[4-(5-aminometil-fenil-piperidin-1-il]1H-indol-3-il-]-metanonas disustituidas.

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

en la que cada uno de los sustituyentes R1,

R2, R3 y R4 se selecciona, independientemente en cada caso, entre elgrupo que consiste en hidrógeno, metilo, flúor, cloro, trifluorometilo, metoxi y trifluorometoxi, de tal forma queexactamente dos de los sustituyentes son hidrógeno;

X se elige entre el grupo que consiste en un enlace, CH2 y O;

Y se elige entre el grupo que consiste en CH3 y CF3;

con la condición de que cuando R1 es F, R2 y R3 son H, R4 es trifluorometoxi, y X es O, Y no pueda ser CH3;

o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo.

[4- (5-aminometil-fenil-piperidin-1-il]1H-indol-3-il-]-metanonas disustituidas

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere a compuestos de [4- (5-aminometil-fenil-piperidin-1-il]1H-indol-3-il-]-metanona disustituidos, a su preparación, a una composición farmacéutica que comprende estos compuestos, a su uso y a intermedios de los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las afecciones inflamatorias mediadas por mastocitos, en particular, el asma, suponen una preocupación cada vez mayor para la salud pública. El asma a menudo se caracteriza por el desarrollo progresivo de una hiperrespuesta de la tráquea y los bronquios tanto a alérgenos inmunoespecíficos como a estímulos químicos o físicos generalizados, lo cual conduce al inicio de una inflamación crónica. Los leucocitos que contienen receptores de IgE, particularmente los mastocitos y basófilos, están presentes en el epitelio y en el tejido de músculo liso subyacente de los bronquios. Estos leucocitos inicialmente se activan por la unión de antígenos inhalados específicos a los receptores de IgE que después liberan varios mediadores químicos. Por ejemplo, la desgranulación de mastocitos conduce a la liberación de proteoglicanos, peroxidasa, arilsulfatasa B, quimasa y triptasa, lo cual produce una constricción de los bronquiolos.

La triptasa se almacena en los gránulos secretores de los mastocitos y es la proteasa secretora de los mastocitos humanos. La triptasa se ha implicado en una diversidad de procesos biológicos, incluyendo la degradación de neuropéptidos vasodilatadores y broncodilatadores (Caughey et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 244, páginas 133-137; Franconi, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 248, páginas 947-951; y Tam, et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1990, 3, páginas 27-32) y la modulación de la sensibilidad bronquial a la histamina (Sekizawa, et al., J. Clin. Invest., 1989, 83, páginas 175-179) .

Como resultado, los inhibidores de triptasa pueden ser útiles como agentes antiinflamatorios (K Rice, P.A. Sprengler, Current Opinion en Drug Discover y and Development, 1999, 2 (5) , páginas 463-474) particularmente en el tratamiento de asma crónico (M.Q. Zhang, H. Timmerman, Mediators Inflamm., 1997, 112, páginas 311-317) , y también puede ser útiles en el tratamiento o prevención de la rinitis alérgica (S. J. Wilson et al, Clin. Exp. Allergy, 1998, 28, páginas 220-227) , enfermedad inflamatoria del intestino (S.C. Bischoff et al, Histopathology, 1996, 28, páginas 1-13) , psoriasis (A. Naukkarinen et al, Arch. Dermatol. Res., 1993, 285, páginas 341-346) , conjuntivitis (A.A.Irani et al, J. Allergy Clin. Immunol., 1990, 86, páginas 34-40) , dermatitis atópica (A. Jarvikallio et al, Br. J. Dermatol., 1997, 136, páginas 871-877) , artritis reumatoide (L.C Tetlow et al, Ann. Rheum. Dis., 1998, 54, paginas 549-555) , osteoartritis (M.G. Buckley et al, J. Pathol., 1998, 186, páginas 67-74) , artritis gotosa, espondilitis reumatoide, y enfermedades de la destrucción del cartílago de las articulaciones.

