4-[2-(4-Metilfenilsulfanil)fenil]piperidina para el tratamiento del síndrome de intestino irritable IBS.

4-[2-(4-Metilfenilsulfanil)fenil]piperidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (compuesto I)para uso en el tratamiento del síndrome de intestino irritable.

4. [2- (4-Metilfenilsulfanil) fenil]piperidina para el tratamiento del síndrome de intestino irritable IBS

Campo de la invención La presente invención proporciona el uso de 4-[2- (4-metilfenilsulfanil) fenil]piperidina para el tratamiento del síndrome de intestino irritable (IBS) .

Antecedentes El síndrome de intestino irritable es un trastorno crónico de los intestinos que causa hinchamiento, dolor abdominal, estreñimiento y/o diarrea. Los síntomas de IBS no han sido explicados por anormalidades anatómicas o metabólicas. En lugar de ello, se considera que el IBS es un trastorno biopsicosocial resultante de una combinación de tres mecanismos interaccionantes, a saber, motilidad alterada del intestino, sensibilidad visceral incrementada, y factores psicosociales [Gastroenterol., 120, 652-668, 2001].

La enfermedad de intestino irritable es una enfermedad común que afecta principalmente a las mujeres y con una prevalencia estimada en Europa y Norteamérica de 10-15%. La enfermedad no está, sin embargo, bien reconocida y sólo una fracción de los individuos afectados por la enfermedad está diagnosticada actualmente de manera formal. La prevalencia de pacientes diagnosticados con IBS en ocho países europeos es sólo 2, 8% como promedio [Aliment. Pharmacol. Ther., 24, 183-205, 2006].

El síndrome de intestino irritable se divide normalmente en tres subgrupos definidos por el hábito intestinal predominante, a saber con predominio de estreñimiento (c-IBS) , con predominio de diarrea (d-IBS) e IBS con síntomas alternantes tanto de estreñimiento como de diarrea (a-IBS) .

El síndrome de intestino irritable está siendo tratado con diversos agentes terapéuticos que incluyen antiespasmódicos, laxantes, agentes antidiarrea, antidepresivos tricíclicos y antagonistas 5-HT3. Odansetrón es un antagonista de 5-HT3, habiéndose demostrado en pruebas clínicas que el compuesto mejora la consistencia de las heces, la frecuencia intestinal y reduce el número de episodios dolorosos. Se ha demostrado que Alosetrón, que es también un antagonista de 5-HT3, mejora el dolor o las molestias abdominales así como la urgencia fecal [Aliment. Pharmacol Ther., 24, 183-205, 2006]. Alosetrón está autorizado por la FDA para el tratamiento de mujeres con IBS severo con predominio de diarrea.

El compuesto 4-[2- (4-metilfenilsulfanil) fenil]piperidina fue descrito por primera vez en la solicitud de patente internacional publicada como WO 2003/029232 en donde se demostró que el compuesto es un inhibidor del trasporte de serotonina. Posteriormente, en la solicitud de patente internacional publicada como WO 2007/144006 se describieron sales cristalinas de dicho compuesto junto con un perfil farmacológico más extenso que incluía el antagonismo de 5-HT3.

Sumario de la invención En una realización, la invención se refiere a 4-[2- (4-metilfenilsulfanil) fenil]piperidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (en lo sucesivo compuesto I) para uso en el tratamiento del IBS.

Figuras Figura 1: Patrón de difracción de rayos X de la sal de adición de HBr del compuesto I Figura 2: Patrón de difracción de rayos X del solvato de la sal de adición de HBr del compuesto I Figura 3: Patrón de difracción de rayos X de la sal de adición de ácido palmítico del compuesto I Figura 4: Patrón de difracción de rayos X de la sal de adición de ácido DL-láctico del compuesto I Figura 5: Patrón de difracción de rayos X de la sal de adición de ácido adípico (1:1) del compuesto I (forma α+β) Figura 6: Patrón de difracción de rayos X de la sal de adición de ácido adípico (2:1) del compuesto I Figura 7: Patrón de difracción de rayos X de la sal de adición de ácido fumárico (1:1) del compuesto I Figura 8: Patrón de difracción de rayos X de la sal de adición de ácido glutárico (1:1) del compuesto I Figura 9: Patrón de difracción de rayos X de la sal de adición de ácido malónico (1:1) del compuesto I, forma α Figura 10: Patrón de difracción de rayos X de la sal de adición de ácido malónico del compuesto I, forma β Figura 11: Patrón de difracción de rayos X de la sal de adición de ácido oxálico (1:1) del compuesto I Figura 12: Patrón de difracción de rayos X de la sal de adición de ácido sebácico (2:1) del compuesto I Figura 13: Patrón de difracción de rayos X de la sal de adición de ácido succínico (2:1) del compuesto I Figura 14: Patrón de difracción de rayos X de la sal de adición de ácido L-málico (1:1) del compuesto I, forma α Figura 15: Patrón de difracción de rayos X de la sal de adición de ácido L-málico (1:1) del compuesto I, forma β

