PIRIDO(3',2':4,5)TIENO(3,2-D)PIRIMIDINAS Y PIRIDO(3',2':4,5)FURO(3,2-D)PIRIMIDINAS SUSTITUIDAS PARA SU UTILIZACION COMO INHIBIDORES DE LA LIBERACION DE PDA-4 Y/O TNF-ALFA.

Compuestos de fórmulas generales 1a, 1b, 1c y 1d

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2005/008030.

Solicitante: THE MEDICINES COMPANY (LEIPZIG) GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: DEUTSCHER PLATZ 5D,04103 LEIPZIG.

Inventor/es: LEISTNER, SIEGFRIED, REICHELT,CLAUDIA, LUDWIG,ALEXANDER, SCHULZE,ALEXANDER, DAGHISH,MOHAMMED, KRODEL,ANDREAS, HEINICKE,JOCHEN.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 20 de Enero de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D491/14 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D495/14 C07D […] › C07D 495/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › Sistemas orto-condensados.

Clasificación PCT:

  • C07D495/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo.
PIRIDO(3',2':4,5)TIENO(3,2-D)PIRIMIDINAS Y PIRIDO(3',2':4,5)FURO(3,2-D)PIRIMIDINAS SUSTITUIDAS PARA SU UTILIZACION COMO INHIBIDORES DE LA LIBERACION DE PDA-4 Y/O TNF-ALFA.

Fragmento de la descripción:

Pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidinas y pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidinas sustituidas para su utilización como inhibidores de la liberación de PDE-4 y/o TNFa.

Campo técnico

La invención se refiere a los siguientes compuestos de fórmulas generales 1a, 1b, 1c y 1d,


a procedimientos para su preparación, a preparados farmacéuticos que contienen estos compuestos y/o a sales fisiológicamente compatibles que se pueden preparar a partir de los mismos y/o a sus solvatos, y también a la utilización farmacéutica de estos compuestos, sus sales o solvatos, como inhibidores de la fosfodiesterasa-4. Los compuestos constituyen principios activos para el tratamiento de aquellas enfermedades en las que se puede influir positivamente mediante la inhibición de la actividad de la fosfodiesterasa-4 y/o la liberación de TNFa, por ejemplo en linfocitos, granulocitos eosinófilos y basófilos, macrófagos y mastocitos.

Estado actual de la técnica

Los nucleótidos cíclicos AMPc y GMPc se denominan conjuntamente como segundos mensajeros intracelulares (second messengers) y desempeñan un papel protagonista en los más diversos procesos fisiológicos y también fisiopatológicos en organismos vivos. En caso de altas concentraciones intracelulares de estos nucleótidos, éstos se unen a proteínas quinasas específicas, en particular a la proteína quinasa A y la proteína quinasa B, y las activan. Las proteínas quinasas así activadas pueden fosforilar numerosas proteínas intracelulares y entonces éstas pueden influir a su vez de forma determinante sobre el metabolismo celular y en la respuesta de estas células a señales internas y externas.

En la célula viva, la concentración de AMPc y GMPc está determinada fundamentalmente por la síntesis y la descomposición enzimática de estos nucleótidos. La síntesis de AMPc y GMPc tiene lugar a partir de ATP y GTP mediante las enzimas adenilato-ciclasa y guanilato-ciclasa, que en la membrana celular son activadas por los receptores acoplados a la proteína G. La descomposición de estos nucleótidos cíclicos tiene lugar mediante fosfodiesterasas específicas en la célula.

Las fosfodiesterasas (PDE) comprenden una gran familia de superenzimas con 11 tipos conocidos en la actualidad, que se subdividen a su vez en numerosos subtipos (isoformas) y en una cantidad considerablemente mayor de variantes de empalme. Estas isoformas se diferencian por su especificidad de sustrato, su cinética enzimática, su especificidad de tejido, su sensibilidad frente a inhibidores y activadores y su compartimentación intracelular (Giernbycz MA, Phosphodiesterase 4 inhibitors and the treatment of asthma: where are we now and where do we go from here?, Drugs [2000]; 59, 193-212).

Desde 1990 se puede constatar un creciente interés de la industria farmacéutica por la identificación de inhibidores selectivos de las PDE y su desarrollo como candidatos a principios activos para el tratamiento, por ejemplo, de enfermedades crónicas de las vías respiratorias.

De acuerdo con los conocimientos actuales, la PDE-4 específica de AMPc es la isoenzima más importante de las células inmunocompetentes y de células musculares lisas del tejido pulmonar. La familia de PDE-4 incluye actualmente cuatro genes con los productos genéticos PDE-4A, PDE-4B, PDE-4C y PDE-4D. Por primera vez, Nemoz y col. (Nemoz G, Prigent AF, Moueqqit M, Fougier S, Macovschi O, Pacheco H., Selective inhibition of one of the cyclic AMP phosphodiesterases from rat brain by the neurotropic compound rolipram, Biochem Pharmacol [1985]; 34, 2997-3000) describieron isotipos específicos de PDE-4. Todos los subtipos están formados por un dominio catalítico conservado con una longitud de aproximadamente 270 aminoácidos y dos regiones adicionales de longitud variable (UCR1 y UCR2; upstream conserved region) dentro de la zona N-terminal de la molécula (Engels P, Fichtel K, Lubbert H., Expression and regulation of human and rat phosphodiesterase IV, FEBS Letters [1994]; 350, 291-295). Otra diversidad de la expresión de las isoformas de PDE-4 resulta de variantes de empalme alternativas y de procesos de post-traducción diferentes (Beavo JA, Conti M, Heaslip RJ, Multriple cyclic nucleotide phosphodiesterases, Mol Pharmakol [1994]; 46, 399-405). Estos cuatro subtipos se expresan de forma diferente en distintos tejidos y células. Las PDE-4A a -4D están presentes en la mayoría de las células inmunocompetentes y en células inflamatorias. A excepción de la PDE-4B, los demás tipos de PDE-4 también se pueden detectar en las células epiteliales de las vías respiratorias. También se ha descrito una expresión diferencial de los cuatro subtipos en el cerebro humano, dependiendo de determinadas regiones anatómicas.