Además, se ha demostrado que la triptasa es un potente mitógeno para fibroblastos, lo que sugiere su implicación en la fibrosis pulmonar en el asma y en enfermedades pulmonares intersticiales (Ruoss et al., J. Clin. Invest., 1991, 88, páginas 493-499) .

Por lo tanto, los inhibidores de triptasa pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de trastornos fibróticos (J.A. Cairns, A.F. Walls, J. Clin. Invest., 1997, 99, páginas 1313-1321) , por ejemplo, fibrosis, esclerodermia, fibrosis pulmonar, cirrosis hepática, fibrosis miocárdica, neurofibromas y cicatrices hipertróficas.

Además, los inhibidores de triptasa pueden ser útiles en el tratamiento o prevención del infarto de miocardio, ictus, angina y otras consecuencias de la ruptura de placas ateroscleróticas (M. Jeziorska et al, J. Pathol., 1997, 182, páginas 115-122) .

También se ha descubierto que la triptasa activa la prostomelisina, que a su vez activa la colagenasa, iniciándose de esta manera la destrucción del cartílago y el tejido conectivo periodontal, respectivamente.

Por lo tanto, los inhibidores de triptasa podrían ser útiles en el tratamiento o prevención de la artritis, enfermedad periodontal, retinopatía diabética y crecimiento tumoral (W.J. Beil et al, Exp. Hematol., (1998) 26, páginas 158-169) . Además, los inhibidores de triptasa pueden ser útiles en el tratamiento de la anafilaxis (L.B. Schwarz et al, J. Clin. Invest., 1995, 96, páginas 2702-2710) , esclerosis múltiple (M. Steinhoff et al, Nat. Med. (N. Y.) , 2000, 6 (2) , páginas 151-158) , úlceras pépticas e infecciones por virus sincitiales.

En la Patente de Estados Unidos 6977263 se informa sobre arilmetilaminas sustituidas, representadas por un compuesto de fórmula (A) , su preparación,

composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y su uso farmacéutico en el tratamiento de patologías que pueden modularse por la inhibición de triptasa. En la Patente de Estados Unidos 6977263 se describen específicamente compuestos de las siguientes fórmulas y

La Patente de Estados Unidos 6977263, sin embargo, no describe ninguna de las especies de [ (aminometil-fenil) piperidin-1-il]-[indolil]-metanona mencionadas anteriormente en las que la posición para con respecto al grupo aminometilo del resto fenilo del mismo también está sustituida con un grupo flúor. Además, la Patente de Estados Unidos 6977263 sólo describe un compuesto de [ (aminometil-fenil) -piperidin-1-il]-[indolil]-metanona en el que un carbono aromático en el resto indol del mismo, distinto del que está unido al carbonilo, está sustituido; más específicamente, solamente en el que la posición 5 del indol está sustituida con metoxi.

Bioorg. Med. Chem. Lett. 15, 2734 (2005) describe tres tipos de [ (aminometil-fenil) -piperidin-1-il]-[1H-indolil-3-il]metanonas como inhibidores de triptasa. Un tipo de los inhibidores se refiere a un compuesto de fórmula B donde ninguno de los carbonos aromáticos en el resto indol

del mismo, distinto del que está unido al carbonilo, está sustituido, mientras que el nitrógeno del indol está sustituido con R1 como hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, propilo, isobutilo, butilo, hexilo, 2-metoxietilo, ciclohexilmetilo, ciclopropilmetilo, 3-piridilo, 2-tiazol, acetilo, tiofeno-2-carbonilo, bencenosulfonilo o metanosulfonilo. El segundo tipo de los inhibidores se refiere a un compuesto de fórmula C donde el nitrógeno del indol está sustituido únicamente por hidrógeno y un solo carbono aromático en el resto indol del mismo, distinto del que está unido al carbonilo, está sustituido con R como metilo en la posición 4, 5, 6 ó 7, o flúor en la posición 7. El tercer tipo de los inhibidores se refiere a un compuesto de fórmula D donde un solo carbono aromático en el resto indol del mismo,

distinto del que está unido al carbonilo, está sustituido con metilo en la posición 7, y el nitrógeno del indol está sustituido con R1 como metilo, etilo, propilo, butilo o 2-metoxietilo. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15, 2734 (2005) también describe que se permite la sustitución en un carbono aromático del indol en la posición 5 ó 7 mientras que la sustitución en la posición 4 ó 6 da compuestos menos activos.

