ser también D-Cha o D-Phe y succinilo en P2 puede ser también glutarilo.

8. 4-amidino- o 4-guanidinobencilamina aciladas según la reivindicación1, caracterizadas porque la 4-amidino- o 410 guanidinobencilamina aciladas exhiben una de las siguientes estructuras:

o donde D-Cha en posición P3 en particular puede ser también D-Phe o D-Ser (tBu) .

9. 4-amidino- o 4-guanidinobencilamina aciladas según la reivindicación 1, donde P3 es un aminoácido en la configuración D, elegido de entre D-Ser, D-Ser (tBu) , D-Phe y D-Cha, y P2 significa un aminoácido Aaa no sustituido o sustituido una o varias veces, natural o no natural en la configuración L,

donde R1 es igual a H-, 4-, 3- o 2-COOH, 4-, 3- o 2-COOMe, 4-, 3- o 2-AMe, 4-, 3- o 2-Glutaril-AMe o 4-, 3- o 2-CN y Aaa es igual a Gli, Ala, Pro, Asp, Glu, Gln, hGlu, Dap, Dap (Z) , Lys, Lys (Z) , Arg, Thr, Thr (Bzl) , Ser, Ser (Bzl) , hSer, hSer (Bzl) , Phe o hPhe.

10. 4-amidino- o 4-guanidinobencilamina aciladas según la reivindicación 9, caracterizadas porque para P3 igual a D-Ser, Aaa es preferiblemente Gln, Dap, Dap (Z) , Lys, Lys (Z) , Ser (Bzl) , hSer, Phe o hPhe, en particular Lys (Z) y R1 es igual a H o para Aaa igual a Ala o Ser, R1 es igual a HOOC-;

o para P3 igual a D-Ser (tBu) , Aaa es igual a Pro, Gln, Dap, Dap (Z) , Lys, Lys (Z) , Arg, Thr, Thr (Bzl) , Ser (Bzl) , hSer (Bzl) , Phe o hPhe, en particular Pro, Gln, Lys, Lys (Z) , hSer (Bzl) , Phe o hPhe y R1 es igual a H o para Aaa igual a Gli o Ala, R1 es igual a HOOC- o para Aaa igual a Pro, R1 es igual a CN-;

o para P3 igual a D-Cha, Aaa es igual a Lys o Glu y R1 es igual a H o para Aaa igual a Pro, R1 es igual a glutaril-AMe, en particular para Aaa igual a -NH-CH-[CH2-CH2-CO-NH- (CH2) 3-[O- (CH2) 2]3-CH2-NH2]-CO-, R1 es igual a H.

11. 4-amidino- o 4-guanidinobencilamina aciladas según por lo menos una de las reivindicaciones 1-10, caracterizadas porque la 4-amidino- o 4-guanidinobencilamina acilada está presente en forma de una sal, en particular como sal de un ácido mineral, por ejemplo ácido sulfúrico o ácido clorhídrico o un ácido orgánico adecuado por ejemplo ácido acético, ácido fórmico, ácido metilsulfónico, ácido succínico, ácido maleico o ácido trifluoroacético, en particular como clorhidrato, sulfato o acetato.

12. 4-amidino- o 4-guanidinobencilamina aciladas según por lo menos una de las reivindicaciones 1-11, para prevenir la coagulación de la sangre sobre una superficie plástica como se define en la reivindicación 1 de equipos como dializadores, oxigenadores, catéteres, membranas y/o los sistemas de mangueras y/o trampas de aire que pertenecen a los equipos.

13. 4-amidino-o 4-guanidinobencilamina aciladas según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizadas porque la 4-amidino- o 4-guanidinobencilamina acilada está enlazada de modo covalente con un enlace amido a una superficie plástica como se define en la reivindicación 1.

14. 4-amidino- o 4-guanidinobencilamina aciladas según por lo menos una de las reivindicaciones 1-13, caracterizadas porque la 4-amidino- o 4-guanidinobencilamina acilada inhiben la calicreína de plasma y/o factor XIa y/o factor XIIa, en particular calicreína de plasma.

15. Equipo que contiene una 4-amidino-o 4-guanidinobencilamina aciladas según por lo menos una de las reivindicaciones 1-14.

16. Equipo según la reivindicación15, caracterizado porque el equipo es un dializador, oxigenador, catéter o una membrana.