Estos últimos años, numerosos estudios preclínicos y clínicos han podido documentar la modulación de las células inflamatorias e inmunocompetentes mediante inhibidores selectivos de PDE-4 y, por consiguiente, han conducido a la concepción científicamente demostrada del alto potencial terapéutico de los inhibidores de PDE-4 específicos en caso de enfermedades inflamatorias muy diferentes, por ejemplo enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC), asma bronquial, dermatitis atópica, artritis reumatoide (AR), esclerosis múltiple (EM) y numerosas enfermedades neurológicas (Doherty AM, Phosphodiesterase 4 inhibitors as novel anti-inflammatory agents, Curr Opin Chem Biol [1999]; 3, 466-473; Essayan DM, Cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) inhibitors and immunomodulation, Biochem Pharmacol [1999]; 57, 565-573; Dal Piaz V, Giovannoni MP, Phosphodiesterase 4 inhibitors, structurally unrelated to Rolipram, as promising agents for treatment of asthma and other pathologies, Eur J Med Chem [2000]; 35, 463-480).

Una propiedad central de los inhibidores selectivos de PDE-4 consiste en la inhibición de la liberación de la importante citoquina proinflamatoria TNFa de las células inflamatorias (macrófagos, mastocitos, linfocitos T, granulocitos basófilos y eosinófilos), pero también de fibroblastos, células endoteliales y astrocitos. El TNFa a su vez puede estimular otras citoquinas proinflamatorias, como el granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) (factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos) e interleuquinas, en especial IL-1 e IL-8. Además, el TNFa activa granulocitos neutrófilos y eosinófilos, fibroblastos y células endoteliales, que a su vez segregan citoquinas proinflamatorias y proteasas, principalmente MMP. Por consiguiente, todas las enfermedades en las que el TNFa desempeña un papel protagonista en el proceso de la enfermedad constituyen un objetivo para los inhibidores de las PDE-4.

En los granulocitos eosinófilos se han podido detectar tanto PDE-3 como PDE-4A, B, D, pero ningún subtipo PDE-4C. Estas células desempeñan un papel importante en la fisiopatología del asma y, por ello, también han sido investigadas intensamente en cuanto a la inhibición de PDE-4. La inhibición selectiva de PDE-4 provoca una disminución de la liberación de radicales oxígeno reactivos y de leucotrieno-C4 (Sturton RG, Butt NM, Palfai SP, Tudhope SR, Abram TS, Fisher R, Braunlich G, Es-Sayed M, Am J Respir Crit Care Med [2000]; 161, A200). La síntesis de la eosinophil-derived neurotoxin (EDN) (neurotoxina derivada de eosinófilo), el componente de complemento C5a y el platelet activating factor (PAF) (factor activador plaquetario) también se reduce mediante la inhibición selectiva de la PDE-4 (Hatzelmann A, Tenor H, Schudt C, Differential effects of non-selective and selective phosphodiesterase inhibitors on human eosinophil functions, Br J Pharmacol.; 114, 821-831). De acuerdo con las investigaciones en los modelos animales de asma más diversos, los inhibidores de PDE-4 bloquean significativamente la inmigración de granulocitos eosinófilos, inhiben la acumulación de las citoquinas IL-4 e IL-5 en el lavado broncoalveolar (BAL) y mejoran la función de las vías respiratorias (Kanehiro A, Ikemura T, Makela MJ, Lahn M, Joetham A, Dakhama A, Gelfand EW, Inhibition of phosphodiesterase 4 attenuates airway hyperresponsiveness and airway inflammation in a model of secondary allergen challenge, Am J Respir Crit Care Med. [2001]; 163, 173-184).

Los granulocitos neutrófilos desempeñan un papel clave en las enfermedades inflamatorias. Se acumulan muy rápidamente en el tejido inflamatorio y segregan numerosos mediadores biológicamente activos y enzimas.

En estas células se detecta principalmente PDE-4...

 

Reivindicaciones:

1. Compuestos de fórmulas generales 1a, 1b, 1c y 1d


donde

Y significa S, O o N-H; R1 significa hidrógeno; alquilo(C1-10), alquenilo(C2-12), alquinilo(C2-12), en cada caso de cadena lineal, ramificado o cíclico y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos RNAK seleccionados independientemente; aralquilo con arilo(C6-12) y alquilo(C1-5), en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos RNAK seleccionados independientemente; fenilo, en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos RNAK seleccionados independientemente; 1-naftilo, 2-naftilo; piridil-N-óxido (en caso dado sustituido con RNAK); heterociclos mono o bicíclicos, saturados o insaturados de forma simple o múltiple, con 5-14 átomos de anillo, entre ellos 1-4 heteroátomos que preferentemente consisten en N, O y S, y en caso dado sustituidos de forma simple, doble o triple con grupos RNAK seleccionados independientemente; alcoxi(C1-10) de cadena lineal, ramificado o cíclico y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos RNAK seleccionados independientemente; aralquiloxi con arilo(C6-12) y alquilo(C1-5), en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos RNAK seleccionados independientemente; alquilacilo(C2-12) (en caso dado sustituido con RNAK); benzoílo, 1- y 2-naftoílo (en cada caso opcionalmente sustituidos con RNAK); hidroxilo, sulfhidrilo, formilo, carboxilo, CONH2, ciano, rodano, nitro, SO3H; alquiltío, alquilsulfinilo, SO2O-alq y alquilsulfonilo, en cada caso de cadena lineal, ramificado o cíclico (C1-6) y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos RNAK seleccionados independientemente; ariltío, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroariltío, heteroarilsulfinilo y heteroarilsulfonilo, en cada caso opcionalmente sustituido de forma simple, doble o triple con grupos RNAK seleccionados independientemente; alcoxicarbonilo, CONHalq y CONalq2, en cada caso de cadena lineal, ramificado o cíclico (C1-6), y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos RNAK seleccionados independientemente; ariloxicarbonilo, arilcarbamoílo, arilamido, N-aril-N-alquilamido, N-aril-N-alquilcarbamoílo, aralquiloxicarbonilo y aralquilcarbamoílo, con alquilo(C1-5), arilo(C6-10), y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos RNAK seleccionados independientemente; heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbamoílo, heterociclilamido, N-heterociclilo-N-alquilcarbamoílo, N-heterociclilo-N-alquilamido, heterociclilalquiloxicarbonilo y heterociclilalquilcarbamoílo, con un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado de forma simple o múltiple, con 5-14 átomos de anillo, entre ellos 1-4 heteroátomos que preferentemente consisten en N, O y S, en caso dado sustituidos de forma simple, doble o triple con grupos RNAK seleccionados independientemente y alquilo(C1-5); cloro, bromo, yodo, flúor; amino, alquilamino(C1-6), dialquil(C1-5)amino, en cada caso de cadena lineal, ramificado o cíclico, y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos RNAK seleccionados independientemente; arilamino(C6-10), en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos RNAK seleccionados independientemente; heterociclilamino mono o bicíclico, saturado o insaturado de forma simple o múltiple, con 5-14 átomos de anillo, entre ellos 1-4 heteroátomos que preferentemente consisten en N, O y S, en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos RNAK seleccionados independientemente; arilhidrazino, en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos RNAK seleccionados independientemente; LA-A-LB-B, fórmula en la que: LA significa un enlace simple; NR#, O, S, SO, SO2; A significa fenilo, en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos RNAK seleccionados independientemente; naftilo, naftilo sustituido de forma simple o múltiple con RNAK; heterociclos mono o bicíclicos, saturados o insaturados de forma simple o múltiple, con 4-14 átomos de anillo, entre ellos 1-5 heteroátomos que preferentemente consisten en N, O y S, que pueden portar uno o más átomos de oxígeno en el C, N y/o S y que en caso dado están sustituidos de forma simple, doble o triple con grupos RNAK seleccionados independientemente; LA-A también puede significar un enlace directo triciclo-LB, en cuyo caso LB n no representa un enlace simple; LB significa un enlace simple; NR#, O, S, SO, SO2, -CHRNAK-, -CH2-O-, -O-CH2; los siguientes grupos funcionales:

B significa hidrógeno; alquilo, en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple, independientemente entre sí, con RNAK; -CONH2, -CONHalq (alq en caso dado sustituido con RNAK), -CONHarilo (arilo en caso dado sustituido con RNAK), -CONH-het-arilo (het-arilo en caso dado sustituido con RNAK), -COOH, -COOalq (alq en caso dado sustituido con RNAK); -COalq (alq en caso dado sustituido con RNAK), -CO-arilo (arilo en caso dado sustituido con RNAK), -CO-het-arilo (het-arilo en caso dado sustituido con RNAK); -CH2-CONH2, -CH2-CONHalq (alq en caso dado sustituido con RNAK), -CH2-CONHarilo (arilo en caso dado sustituido con RNAK); CH2-CONH-het-arilo (het-arilo en caso dado sustituido con RNAK), -CH2-COOH, -CH2-COOalq (alq en caso dado sustituido con RNAK); -CH2-COalq (alq en caso dado sustituido con RNAK); CH2-COarilo (arilo en caso dado sustituido con RNAK), -CH2-CO-het-arilo (het-arilo en caso dado sustituido con RNAK); fenilo, en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos RNAK seleccionados independientemente; naftilo, en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos RNAK seleccionados independientemente; heterociclos mono o bicíclicos saturados o insaturados de forma simple o múltiple, con 4-14 átomos de anillo, entre ellos 1-5 heteroátomos que preferentemente consisten en N, O y S, que pueden portar uno o más átomos de oxígeno en C, N y/o S y que en caso dado están sustituidos de forma simple, doble o triple con grupos RNAK seleccionados independientemente; R# significa hidrógeno, alquilo, en caso dado sustituido con RNAK; R2 significa hidrógeno; alquilo(C1-12); alquenilo(C2-12) y alquinilo(C2-12); bencilo, fenilalquilo(C2-6) (en caso dado sustituido con RNAK de forma simple o múltiple, igual o diferente, en la parte aromática y/o alifática de la molécula); fenacilo (en caso dado sustituido con RNAK de forma simple o múltiple, igual o diferente, en la parte aromática alifática de la molécula); carboxilo, alcoxicarbonilo(C1-4), -CONH2, -CONHalq y CONalq2 (con "alq" en cada caso (C1-6)); R#C(O)- (teniendo R# el significado arriba indicado); ciano, nitro, amino, alquilamino(C1-6), dialquil(C1-6)amino, -N=N-C6H5, -N=N-C6H4-RNAK; 1,3-difenilpirazol-4-ilo, tiazolin-2-ilo, imidazolin-2-ilo y 3,4,5,6-tetrahidro-pirimidinilo. R3 significa hidrógeno; alquilo(C1-10); alquenilo(C2-12) y alquinilo(C2-12), en cada caso de cadena lineal, ramificado o cíclico, y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos RNAK seleccionados independientemente; aralquilo con arilo(C6-12) y alquilo(C1-5), en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos RNAK seleccionados independientemente; fenilo, en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos RNAK seleccionados independientemente; 1-naftilo, 2-naftilo; piridil-N-óxido (en caso dado sustituido con RNAK); alcoxi(C1-10) de cadena lineal, ramificado o cíclico, y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos RNAK seleccionados independientemente; aralquiloxi con arilo(C6-12) y alquilo(C1-5), en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos RNAK seleccionados independientemente; alquilacilo(C2-12) (en caso dado sustituido con RNAK); benzoílo, 1- y 2-naftoílo (en cada caso opcionalmente sustituido con RNAK); hidroxilo, sulfhidrilo, formilo, carboxilo, CONH2, ciano, rodano, nitro, SO3H; alquiltío, alquilsulfinilo, SO2Oalq y alquilsulfonilo, en cada caso de cadena lineal, ramificado o cíclico(C1-6) y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos RNAK seleccionados independientemente; ariltío, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroariltío, heteroarilsulfinilo y heteroarilsulfonilo, en cada caso opcionalmente sustituido de forma simple, doble o triple con grupos RNAK seleccionados independientemente; alcoxicarbonilo, CONHalq y CONalq2, en cada caso de cadena lineal, ramificado o cíclico(C1-6), y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos RNAK seleccionados independientemente; ariloxicarbonilo, arilcarbamoílo, arilamido, N-aril-N-alquilamido, N-aril-N-alquilcarbamoílo, aralquiloxicarbonilo y aralquilcarbamoílo, con alquilo(C1-5), arilo(C6-10), y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos RNAK seleccionados independientemente; cloro, bromo, yodo, flúor; amino, alquil(C1-6)amino, dialquil(C1-5)amino, en cada caso de cadena lineal, ramificado o cíclico, y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos RNAK seleccionados independientemente; arilamino(C6-10), en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos RNAK seleccionados independientemente; arilhidrazino, en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple con grupos RNAK seleccionados independientemente; R4 significa alquilo(C2-14); cicloalquilo(C3-14), alquenilo(C2-14), cicloalquenilo(C3-14) y alquinilo(C2-14) (en cada caso opcionalmente sustituido con RNAK en el esqueleto C de los grupos alifáticos arriba mencionados); fenilo, 4-RNAK-fenilo, 3-RNAK-fenilo, 2-RNAK-fenilo (pero exceptuando: 2-NO2-fenilo), 3-RNAK, 4-RNAK-fenilo, 3-RNAK, 4-RNAK-, 5-RNAK-fenilo; 1-naftilo, 2-naftilo (en cada caso opcionalmente sustituido con RNAK); S-alquilo, SO-alquilo, SO2-alquilo (en cada caso (C1-C8)), S-alquenilo, SO-alquenilo, SO2-alquenilo (en cada caso (C2-C8)), S-alquinilo, SO-alquinilo, SO2-alquinilo (en cada caso (C2-C6)) (en cada caso opcionalmente sustituidos con -OH, -CN, -SCN, -NO2, fenilo o cicloalquilo(C3-C7) en el esqueleto C de los grupos alifáticos arriba mencionados); un grupo heterocíclico mono, bi o tricíclico, saturado o insaturado de forma simple o múltiple, con un total de 4-14 átomos de anillo, entre ellos 1-5 heteroátomos que preferentemente consisten en N, O, S y Se (en cada caso opcionalmente sustituido con RNAK); OR6, quadsiendo R6 CH3, C2H5, (CH2)2CH3, (CH2)3CH3, C(CH3)3, CH2CH2OH, CH2CH2SH, CH2CH2SCH3, CH2CF3, CH2CCl3, CH2CHF2, CH2CHCl2, CH2CH2F, CH2CH2Cl, CH2CH2Br; cicloalquilo(C3-7) [por ejemplo ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo] (en caso dado sustituido en el esqueleto C con RNAK); alquenilo(C2-5) y alquinilo(C2-5); cicloalquenilo(C3-7); arilo y heteroarilo como grupos aromáticos o heteroaromáticos mono, bi o tricíclicos, en caso dado con 6-14 átomos de anillo [por ejemplo fenilo, 4-RNAK-fenilo, 3-RNAK-fenilo, 2-RNAK-fenilo, 3-RNAK, 4-RNAK-fenilo, 3-RNAK, 4-RNAK-, 5-RNAK-fenilo]; 1-naftilo, 2-naftilo (en cada caso opcionalmente sustituido con RNAK); piridilo, isoquinolinilo, quinolinilo, acridinilo; NR7R8, significando este sustituyente en conjunto morfolino, tiomorfolino, tiomorfolin-S,S-dióxido, pirrolidino, piperidino, 1-piperazino, 1-homopiperazino, 4-alquil(C1-6)-1-piperazino, 4-(2-hidroxietil)-1-piperazino, 4-bencil-1-piperazino, 4-aril-1-piperazino (en caso dado sustituido con RNAK en el anillo heterocicloalifático); otros grupos amino de aminas cicloalifáticas secundarias, mono o policíclicas, con un total de 5-14 átomos de anillo, incluyendo los representantes sustituidos con RNAK en el esqueleto C; grupos amino de aminas alifáticas y aromáticas secundarias, R7R8NH; donde R7 y R8, independientemente entre sí, pueden ser iguales o diferentes y significan alquilo(C1-6), bencilo, fenilo, 1- y 2-naftilo, 2-, 3- y 4-piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2-tienilo, 2-furilo (en cada caso opcionalmente sustituido con RNAK); grupos amino de aminas primarias, R7NH2 (teniendo R7 el significado arriba indicado); amino, NH2, con la reserva de que en este caso R5 sólo signifique OR6; R5 significa OR6, teniendo R6 el significado arriba indicado; NR7R8 con el significado arriba indicado, pero con la reserva de que R4 no signifique también NR7R8, y exceptuando además morfolino cuando R4 = arilo; azido, hidroxilamino, O-alquil(C1-3)hidroxilamino; N-alquil(C1-3)hidroxilamino, N,N-dialquil(C1-3)hidroxilamino; hidrazino, alquil(C1-4)hidrazino y dialquil(C1-4)hidrazino; bencilhidrazino, acilhidrazino, N,N-diacilhidrazino; carbamoilamino; 1-imidazolilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1-piridinio; 1-pirazinio, 1-piridazinio, incluyendo los representantes alquil-sustituidos de estos azaheterociclos; RNAK significa OH, -SH, -O-alquilo(C1-8), -O-arilo(C6-14), -S-alquilo(C1-4), -S-arilo(C6-14); SO-alquilo(C1-4), -SO-arilo(C6-14), -SO2-alquilo(C1-4), -SO2-arilo(C6-14), -SO3H; OSO2alquilo(C1-8), -OSO2arilo(C6-14) -COOH, -COOalquilo(C1-8); (CO)alquilo(C1-8); COOH, -CONH2, -CONHalquilo(C1-6), -CON(alquilo(C1-6))2; NH2, -NHalquilo(C1-6), -N(alquilo(C1-6))2, -NHarilo(C6-14), -NH-heteroarilo; N(arilo(C6-14))2, -N(alquil(C1-6))arilo(C6-14); alquilo(C1-6), alquenilo(C2-12), alquinilo(C2-12), en cada caso de cadena lineal, ramificado o cíclico, y en caso dado sustituido de forma simple, doble o triple, independientemente entre sí, con halógeno; halógeno (F, Cl, Br, I); CH2CH2OH, -CH2CH2SH, -CH2CH2SCH3; sulfamoílo, alquilsulfamoílo, dialquilsulfamoílo con alquilo(C1-5) en caso dado sustituido con metoxi; amidino, hidroxiamidino; sulfo, fosfono; -CN, -NO2 y -SCN.