No existe ninguna descripción en la Patente de Estados Unidos 6977263 o en Bioorg. Med. Chem. Lett. 15, 2734

(2005) de inhibidores de triptasa que contengan indol en los que: (1) la posición para con respecto al grupo aminometilo en el resto fenilo del mismo esté también sustituida con un grupo flúor; (2) el nitrógeno del indol esté sustituido con 2-metoxietilo; o (3) dos o más carbonos aromáticos en el resto indol del mismo, distintos del que está unido al carbonilo, estén sustituidos, y que tengan propiedades farmacéuticas particularmente valiosas como un inhibidor de triptasa. Dicho compuesto debería tener utilidad fácilmente en el tratamiento de un paciente que padece afecciones que pueden mejorarse por la administración de un inhibidor de triptasa, por ejemplo, afecciones inflamatorias mediadas por mastocitos, inflamación y enfermedades o trastornos relacionados con la degradación de neuropéptidos vasodilatadores y broncodilatadores, y tiene una menor susceptibilidad al metabolismo de amina oxidasa sensible a semicarbazida (SSAO) .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención incluye el compuesto de fórmula I:

o un profármaco, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto. En una realización particular, la presente invención incluye el compuesto de fórmula I en la que: en la que cada uno de los sustituyentes R1, R2, R3 y R4 se selecciona, independientemente en cada caso, entre el

1. Un compuesto de fórmula I:

en la que cada uno de los sustituyentes R1, R2, R3 y R4 se selecciona, independientemente en cada caso, entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, flúor, cloro, trifluorometilo, metoxi y trifluorometoxi, de tal forma que exactamente dos de los sustituyentes son hidrógeno;

X se elige entre el grupo que consiste en un enlace, CH2 y O; Y se elige entre el grupo que consiste en CH3 y CF3; con la condición de que cuando R1 es F, R2 y R3 son H, R4 es trifluorometoxi, y X es O, Y no pueda ser CH3;

o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: X es O e Y es CH3; X es CH2 e Y es CH3; X es un enlace e Y es CH3; o X es O e Y es CF3.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: R1 es CH3, R2 es H, R3 es Cl y R4 es H;

R1 es CH3, R2 es F, R3 es H y R4 es H;

R1 es CH3, R2 es H, R3 es F y R4 es H;

R1 es CH3, R2 es H, R3 es H y R4 es F; R1 es OCF3, R2 es H, R3 es H y R4 es F; R1 es CH3, R2 es H, R3 es H y R4 es Cl; R1 es F, R2 es H, R3 es H y R4 es OCF3; R1 y R4 son Cl, y R2 y R3 son H; R1 es Cl, R2 es H, R3 es H y R4 es F;

R1 es Cl, R2 es H, R3 es H y R4 es OCF3; R1 es OCF3, R2 es H, R3 es H y R4 es Cl; R1 es F, R2 es H, y R3 es H y R4 es CF3;

R1 es OCH3, R2 es H, R3 es H y R4 es CF3;

R1 es F, R2 es H, R3 es H y R4 es CH3; R1 y R3 son H, y R2 y R4 son Cl;

R1 y R4 son F, y R2 y R3 son H

R1 y R3 son H, y R2 y R4 son F; R1 y R2 son H, y R3 y R4 son F; o R1 y R4 son H, y R2 y R3 son OCH3.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que: R1 es CH3, R2 es H, R3 es Cl y R4 es H; R1 es CH3, R2 es F, R3 es H y R4 es H;

