3-hidroxipiridinas sustituidas y composiciones farmacéuticas de las mismas.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

donde:

R1 está seleccionado de entre el grupo que consiste en alquilo C2-8;

R2 es alquilo C1;

R3 está seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-8;

R4 está seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-8;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

3. hidroxipiridinas sustituidas y composiciones farmacéuticas de las mismas

Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos terapéuticos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos, a los compuestos para su uso como medicamentos y al uso de los compuestos para la fabricación de medicamentos específicos. Los nuevos compuestos son útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con la edad que van acompañados de una señalización disfuncional del receptor de insulina.

Antecedentes de la invención Las 3-hidroxipiridinas son una clase de fármacos disponibles en el mercado. Las patentes del Reino Unido Nº 2168992, 2168993, 2185826 y 2190404 divulgan la 2-etil-6-metil-3-hidroxipiridina útil para el tratamiento de artritis, isquemia, síndrome metabólico y aterosclerosis.

Debido a su propiedad hidrófila, la 2-etil-6-metil-3-hidroxipiridina tiene una limitada capacidad de transporte hacia los tejidos nerviosos y el cerebro. Por lo tanto, es deseable desarrollar nuevas 3-hidroxipiridinas que tengan una mayor lipofilidad.

Es un objeto de la presente invención proporcionar nuevas 3-hidroxipiridinas sustituidas, o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, y composiciones farmacéuticas de las mismas.

Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) :

donde:

R1 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo C2-8;

R3 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-8; R4 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-8;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La expresión “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a sales de adición de ácido no tóxicas. Las sales farmacéuticamente aceptables de la invención se preparan mediante una reacción del compuesto de fórmula (I) con un ácido farmacéuticamente aceptable a través de métodos bien conocidos en la técnica. Dichas sales incluyen, pero sin limitación, sal de clorhidrato, bromhidrato, succinato, fumarato, malato y acetato. Preferentemente, la sal farmacéuticamente aceptable de la invención se selecciona de entre el grupo que consiste en sal de clorhidrato, sal

de succinato, sal de fumarato, sal de L-malato, sal de cetoglutarato y sal de citrato.

La expresión "alquilo C2-8", como se usa en la presente memoria en todas las apariciones, significa un radical de 2 a 8 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, a menos que la longitud de la cadena esté limitada, incluyendo, pero sin limitación, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y t-butilo, pentilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo y octilo, y los isómeros alifáticos simples de los mismos.

La expresión "alquilo C1-8", como se usa en la presente memoria en todas las apariciones, significa un radical de 1 a 8 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, a menos que la longitud de la cadena esté limitada, incluyendo, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y t-butilo, pentilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo y octilo, y los isómeros alifáticos simples de los mismos.

Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen 2-etil-4, 6-dimetil-3-hidroxipiridina, sal de ácido succínico (1:1) y 2-etil-4, 5, 6-trimetil-3-hidroxipiridina, sal de ácido succínico (1:1) .

Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se ha representado anteriormente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a uno o más diluyentes de carga sólidos o líquidos compatibles o sustancias encapsulantes que son adecuados para la administración a cualquier parte del cuerpo de un mamífero, preferentemente de un ser humano.

Las composiciones de la invención se preparan mediante métodos bien conocidos de la técnica de acuerdo con procedimientos farmacéuticos aceptados, por ejemplo, según lo descrito en “Remington's Pharmaceutical Sciences”, décimo séptima edición, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa., décimo octava edición (1990) .

