Derivados de N-sulfonilbenzamida útiles como inhibidores del canal de sodio dependiente de voltaje.

Compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

X es O;

Het1 es (i) un heteroarilo de 9 o 10 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno; o (ii) un heteroarilo de 6, 9 o 10 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno estando el heteroarilo independientemente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2;

Y1 e Y2 son seleccionados independientemente entre F; Cl; CN; NO2; alquilo(C1-C8), opcionalmente sustituido con cicloalquilo(C3-C8) y/o, si la valencia lo permite, uno a ocho F; cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; NR7R8; alquiloxi(C1-C8), opcional e independientemente sustituido con uno a tres R9, o, si la valencia lo permite, uno a ocho F; cicloalquiloxi(C3-C8), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; fenilo, opcional e independientemente sustituido con uno a tres R10; fenoxi, opcional e independientemente sustituido con uno a tres R10; Het2; Het2-oxi; y Het3; en el que cicloalquiloxi(C3-C8) puede estar opcionalmente condensado con un anillo de fenilo o puede estar independientemente sustituido con uno a tres R10;

R1 es alquilo(C1-C6) o cicloalquilo(C3-C8), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F;

R2, R3, R4 son independientemente H, F, Cl u -OCH3;

R5 es H, CN, F, Cl o R6;

R6 es un grupo seleccionado entre alquilo(C1-C6) y alquiloxi(C1-C6), en el que cada grupo está opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F;

R7 y R8 son independientemente H; alquilo(C1-C8), opcional e independientemente sustituido con uno a tres R11; cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; Het2 "unido por C" o Het3 "unido por C"; en los que cicloalquilo(C3-C8) puede estar opcionalmente condensado con un anillo de fenilo o puede estar independientemente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F y/o con uno a tres R10; o R7 y R8, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado, con puente, de 7 a 9 miembros;

R9 es alquiloxi(C1-C6); cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F o alquilo(C1-C6); Het2; o fenilo, opcional e independientemente sustituido con uno a tres R6;

R10 es Cl, CN o R6;

R11 es F; alquiloxi(C1-C6); cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F; Het2 "unido por C"; o fenilo, opcional e independientemente sustituido con uno a tres R6;

Het2 es un monoheterocicloalquilo saturado de 3 a 8 miembros que comprende uno o dos miembros en el anillo seleccionados entre -NR12- y -O-, estando dicho monoheterocicloalquilo opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre F, alquilo(C1-C6), alquiloxi(C1-C4)alquileno(C0-C4) y cicloalquilo(C3-C8);

Het3 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre F, Cl, CN y R6; y

R12 es H, alquilo(C1-C6) o cicloalquilo(C3-C8), en el que alquilo(C1-C6) y cicloalquilo(C3-C8) están opcionalmente sustituidos con uno a tres F; o, cuando Het2 está "unido por N", está ausente.

Derivados de N-sulfonilbenzamida útiles como inhibidores del canal de sodio dependiente de voltaje

La invención se refiere a derivados de sulfonamida, a su uso en medicina, a composiciones que los contienen, a procedimientos para su preparación y a compuestos intermedios usados en tales procedimientos.

Los canales de sodio dependientes de voltaje se encuentran en todas las células excitables incluyendo los miocitos de los músculos y las neuronas del sistema nervioso central y periférico. En las células neuronales, los canales de sodio son los principales responsables de generar la rápida subida del potencial de acción. De este modo, los canales de sodio son esenciales en el inicio y la propagación de las señales eléctricas en el sistema nervioso. La función correcta y apropiada de los canales de sodio es por lo tanto necesaria para la función normal de la neurona. En consecuencia, se cree que la función anómala de los canales de sodio subyace a una diversidad de trastornos médicos (véase Hubner CA, Jentsch TJ, Hum. Mol. Genet, 11(2): 2435-45 (22) para una revisión general de trastornos heredados de los canales de sodio) incluyendo epilepsia (Yogeeswari y col., Curr. Drug Targets, 5(7): 589-62 (24)), arritmia (Noble D., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 99(9): 5755-6 (22)) miotonía (Cannon, SC, Kidney Int. 57(3): 772-9 (2)), ydolor(Wood, JN y col., J. Neurobiol., 61(1): 55-71 (24)).