R1 es CH3, R2 es H, R3 es F y R4 es H; R1 es CH3, R2 es H, R3 es H y R4 es F; R1 es OCF3, R2 es H, R3 es H y R4 es F; R1 es CH3, R2 es H, R3 es H y R4 es Cl; R1 es F, R2 es H, R3 es H y R4 es OCF3,

R1 y R4son Cl, y R2 y R3 son H;

R1 es Cl, R2 es H, R3 es H y R4 es F; R1 es Cl, R2 es H, R3 es H y R4 es OCF3; R1 es OCF3, R2 es H, R3 es H y R4 es Cl; R1 es F, R2 es H, y R3 es H y R4 es CF3;

R1 es OCH3, R2 es H, R3 es H y R4 es CF3;

R1 es F, R2 es H, R3 es H y R4 es CH3;

R1 y R3 son H, y R2 y R4 son Cl;

R1 y R4 son F, y R2 y R3 son H

R1 y R3 son H, y R2 y R4 son F; R1 y R2 son H, y R3 y R4 son F; o

R1 y R4 son H, y R2 y R3 son OCH3. 5, El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en: [4- (5-Aminometil-2-fluoro-fenil) -piperidin-1-il]-[5-cloro-1- (2-metoxi-etil) -7-metil-1H-indol-3-il]-metanona; [4- (5-Aminometil-2-fluoro-fenil) -piperidin-1-il]-[6-fluoro-1- (2-metoxi-etil) -7-metil-1H-indol-3-il]-metanona; [4- (5-Aminometil-2-fluoro-fenil) -piperidin-1-il]-[5-fluoro-1- (2-metoxi-etil) -7-metil-1H-indol-3-il]-metanona; [4- (5-Aminometil-4-fluoro-fenil) -piperidin-1-il]-[5-fluoro-1- (2-metoxi-etil) -7-metil-1H-indol-3-il]-metanona; [4- (5-Aminometil-2-fluoro-fenil) -piperidin-1-il]-[4-fluoro-1- (2-metoxi-etil) -7-trifluorometoxi-1H-indol-3-il]-metanona; [4- (5-Aminometil-2-fluoro-fenil) -piperidin-1-il]-[4-cloro-1- (2-metoxi-etil) -7-metil-1H-indol-3-il]-metanona; [4- (5-Aminometil-2-fluoro-fenil) -piperidin-1-il]- (1-butil-7-fluoro-4-trifluorometoxi-1H-indol-3-il) -metanona; ; Hidrocloruro de [4- (5-aminometil-2-fluoro-fenil) -piperidin-1-il]-[4, 7-dicloro-1- (2-metoxi-etil) -1H-indol-3-il]-metanona; Hidrocloruro de [4- (5-aminometil-2-fluoro-fenil) -piperidin-1-il]-[7-cloro-4-fluoro-1- (2-metoxi-etil) -1H-indol-3-il]

metanona;

Hidrocloruro de [4- (5-aminometil-2-fluoro-fenil) -piperidin-1-il]-[7-cloro-1- (2-metoxi-etil) -4-trifluorometoxi-1H-indol-3-il]metanona; Hidrocloruro de [4- (5-aminometil-2-fluoro-fenil) -piperidin-1-il]- (1-propil-7-fluoro-4-trifluorometoxi-1H-indol-3-il)

metanona ;

Hidrocloruro de [4- (5-aminometil-2-fluoro-fenil) -piperidin-1-il]-[4-cloro-1- (2-metoxi-etil) -7-trifluorometoxi-1H-indol-3-il]metanona;

Hidrocloruro de [4- (5-aminometil-2-fluoro-fenil) -piperidin-1-il]-[7-fluoro-1- (2-metoxi-etil) -4-trifluorometil-1H-indol-3-il]metanona;

Hidrocloruro de [4- (5-aminometil-2-fluoro-fenil) -piperidin-1-il]-[7-metoxi-1- (2-metoxi-etil) -4-trifluorometil-1H-indol-3-il]metanona;