Exceptuando de la protección los siguientes compuestos de fórmula 1(a):

I) Y = S; R1 = OC2H5, R2 = CN, R3 = C6H5, R4 = N(CH3)2, R5 = OC2H5; II) Y = S, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH3, R4 = fenilo, R5 = hidrazino; III) Y = S, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH3, R4 = fenilo, R5 = NH-(CH2)2-OH; IV) Y = S, R1 = fenilo, R2 = H, R3 = fenilo, R4 = tiofeno, R5 = NH-(CH2)2-OH; V) Y = S, R1 = fenilo, R2 = H, R3 = fenilo, R4 = fenilo sustituido de forma triple con metoxi, R5 = NH-(CH2)2-OH;

donde

Y significa S, N-H u O; A significa un carbociclo anillado de 5 a 8 átomos de anillo, insaturado de forma simple o múltiple y aromático (en caso dado sustituido con R* y/o en caso dado sustituido con RNAK); biciclo anillado de 6 a 11 átomos de anillo, insaturado de forma simple o múltiple, que también puede contener nitrógeno, oxígeno y/o azufre (en caso dado sustituido con R* y/o en caso dado sustituido con RNAK); heterociclo anillado de 5 a 8 átomos de anillo, insaturado de forma simple o múltiple y aromático, que puede contener en el ciclo, independientemente entre sí, nitrógeno, oxígeno y azufre de forma simple o múltiple, igual o diferente (en caso dado sustituido con R* y/o en caso dado sustituido con RNAK);