Existen en la actualidad al menos nueve miembros conocidos de la familia de las subunidades alfa de los canales de sodio dependientes de voltaje (VGSC). Nombres para esta familia incluyen SCNx, SCNAx, y Navx.x. La familia VGSC se ha dividido filogenéticamente en dos subfamilias Nav1.x (todos excepto SCN6A) y Nav2.x (SCN6A). La subfamilia Nav1.x se puede dividir funcionalmente en dos grupos, los que son sensibles al bloqueo con tetrodotoxina (sensibles a TTX o TTX-s) y los que son resistentes al bloqueo con tetrodotoxina (resistentes a TTX o TTX-r).

Los VGSC Nav1.7 (PN1, SCN9A) son sensibles al bloqueo con tetrodotoxina y se expresan preferentemente en neuronas sensoriales y simpáticas periféricas. El gen SCN9A se ha clonado de numerosas especies, incluyendo la humana, rata, y ratón y muestra una identidad de aminoácidos de ~ 9 % entre los genes humanos y de rata (Toledo-Aral y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 94(4): 1527-1532 (1997)).

Un cuerpo creciente de evidencias sugieren que Nav1.7 puede desempeñar un papel clave en diversas patologías, incluyendo dolor agudo, inflamatorio y/o neuropático. La eliminación del gen SCN9A en neuronas nociceptivas de ratones condujo a la reducción de los umbrales de dolor mecánico y térmico y a la reducción o supresión de respuestas de dolor inflamatorio (Nassar y col., Proc Nati Acad Sci USA, 11(34): 1276-11 (24)). En seres humanos, se ha mostrado que la protema Nav1.7 se acumula en las neuronas, particularmente, en neuronas del dolor (Kretschmer y col., Acta. Neurochir. (Wien), 144(8): 83-1 (22)). El aumento de mutaciones funcionales de Nav1.7, tanto funcionales como esporádicas, se ha asociado a eritermalgia primaria, una enfermedad caracterizada por dolor urente e inflamación de las extremidades (Yang y col., J. Med. Genet., 41(3): 171-4 (24)), y trastorno de dolor extremo paroxístico (Waxman, SG Neurology. 7;69(6): 55-7 (27)). Congruente con esta observación es el informe de que los bloqueantes de los canales de sodio no selectivos lidocaína y mexiletina pueden proporcionar alivio sintomático en casos de eritermalgia familiar (Legroux-Crepel y col., Ann. Dermatol Venereol., 13: 429-433) y la carbamazepina es eficaz en la reducción del número de la gravedad de ataques en PEPD (Fertleman y col., Neuron.; 52(5):767-74 (26). Otra evidencia del papel de Nav1.7 en el dolor se encuentra en el fenotipo de mutaciones de pérdida de función del gen SCN9A. Cox y colaboradores (Nature, 444(7121 ):894-8 (26)) fueron los primeros en informar de la asociación entre las mutaciones de pérdida de función de SNC9A y la indiferencia congénita al dolor (CIP), un raro trastorno autosómico recesivo caracterizado por una completa indiferencia o insensibilidad a los estímulos del dolor. Estudios posteriores han revelado numerosas mutaciones diferentes que dan como resultado una pérdida de función del gen SCN9A y el fenotipo CIP (Goldberg y col., Clin Genet.; 71(4): 311-9 (27), Ahmad y col., Hum Mol Genet. 1;16(17): 2114-21 (27)).

Por lo tanto, los inhibidores de Nav1.7 son potencialmente útiles en el tratamiento de una amplia diversidad de trastornos, particularmente dolor, incluyendo: dolor agudo; dolor crónico; dolor neuropático; dolor inflamatorio; dolor visceral; dolor nociceptivo incluyendo dolor posquirúrgico; y tipos de dolor mixto que incluyen dolor en visceras, tracto gastrointestinal, estructuras craneales, sistema musculoesquelético, columna vertebral, sistema urogenital, sistema cardiovascular y SNC, incluyendo dolor por cáncer, dolor de espalda y dolor orofacial.