Figura 16: Patrón de difracción de rayos X de la sal de adición de ácido D-tartárico (1:1) del compuesto I

Figura 17: Patrón de difracción de rayos X de la sal de adición de ácido L-aspártico (1:1) del compuesto I en mezcla con ácido L-aspártico Figura 18: Patrón de difracción de rayos X del hidrato de la sal de adición de ácido L-aspártico (1:1) del compuesto I

en mezcla con ácido L-aspártico

Figura 19: Patrón de difracción de rayos X de la sal de adición de ácido glutámico (1:1) del compuesto I en mezcla con monohidrato de ácido glutámico Figura 20: Patrón de difracción de rayos X de la sal de adición de ácido cítrico (2:1) del compuesto I Figura 21: Patrón de difracción de rayos X de la sal de adición de ácido HCl del compuesto I Figura 22: Patrón de difracción de rayos X de la sal de adición de ácido fosfórico (1:1) del compuesto I

Descripción detallada de la invención La estructura de 4-[2- (4-metilfenilsulfanil) fenil]piperidina es En una realización, las sales farmacéuticamente aceptables utilizadas en la presente invención son sales de adición de ácido de ácidos que carecen de toxicidad. Dichas sales incluyen sales fabricadas a partir de ácidos orgánicos, 20 tales como los ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bis-metilenosalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, malónico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, teofilina-acético, así como las 8-haloteofilinas, por ejemplo 8-bromoteofilina. Dichas sales pueden fabricarse también a partir de sales inorgánicas, tales como los ácidos bromhídrico, sulfúrico,

sulfámico, fosfórico y nítrico. Sales útiles adicionales se enumeran en la tabla del ejemplo 1d (tabla 1) .

En una realización, el compuesto I es la sal de adición de HBr.

En una realización, el compuesto I es la sal de adición del ácido DL-láctico, y en particular la sal 1:1.

En una realización, el compuesto I es la sal de adición de ácido L-aspártico, y en particular la sal 1:1.

En una realización, el compuesto I es la sal de adición de ácido glutámico, y en particular la sal 1:1.

En una realización, el compuesto I es la sal de adición de ácido glutárico, y en particular la sal 1:1.

En una realización, el compuesto I es la sal de adición de ácido malónico, y en particular la sal 1:1 que se ha encontrado existe en dos modificaciones polimórficas α y β, de las cuales se cree que la forma β es la más estable basándose en una menor solubilidad.

En una realización, el compuesto I se encuentra en forma purificada. Debe entenderse que el término "forma purificada" indica que el compuesto está esencialmente exento de otros compuestos u otras formas, es decir polimorfos de dicho compuesto, según el caso.

Las formas de dosificación oral, y en particular tabletas y cápsulas, son preferidas a menudo por los pacientes y el especialista médico debido a la facilidad de administración y como consecuencia la mejor aceptación. Para tabletas y cápsulas, es preferible que los ingredientes activos sean cristalinos.

Los cristales del compuesto I pueden existir como solvatos, es decir cristales en los cuales las moléculas de disolvente forman parte de la estructura del cristal. El solvato puede formarse a partir de agua, en cuyo caso se hace referencia a menudo a los solvatos como hidratos. Alternativamente, los solvatos pueden formarse a partir de otros disolventes, tales como v.g. etanol, acetona, o acetato de etilo. La cantidad exacta de solvato depende a menudo de las condiciones. Por ejemplo, los hidratos perderán típicamente agua a medida que aumenta la temperatura o a medida que disminuye la humedad relativa. Los compuestos que no cambian o que cambian sólo ligeramente con las condiciones, tales como v.g. el cambio de humedad están considerados generalmente como más... [Seguir leyendo]

1. 4-[2- (4-Metilfenilsulfanil) fenil]piperidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (compuesto I) para uso en el tratamiento del síndrome de intestino irritable.

2. Compuesto I según la reivindicación 1, en donde el compuesto I se administra en una forma cristalina.

3. Compuesto I según la reivindicación 2, en donde el compuesto I es la sal de adición de HBr.

4. Compuesto I según la reivindicación 2, en donde la sal de adición de HBr se caracteriza por picos en un XRPD a aproximadamente 6, 08, 14, 81, 19, 26 y 25, 38º 2θ (todos ellos ± 0, 1º) .

5. Compuesto I según la reivindicación 4, en donde dicha sal de adición de HBr se caracteriza por un XRPD como el representado en la figura 1.

6. Compuesto I según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el compuesto I se administra a 1-20 mg/día.

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