R1 y R3 significan hidrógeno (excepto cuando A es un anillo ciclopenteno no sustituido anillado en combinación con R4, R5 igual a -OH); alquilo(C1-10) (en caso dado sustituido con RNAK); alquenilo(C2-12) y alquinilo(C2-12) (en cada caso opcionalmente sustituido con RNAK); difluorometilo, trifluorometilo; bencilo, fenilalquilo(C2-6) (en cada caso opcionalmente sustituido con RNAK), fenilo (en caso dado sustituido con RNAK), en particular: 4-RNAK-fenilo, 3-RNAK-fenilo, 2-RNAK-fenilo, 3-RNAK, 4-RNAK-fenilo, 3-RNAK, 4-RNAK-, 5-RNAK-fenilo, 2-RNAK, 4-RNAK-fenilo; 1-naftilo, 2-naftilo (en cada caso opcionalmente sustituido con RNAK); cicloalquilo(C3-14), cicloalquenilo(C3-14) (en cada caso opcionalmente sustituido con RNAK); heterociclos mono o bicíclicos, saturados o insaturados de forma simple o múltiple, con 4-14 átomos de anillo, entre ellos 1-5 heteroátomos que preferentemente consisten en N, O y S, que pueden portar uno o más átomos de oxígeno en C, N y/o S y que en caso dado están sustituidos de forma simple, doble o triple con grupos RNAK seleccionados independientemente; aquilacilo(C2-12) (en caso dado sustituido con RNAK); benzoílo, 1- y 2-naftoílo (en cada caso opcionalmente sustituido con RNAK); heterociclilacilo [por ejemplo nicotinoílo, isonicotinoílo, 2-picolinoílo, 2-tienoílo, 2-furoílo] (en caso dado sustituido con RNAK); hidroxilo, sulfhidrilo; alcoxi(C1-10); alquiltío, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo (en cada caso (C1-6)); formilo, carboxilo, alcoxi(C1-4)carbonilo; CONH2, CONHalq y CONalq2 (con "alq" en cada caso (C1-6)); ciano, rodano, nitro, SO3H, SO2Oalq (con "alq": (C1-5)); cloro, bromo, yodo, flúor; amino, alquil(C1-6)amino, dialquil(C1-5)amino (en cada caso opcionalmente sustituido con RNAK en el grupo alquilo); morfolino, tiomorfolino, tiomorfolin-S-óxido, tiomorfolin-S,S-dióxido, pirrolidino; piperidino, 1-piperazino, 4-metil-1-piperazino, 4-hidroxietil-1-piperazino, 4-fenil-1-piperazino; cicloalquilamino, aril(C3-14)amino y heteroarilamino [por ejemplo fenil-, 1- y 2-naftil-, 2-, 3- ó 4- piridil-, quinolinil-, isoquinolinil-, acridinil-, fenotiazinil-, 2-tienil- y 2-furilamino] (en cada caso opcionalmente sustituido con RNAK en los anillos carbocíclicos o heterocíclicos);

R4 significa alquilo(C2-14), cicloalquilo(C3-14), alquenilo(C2-14), cicloalquenilo(C3-14), alquinilo(C2-14) (en cada caso opcionalmente sustituido con RNAK en el esqueleto C de los grupos arriba mencionados); bencilo, fenilalquilo(C2-6) (en cada caso opcionalmente sustituido con RNAK), fenilo (en caso dado sustituido con RNAK), en particular: 4-RNAK-fenilo, 3-RNAK-fenilo, 2-RNAK-fenilo, 3-RNAK, 4-RNAK-fenilo, 3-RNAK, 4-RNAK-, 5-RNAK-fenilo, 2-RNAK, 4-RNAK-fenilo; 1-naftilo, 2-naftilo (en cada caso opcionalmente sustituido con RNAK); S-alquilo(C3-C8), SO-alquilo, SO2-alquilo, (en cada caso (C1-C8)), S-alquenilo, SO-alquenilo, SO2-alquenilo (en cada caso (C2-C8)), S-alquinilo, SO-alquinilo, SO2-alquinilo (en cada caso (C2-C6)) (en cada caso opcionalmente sustituido con -OH, -CN, -SCN, -NO2, fenilo o cicloalquilo(C3-C7) en el esqueleto C de los grupos arriba mencionados); un grupo heterocíclico mono, bi o tricíclico, saturado o insaturado de forma simple o múltiple, con un total de 4-14 átomos de anillo, entre ellos 1-5 heteroátomos que preferentemente consisten en N, O, S y Se (en cada caso opcionalmente sustituido con RNAK); -OR6, quadsignificando R6 hidrógeno; CH3, C2H5, (CH2)2CH3, (CH2)3CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, CH2CH2OH, CH2CH2SH, CH2CH2SCH3, CH2CF3, CH2CCl3, CH2CHF2, CH2CHCl2, CH2CH2F, CH2CH2Cl, CH2CH2Br; cicloalquilo(C3-7) [por ejemplo ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo] (en caso dado sustituido con RNAK en el esqueleto C); alquenilo(C2-5) y alquinilo(C2-5); cicloalquenilo(C3-7); arilo y heteroarilo como grupos de compuestos aromáticos o heteroaromáticos, mono, bi o tricíclicos, en caso dado con 6-14 átomos de anillo [por ejemplo fenilo, 4-RNAK-fenilo, 3-RNAK-fenilo, 2-RNAK-fenilo, 3-RNAK, 4-RNAK-fenilo, 3-RNAK, 4-RNAK-, 5-RNAK-fenilo]; 1-naftilo, 2-naftilo (en cada caso opcionalmente sustituido con RNAK); piridilo, isoquinolinilo, quinolinilo, acridinilo; NR7R8, quadsignificando este sustituyente en conjunto morfolino, tiomorfolino, tiomorfolin-S-óxido, tiomorfolin-S,S-dióxido, pirrolidino, piperidino, 1-piperazino, 1-homopiperazino, 4-alquil(C1-6)-1-piperazino, 4-(2-hidroxietil)-1-piperazino, 4-bencil-1-piperazino, 4-aril-1-piperazino (en caso dado sustituido con RNAK en el anillo heterocicloalifático); otros grupos amino de aminas cicloalifáticas secundarias, mono o policíclicas, con un total de 5-14 átomos de anillo, incluyendo los representantes sustituidos con RNAK en el esqueleto C; grupos amino de aminas alifáticas y aromáticas secundarias, R7R8H; quady donde R7 y R8, independientemente entre sí, pueden ser iguales o diferentes y significan alquilo(C1-6), bencilo, fenilo, 1- y 2-naftilo, 2-, 3- y 4-piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2-tienilo, 2-furilo (en cada caso opcionalmente sustituido con RNAK); grupos amino de aminas primarias, R7NH2 (teniendo R7 el significado arriba indicado); amino, NH2, con la reserva de que en este caso R5 sólo signifique OR6; R5 significa hidrógeno; heterociclilo de cinco a siete miembros, en caso dado sustituido con R3; fenilo, en caso dado sustituido con R3; OR6, teniendo R6 el significado arriba indicado; NR7R8 con el significado arriba indicado; azido, hidroxilamino, O-alquil(C1-3)hidroxilamino; N-alquil(C1-3)hidroxilamino, N,N-dialquil(C1-3)hidroxilamino; hidrazino, alquil(C1-4)- y dialquil(C1-4)hidrazino; bencilhidrazino, acilhidrazino, N,N-diacilhidrazino; carbamoilamino; 1-imidazolilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1-piridinio; 1-pirazinio, 1-piridazinio, incluyendo los representantes alquil-sustituidos de estos azaheterociclos; R* significa =O, =S, =N-H, =N-alquilo(C1-8), =N-arilo, =N-OH, =N-O-alquilo(C1-8), =N-O-arilo(C6-14); RNAK tiene el significado arriba definido (en la fórmula 1a o 1b);