El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la invención, en forma de base libre o de sales con ácidos farmacéuticamente aceptables, o soluciones de los mismos, se pueden convertir en formas de dosificación adecuadas tales como composiciones para una administración por vía oral, rectal, transdérmica, parenteral, nasal o pulmonar de acuerdo con procedimientos farmacéuticos aceptados. Dichas composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención comprenden los compuestos de acuerdo con la invención en asociación con materiales transportadores farmacéuticamente aceptables compatibles, o diluyentes, como es bien conocido en la técnica. Los vehículos pueden ser cualquier material inerte, orgánico o inorgánico, adecuado para su administración tal como: agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, celulosa microcristalina, almidón, glicolato de almidón de sodio, bifosfato de calcio, estearato de magnesio, talco y dióxido de silicio coloidal. Dichas composiciones también pueden contener otros agentes farmacéuticamente activos y aditivos convencionales tales como estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, agentes aromatizantes, tampones, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, deslizantes, antiadherentes y propulsores. El contenido de compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en el intervalo del 0, 1 al 99%, preferentemente del 0, 5 al 10% en peso de la composición.

Las composiciones de la invención se pueden preparar en una variedad de formas de dosificación unitaria. Dichas formas incluyen, pero sin limitación, inyecciones, gotas para los ojos, pulverizado, gel, pomada, comprimido, cápsula, formas de liberación lenta y polvo.

El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención se puede administrar en cantidades terapéuticamente eficaces de cualquier forma adecuada. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden preparar en forma sólida o líquida tal como, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes, elixires, aerosoles, soluciones estériles, suspensiones o emulsiones.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un agente activo no tóxica, pero suficiente para proporcionar el efecto terapéutico deseado. Preferentemente, la cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de fórmula (I) es de 1 a 500 mg por forma de dosificación unitaria de las composiciones de la presente invención. Más preferentemente, de 50 a 150 mg por forma de dosificación unitaria.

La dosis del compuesto específico de acuerdo con la invención variará dependiendo de su potencia, modo de administración, edad y peso del paciente, y gravedad de la afección que se vaya a tratar. Por ejemplo, el medicamento se puede administrar por vía oral una vez o dos veces al día, o con menos frecuencia o de forma intermitente.

Los compuestos y las composiciones de la presente invención se pueden usar para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la edad, incluyendo enfermedades metabólicas, enfermedades neurodegenerativas, trastornos inflamatorios y trastornos del SNC. Preferentemente, los compuestos y las composiciones de la presente invención son útiles para el tratamiento de una enfermedad, afección o trastorno asociado con la acción deteriorada de la insulina que comprende la etapa de administrar a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) , una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dicha enfermedad, afección o trastorno asociado con la acción deteriorada de la insulina se selecciona de entre el grupo que consiste en diabetes y sus complicaciones, diabetes de tipo 2, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos o glicerol, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, dislipidemia, Síndrome X, aterosclerosis, síndrome de ovario poliquístico, envejecimiento o síndrome metabólico.

Como se usa en la presente memoria, la expresión "tratamiento de una enfermedad" significa tratar, controlar, 5 prevenir y/o reducir uno o más signos clínicos (es decir, síntomas) de la enfermedad en un mamífero en necesidad de ello.

Los ejemplos no... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

donde:

R1 está seleccionado de entre el grupo que consiste en alquilo C2-8; R2 es alquilo C1;

R3 está seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-8; R4 está seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-8;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde la sal farmacéuticamente aceptable está seleccionada de entre el grupo que consiste en sal de clorhidrato, sal de succinato, sal de fumarato, sal de L-malato, sal de cetoglutarato y sal de citrato.

3. El compuesto de la reivindicación 1, que es 2-etil-4, 6-dimetil-3-hidroxipiridina, ácido succínico (1:1) , o 2-etil-4, 5, 620 trimetil-3-hidroxipiridina, ácido succínico (1:1) .

4. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) según lo descrito en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. Un proceso para la preparación del compuesto de fórmula (I) según lo descrito en la reivindicación 1, que comprende la etapa de hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) :

con amoníaco, donde R1 está seleccionado de entre el grupo que consiste en alquilo C2-8; R2 es alquilo C1; R3 está seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-8;

R4 está seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-8;

6. El proceso de la reivindicación 5, donde el compuesto de fórmula (I) es 2-etil-4, 6-dimetil-3-hidroxipiridina o 2-etil- 4, 5, 6-trimetil-3-hidroxipiridina.