Hidrocloruro de [4- (5-aminometil-2-fluoro-fenil) -piperidin-1-il]-[7-fluoro-1- (2-metoxi-etil) -4-metil-1H-indol-3-il]metanona;

Hidrocloruro de [4- (5-aminometil-2-fluoro-fenil) -piperidin-1-il]-[4, 6-dicloro-1- (2-metoxi-etil) -1H-indol-3-il]-metanona;

[4- (5-Aminometil-2-fluoro-fenil) -piperidin-1-il]-[4, 7-difluoro-1- (2-metoxi-etil) -1H-indol-3-il]-metanona;

Hidrocloruro de [4- (5-aminometil-2-fluoro-fenil) -piperidin-1-il]-[4, 6-difluoro-1- (2-metoxi-etil) -1H-indol-3-il]-metanona;

Hidrocloruro de [4- (5-aminometil-2-fluoro-fenil) -piperidin-1-il]-[4, 5-difluoro-1- (2-metoxi-etil) -1H-indol-3-il]-metanona;

Hidrocloruro de [4- (5-aminometil-2-fluoro-fenil) -piperidin-1-il]-[5, 6-dimetoxi-1- (2-metoxietil) -1H-indol-3-il]-metanona [4- (5-Aminometil-2-fluoro-fenil) -piperidin-1-il]-[7-fluoro-4-trifluorometoxi-1- (2-trifluorometoxi-etil) -1H-indol-3-il]metanona; y

[4- (5-aminometil-2-fluoro-fenil) -piperidin-1-il]-[4-fluoro-7-metil-1- (2-trifluorometoxi-etil) -1H-indol-3-il]-metanona.

6. Un compuesto según la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de una afección fisiológica que necesita mejora de un inhibidor de triptasa, en donde la afección fisiológica se selecciona del grupo que consiste en enfermedad inflamatoria, una enfermedad de destrucción del cartílago de las articulaciones, conjuntivitis ocular, conjuntivitis vernal, enfermedad inflamatoria del intestino, asma, rinitis alérgica, enfermedades pulmonares intersticiales, fibrosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, esclerodermia, fibrosis pulmonar, cirrosis hepática, fibrosis miocárdica, neurofibromas, cicatrices hipertróficas, afecciones dermatológicas, afecciones relacionadas con la ruptura de placas ateroscleróticas, enfermedad periodontal, retinopatía diabética, crecimiento tumoral, anafilaxis, esclerosis múltiple, úlceras pépticas e infección viral sincitial.

7. Un compuesto según la reivindicación 6 para uso en el tratamiento de una afección fisiológica que necesita mejora de un inhibidor de triptasa, en donde la afección fisiológica es una enfermedad inflamatoria.

8. Un compuesto según la reivindicación 7 para uso en el tratamiento de una afección fisiológica que necesita mejora de un inhibidor de triptasa, en donde la enfermedad inflamatoria es inflamación de las articulaciones, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, artritis traumática, artritis por rubeola, artritis psoriática, asma u osteoartritis.

9. Un compuesto según la reivindicación 7 para uso en el tratamiento de una afección fisiológica que necesita mejora de un inhibidor de triptasa, en donde la enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria del intestino.

10. Un compuesto según la reivindicación 6 para uso en el tratamiento de una afección fisiológica que necesita mejora de un inhibidor de triptasa, en donde la afección fisiológica es COPD.

11. Un compuesto según la reivindicación 6 para uso en el tratamiento de una afección fisiológica que necesita mejora de un inhibidor de triptasa, en donde la afección fisiológica es asma.

12. Un compuesto según la reivindicación 6 para uso en el tratamiento de una afección fisiológica que necesita mejora de un inhibidor de triptasa, en donde la afección fisiológica es una afección dermatológica.

13. Un compuesto según la reivindicación 12 para uso en el tratamiento de una afección fisiológica que necesita mejora de un inhibidor de triptasa, en donde la afección dermatológica se selecciona de dermatitis atópica, psoriasis y eczema.

14. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.