quedando excluidos de protección los siguientes compuestos de fórmula 1(c):

1,4-dihidro-2,2-dimetil-5-(4-morfolinil)-10-propiltio-2H-piran[4",3":4',5']pirido[3',2':4',5']tieno[3,2-d]pirimi-din-8(9H)-ona,

10-butiltio-1,4-dihidro-2,2-dimetil-5-(4-morfolinil)-2H-piran[4",3":4',5']pirido[3',2':4',5']tieno[3,2-d]pirimidin-8(9H)-ona y

2-metil-5-tiofen-2-il-1,2,3,4-tetrahidro-11H-7-tia-2,6,9,11-tetraaza-benzo[c]fluoren-8,10-diona;

y también las sales farmacéuticamente compatibles, los solvatos y los tautómeros de estos compuestos.

2. Compuesto según la reivindicación 1 con la fórmula general 1(a)(I) o 1(a)(II):


en las que R1, R2, R3, R6, R7, R8 e Y tienen los significados arriba indicados en relación con la fórmula 1 (a).

3. Compuesto según la reivindicación 1 con la fórmula 1(a), en la que Y = S y los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5 tienen los siguientes significados:




4. Compuesto según la reivindicación 1 con la fórmula 1(a), en la que Y = O y los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5 tienen los siguientes significados:


5. Compuesto según la reivindicación 1 con la fórmula 1(b), en la que Y = S y los sustituyentes R1, R3, R4, R5 tienen los siguientes significados:


6. Compuesto según la reivindicación 1 con la fórmula 1(a) o 1(b), siendo éstos explícitamente:

2-(2-hidroxietoxi)-9-metil-7-fenil-4-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

2-etoxi-7-(3,4-dimetoxifenil)-9-metil-4-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

2-etoxi-7-(4-metoxifenil)-9-metil-4-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

2-etoxi-9-etil-7-(4-metilfenil)-4-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

2-etoxi-7-(4-etoxifenil)-9-etil-4-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

2-etoxi-9-etil-7-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-4-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-9-trifluorometil-7-(pirazin-2-il)-2-piperazinpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-9-etil-7-(4-(pirimidil-2-il)piperazin-1-il)-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]-tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-morfolin-9-fenil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-fenil-9-metil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7,9-dimetil-8-(4-nitrobencil)-2-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(3,4-dimetoxifenil)-9-metil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-9-etil-7-(4-metilfenil)-2-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(4-fluorofenil)-9-metil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidina;

7-(4-etoxifenil)-9-etil-2-(piperazin-1-il)-4-n-propoxipirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(4-etoxifenil)-9-etil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-9-etil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]-tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-9-etil-7-(4-metiltiofenil)-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(4-metilfenil)-9-isopropil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno-[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-9-etil-7-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-9-etil-7-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-9-etil-7-(3,4-metilendioxifenil)-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno-[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(4-metoxifenil)-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(4-metilfenil)-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

7-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-4-etoxi-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(4-(1H-imidazol-1-il)fenil)-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometilpirido-[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-[4-etoxi-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il]benzoato de etilo;

4-etoxi-2-(piperazin-1-il)-7-(4-(piperidin-1-il)fenil)-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]-tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-9-etil-7-(4-metoxifenil)-2-(piperazin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(3,4-metilendioxifenil)-2-piperazin-1-il-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]-tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(4-metiltiofenil)-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]tieno-[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-9-etil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(4-yodofenil)-2-(piperazin-1-il)-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-2-piperazin-1-il-9-trifluorometilpirido[3',2':4,5]-tieno[3,2-d]pirimidina;

7-(4-bromofenil)-4-etoxi-9-etil-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-9-etil-7-(4-yodofenil)-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-7-(3-nitrofenil)-2-piperazin-1-il-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