Se conocen ciertos inhibidores de los canales de sodio dependientes de voltaje útiles en el tratamiento del dolor. De ese modo, el documento de Patente WO-A-25/13914desvela derivados de heteroarilaminosulfonilfenilo, el documento de Patente WO-A-28/118758 arilsulfonamidas y el documento de Patente WO-A-29/12242 N- tiazolilbencenosulfonamidas.

Existe, sin embargo, una necesidad continua de proporcionar nuevos inhibidores de Nav1.7 que sean buenos candidatos a fármacos.

Preferentemente, los compuestos son inhibidores selectivos del canal Nav1.7. Es decir, los compuestos preferentes muestran una afinidad por el canal Nav1.7 sobre otros canales Nav. En particular, deberían mostrar una afinidad por el canal Nav1.7 que sea mayor que su afinidad por los canales Nav1.5. De forma ventajosa, los compuestos deberían mostrar poca o ninguna afinidad por el canal Nav1.5.

La selectividad por el canal Nav1.7 sobre el canal Nav1.5 puede conducir potencialmente a una o más mejoras en el perfil de efectos secundarios. Sin el deseo de quedar ligado a teoría alguna, se cree que tal selectividad reduce cualquier efecto secundario cardiovascular que pueda estar asociado con la afinidad por el canal Nav1.5. Preferentemente, los compuestos demuestran una selectividad de 1 veces, más preferentemente 3 veces, lo más preferentemente 1 veces, por el canal Nav1.7 cuando se compara con su selectividad por el canal Nav1.5 mientras se mantiene una buena potencia para el canal Nav1.7.

Además, los compuestos preferentes deberían tener una o más de las siguientes propiedades: ser bien absorbidos por el tracto gastrointestinal; ser metabólicamente estables; tener un buen perfil metabólico, en particular con respecto a la toxicidad o alergenicidad de cualquier metabolito formado; o poseer propiedades farmacocinéticas favorables mientras aún retienen su perfil de actividad como inhibidores del canal Nav1.7. Deberían ser no tóxicos y demostrar pocos efectos secundarios. Los candidatos ideales a fármacos deberían existir en una forma física que sea estable, no higroscópica y fácilmente formulada.

Los presentes inventores han descubierto nuevas sulfonamidas inhibidoras de Nav1.7.

De acuerdo con un primer aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

X es O;

Het1 es (I) un heteroarllo de 9 o 1 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno; o (ii) un heteroarllo de 6, 9 o 1 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno estando el heteroarilo independientemente sustituido con uno a tres sustituyeles seleccionados entre Y1 e Y2;

Y1 e Y2 son seleccionados independientemente entre F; Cl; CN; NO2; alquilo(Ci-Cs), opcionalmente sustituido con cicloalqu¡lo(C3-Cs) y/o, si la valencia lo permite, uno a ocho F; cicloalquilojCs-Cs), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; NR7R8; alquiloxijCi-Cs), opcional e independientemente sustituido con uno a tres R , o, si la valencia lo permite, uno a ocho F; cicloalquiloxi(C3-C8); fenilo, opcional e Independientemente sustituido con uno a tres R1; fenoxi, opcional e independientemente sustituido con uno a tres R1; Het2; Het2-ox¡; y Het3; en los que cicloalquiloxijCs-Cs) puede estar opcionalmente condensado con un anillo de fenilo o puede estar independientemente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F y/o con uno a tres R1;

R1 es alqullo(Ci-Ce) o cicloalquilo(C3-Cs), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F;

R2, R3, R4 son Independientemente H, F, Cl u -OCFI3;

R5 es H, CN, F, Cl o R6;

R6 es un grupo seleccionado entre alqullo(Ci-Ce) y alquiloxijCi-Ce), en el que cada grupo está opcionalmente sustituido,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

X es O;

Het1 es (I) un heteroarllo de 9 o 1 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno; o (¡I) un heteroarllo de 6, 9 o 1 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno estando el heteroarilo independientemente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2;

Y1 e Y2 son seleccionados independientemente entre F; Cl; CN; N2; alquilo(Ci-C8), opcionalmente sustituido con cicloalquilo(C3-C8) y/o, si la valencia lo permite, uno a ocho F; cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; NR7R8; alquiloxi(Ci-C8), opcional e independientemente sustituido con uno a tres R9, o, si la valencia lo permite, uno a ocho F; cicloalquiloxi(C3-C8), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; fenilo, opcional e independientemente sustituido con uno a tres R1; fenoxi, opcional e independientemente sustituido con uno a tres R1; Het2; Flet2-ox¡; y Het3; en el que cicloalquiloxi(C3-C8) puede estar opcionalmente condensado con un anillo de fenilo o puede estar independientemente sustituido con uno a tres R1;

R1 es alquilo(Ci-Ce) o cicloalquilo(C3-C8), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F;

R2, R3, R4 son independientemente H, F, Cl u -OCH3;

R5 es H, CN, F, Cl o R6;

R6 es un grupo seleccionado entre alquilo(Ci-C6) y alquiloxi(Ci-C6), en el que cada grupo está opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F;

R7 y R8 son independientemente H; alquilo(Ci-C8), opcional e independientemente sustituido con uno a tres R11; cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; Het2 "unido por C" o Het3 "unido por C"; en los que cicloalquilo(C3-C8) puede estar opcionalmente condensado con un anillo de fenilo o puede estar independientemente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F y/o con uno a tres R1; o R7 y R8, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado, con puente, de 7 a 9 miembros;

R9 es alquiloxi(Ci-C6); cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F o alquilo(Ci-C6); Het2; o fenilo, opcional e independientemente sustituido con uno a tres R6;

R1 es Cl, CN o R6;

R11 es F; alquilox¡(Ci-C6); cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F; Het2 "unido por C"; o fenilo, opcional e independientemente sustituido con uno a tres R6;

Het2 es un monoheterocicloalquilo saturado de 3 a 8 miembros que comprende uno o dos miembros en el anillo seleccionados entre -NR12- y -O-, estando dicho monoheterocicloalquilo opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre F, alquilo(Ci-C6), alquilox¡(Ci-C4)alqu¡leno(Co-C4) y cicloalquilo(C3-C8);

Het3 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre F, Cl, CN y R6; y R12 es H, alquilo(Ci-Ce) o cicloalquilo(C3-C8), en el que alquilo(Ci-C6) y cicloalquilo(C3-C8) están opcionalmente sustituidos con uno a tres F; o, cuando Het2 está "unido por N", está ausente.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que Het1 es un heteroarilo de 6 miembros que comprende uno o dos átomos de nitrógeno, estando el heteroarilo independientemente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 en el que Het1 es un heteroarilo de 6 miembros que comprende uno o dos átomos de nitrógeno, estando el heteroarilo independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que Het1 es piridilo o pirimidinilo,

cada uno independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que Het1 es piridilo independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que Het1 es piridilo independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2 ; y en el que dicho piridilo está orientado como se muestra a continuación:

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en el que dicho piridilo está 2-sustituido con Y1, 3-sustituido con Y2 o, cuando está disustituido, 2-sustituido con Y1 y 3-sustituido con Y2

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que Y1 es alquilo(Ci-C8), opcionalmente sustituido con cicloalquilo(C3-C8) y/o, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; alquiloxi(Ci-Ce), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; cicloalquiloxi(C3-C8); o Het2.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en el que Y2 es F, Cl, CN, alquilo(Ci-C8), opcionalmente sustituido con cicloalquilo(C3-C8) y/o, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; alquiloxi(Ci-Ce), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; cicloalquiloxi(C3-C8); o Het2

1. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en el que R1 es alquilo(Ci-C4) o cicloalquilo(C3-C6).

11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 en el que R1 es metilo o ciclopropilo.

12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en el que R2, R3 y R4 son independientemente H, F o Cl.

13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en el que R5 es H; CN; F; Cl; alquilo(Ci- C4), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; o alquiloxi(Ci-C4), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F.

14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en el que R5 es H, CN, F, Cl, CH3, C2H5, CF3, -OCH3, -OC2H5 u -OCF3.

15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en el que R5 es F o Cl.

16. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

17. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16 que incluye uno o más agentes terapéuticos adicionales.

18. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para su uso como un medicamento.

19. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para uso en el tratamiento de un trastorno para el que está indicado un inhibidor de Nav1.7.

2. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 19 en el que el trastorno para el que está indicado un inhibidor de Nav1.7 es dolor, preferentemente dolor neuropático, nociceptivo o inflamatorio.