7-(3-cianofenil)-4-etoxi-2-piperazin-1-il-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

7-(4-cianofenil)-4-etoxi-2-piperazin-1-il-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

7-(3-aminofenil)-4-etoxi-2-piperazin-1-il-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

7-(4-aminofenil)-4-etoxi-2-piperazin-1-il-9-trifluorometil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

4-etoxi-9-metil-7-(4-metilsulfinil-fenil)-2-(piperazin-1-il)-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina;

N-(4-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)formamida;

N-(4-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)isonicotinamida;

4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-7-(4-(1H-pirrol-1-il)fenil)pirido[3',2':4,5]-tieno[3,2-d]pirimidina;

N-(4-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)nicotinamida-N-óxido;

4-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)-fenil-carbamato de metilo;

N-(4-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)nicotinamida;

trifluoroacetato de N-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno-[3,2-d]pirimidin-7-il)benzamida;

bistrifluoroacetato de N'-hidroxi-4-(4-etoxi-9-trifluorometil-2-piperazin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimi-din-7-il)benzamidina;

7-(3'-aminobifen-4-il)-4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina;

4-etoxi-7-(4-[3-furil]fenil)-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina;

4-etoxi-7-(4-[2-furil]fenil)-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina;

4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-7-(4-[3-piridil]fenil)tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina;

4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-7-(4-[4-piridil]fenil)tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina;

7-(4'-aminobifen-4-il)-4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina;

4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-7-(3',4',5'-trimetoxibifen-4-il)tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina;

4-etoxi-9-metil-7-(4-fenoxifenil)-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina;

2'-amino-4-(4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidin-7-il)-bifenil-4'-carboxilato de metilo;

7-(3',4'-dimetoxibifen-4-il)-4-etoxi-9-metil-2-piperazin-1-il-tieno[2,3-d:4,5-d']dipirimidina.

7. Compuesto según la reivindicación 1 con la fórmula 1(c) (I) o 1(c) (II):


donde R1, R6, R7, R8, A e Y tienen los significados arriba mencionados en relación con la fórmula 1 (c).

8. Compuesto según la reivindicación 1 con la fórmula 1(c) o 1(d), seleccionado de entre el siguiente grupo:

10-etoxi-5-morfolin-8-piperazin-1-il-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

7-etoxi-2,3-dihidro-4-morfolin-9-piperazin-1il-1H-ciclopenta[4',5']pirido-[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina

clorhidrato de 8-etoxi-5-piperidin-10-piperazin-1-il-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

clorhidrato de 8-etoxi-5-morfolin-10-piperazin-1-il-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

clorhidrato de 8-etoxi-5-fenil-10-piperazin-1-il-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

10-etoxi-5-fenil-8-piperazin-1-il-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

8-etoxi-5-morfolin-10-piperazin-1-il-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

7-etoxi-2,3,4,5-tetrahidro-4-morfolin-9-piperazin-1il-1H-ciclohepta[4',5']pirido-[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimi-dina.

9. Composición farmacéutica que contiene al menos uno de los compuestos según una de las reivindicaciones 1-8 y en caso dado también sustancias auxiliares y/o vehículos.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, que contiene adicionalmente uno o más de los siguientes principios activos:

- agonistas de adrenorreceptores ß2;
- cromoglicato disódico;
- corticosteroides;
- antagonistas de leucotrieno (bien inhibidores de enzima [como inhibidores de la 5-lipoxigenasa o inhibidores de la enzima de ácido araquidónico], bien antagonistas de receptores);
- antihistamínicos (preferentemente con propiedades de estabilización de mastocitos o aspectos antagonizadores de leucotrieno);
- teofilina;
- antagonistas del receptor de muscarina;
- anticuerpos (monoclonales) contra TNF-alfa u otros principios activos que inhiben la formación o liberación de TNF-alfa o la actividad de TNF-alfa.

11. Utilización de al menos uno de los compuestos según una de las reivindicaciones 1-8 para la producción de un medicamento para la inhibición de la enzima fosfodiesterasa 4 (PDE4) y/o de la liberación de TNF alfa.

12. Utilización según la reivindicación 11 para el tratamiento del asma bronquial, EPOC, artritis reumatoide (AR), osteoartritis, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barré, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis, dermatitis atópica, eccemas alérgicos, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, esclerodermia sistémica, enfermedad de injerto contra huésped (EICH), lupus eritematoso sistémico (LES), diabetes mellitus tipo I, enfermedades neurodegenerativas, en particular enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson, fallo multiorgánico postraumático, síndrome de shock tóxico, glomerulonefritis aguda, dolores agudos y crónicos, arteriosclerosis, infarto de miocardio, ataque de apoplejía, enfermedades tumorales, degeneración axonal, enfermedades víricas.

13. Utilización según la reivindicación 12, en la que la enfermedad tumoral es leucemia.

14. Utilización según la reivindicación 13, en la que la enfermedad tumoral es LLC.


 

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Compuestos tricíclicos inhibidores de la PI3K y métodos de uso, del 19 de Noviembre de 2014, de F. HOFFMANN-LA ROCHE AG: Un compuesto elegido de la fórmula I:**Fórmula** y estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: las […]

Triazoles sustituidos con heteroarilo policíclico útiles como inhibidores de Axl, del 29 de Enero de 2014, de RIGEL PHARMACEUTICALS, INC.: Compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en la que: R1, R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, […]

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