UTILIZACIÓN DEL ÁCIDO ESCUALÉNICO PARA LA FORMULACIÓN DE UN PRINCIPIO ACTIVO EN ESTADO DE NANOPARTÍCULAS.

Utilización del ácido escualénico para la formulación de un principio activo en estado de nanopartículas. La presente invención se refiere, según un primer aspecto, a la utilización del ácido escualénico o de uno de sus derivados hidrocarbonados por lo menos de C18, acíclicos, no lineales e insaturados, para formular un principio activo de naturaleza polar con un peso molecular superior o igual a 100 Da, en particular superior a 150 Da, más particularmente superior a 200 Da, en estado de nanopartículas, siendo dicho principio activo un nucleósido o uno de sus análogos. Esta utilización implica en particular el acoplamiento, en particular covalente, de por lo menos una molécula de ácido escualénico o de uno de sus derivados hidrocabonados por lo menos de C18 acíclicos, no lineales e insaturados, a una molécula de principio activo considerado. En efecto, los inventores han demostrado que unos nucleósidos antivíricos asociados de manera covalente a un derivado escualénico podían formar unas nanopartículas. Este aspecto es el ilustrado más particularmente por los ejemplos 2, 3, 4 y 5. A título indicativo y no limitativo de los nucleósidos antivíricos o análogos estructurales susceptibles de ser formulados según la invención, se puede citar en particular la didanosina, la zidovudina y el aciclovir, pero también la zalcitabina, el ganciclovir, el valaciclavir, la estavudina, la lamivudina, el abacavir, la emtricitabina, el amdoxovir, el dOTC o incluso el sidofovir. La presente invención se refiere asimismo, según otro de sus aspectos, a la utilización de estos derivados y nanopartículas para la preparación de una composición farmacéutica dotada de una actividad anticancerígena o antivírica. Se refiere además a una composición farmacéutica que comprende, a título de materia activa, por lo menos un derivado de acuerdo con la presente invención, en particular en forma de nanopartículas. Convienen muy particularmente a la invención los derivados hidrocarbonados acíclicos, no lineales e insaturados, en particular tal como los derivados terpénicos tales como por ejemplo el escualeno y sus derivados. Ventajosamente, este derivado hidrocarbonado es un ácido carboxílico. En tal caso, este enlace covalente es más particularmente de naturaleza éster en el caso de los grupos 3' o 5'-OH, y amida en el caso del grupo 4-amino. Evidentemente, los derivados según la presente invención pueden ser unos derivados que comprenden dos derivatizaciones, incluso tres derivatizaciones, pudiendo ser éstas idénticas o diferentes. En el sentido de la invención, el término derivado de escualenoilo entiende abarcar los derivados de sustitución del radical escualenoilo en la medida en la que la presencia de este o de estos sustituyentes no tiene incidencia significativa sobre la conformación de origen del radical. En otras palabras, el radical debe conservar su aptitud para compactarse o también para provocar una disminución significativa de la tensión superficial o también de la caída rápida de la tensión superficial, cuando se pone en presencia, a partir de una cierta concentración, con un disolvente polar. De manera inesperada, los inventores han constatado así que los derivados de acuerdo con la presente invención y que comprenden, a título de radical hidrocarbonado, un radical escualenoilo, resultaban particularmente sensibles a la polaridad de los disolventes, tal como el escualeno. Han constatado así que la puesta en presencia de estos derivados con un disolvente polar tal como el agua por ejemplo, conducía a la formación espontánea de partículas a escala del nanómetro y por lo tanto, ventajosamente compatibles con una administración intravenosa. Las nanopartículas según la presente invención son accesibles con la ayuda de la tecnología clásica de nanoprecipitación tal como la descrita en Fessi H. et al., Int, J. Pharm., 55; 1989, R1-R4. Más precisamente, las nanopartículas según la invención se obtienen mediante solubilización de un derivado de acuerdo con la presente invención en un disolvente orgánico tal como la acetona y/o el etanol. La adición de la mezcla, así obtenida, en una fase acuosa bajo agitación conduce instantáneamente a la formación de las nanopartículas esperadas en presencia o no de tensioactivo(s). De manera ventajosa, el procedimiento no requiere la presencia obligatoria de tensioactivo(s) para obtener unas nanopartículas de acuerdo con la invención. Esta propiedad es particularmente apreciable en la medida en la que un gran número de tensioactivos no son compatibles con una aplicación in vivo. Sin embargo, se entiende que la utilización de tensioactivos, de forma general ventajosamente desprovistos de cualquier toxicidad, se puede prever en el ámbito de la presente invención. Este tipo de tensioactivo puede por otra 2 E09152764 17-11-2011   parte permitir acceder a unos tamaños aún más reducidos durante la formación de las nanopartículas. A título ilustrativo y no limitativo de este tipo de tensioactivos susceptibles de ser utilizados en la presente invención, se pueden citar en particular unos copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, unos derivados fosfolipídicos y unos derivados lipófilos del polietilenglicol. Como derivado lipófilo del polietilenglicol, se puede mencionar por ejemplo el polietilenglicol colesterol. Como ejemplo de los copolímeros bloques polioxietileno-polioxipropileno, se pueden citar más particularmente los copolímeros tribloques polioxietileno-polioxipropileno-polioxietileno, también denominados Poloxamers ® , Pluronics ® o Symperonics ® , y que son comercializados en particular por la compañía BASF. Emparentados con estas familias de copolímeros, se pueden utilizar asimismo las Poloxamines ® , que están constituidas por segmentos hidrófobos (a base de polioxipropileno), por segmentos hidrófilos (a base de polioxietileno) y por una parte central que se deriva del motivo etilendiamina. La suspensión coloidal de partículas se puede conservar tal cual, incluso evaporada de manera que se concentran las nanopartículas según la invención. De manera general, las nanopartículas así obtenidas poseen un tamaño medio en peso comprendido entre 30 y 500 nm, y particularmente entre 50 y 250 nm, en particular entre 70 y 200 nm, e incluso entre 100 y 175 nm, medido mediante difusión de la luz con la ayuda del nanosizer Coulter ® N4MD, Coulter Electronics, Hialeah, USA. Esta aptitud de los derivados según la invención para conducir a la formación de nanopartículas es, claramente, el resultado de un comportamiento específico de estos derivados en medio acuoso. Los derivados de acuerdo con la presente invención pueden ser administrados asimismo por todas las vías convencionales. Sin embargo, tal como se ha precisado anteriormente, estas composiciones son particularmente interesantes en particular cuando están en forma nanoparticulada para una administración parenteral. Otro aspecto de la invención se refiere por lo tanto a una composición farmacéutica que comprende por lo menos, a título de materia activa, un compuesto de acuerdo con la presente invención, en particular en forma de nanopartículas. Los derivados de acuerdo con la presente invención pueden ser asociados en las mismas con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. A título de ejemplos de formulaciones farmacéuticas compatibles con las composiciones según la invención, se pueden citar en particular: - las inyecciones o perfusiones intravenosas; - las disoluciones salinas o de agua purificada; - las composiciones para inhalación; - las composiciones por vía ocular; - las cápsulas, grageas y tabletas que incorporan a título de vehículos agua, fosfato de calcio, azúcares, tales como lactosa, dactrosa o manitol, talco, ácido esteárico, almidón, bicarbonato de sodio y/o gelatina. Cuando los compuestos se utilizan en dispersión en una disolución acuosa, pueden ser asociados a unos excipientes de tipo agente secuestrante o quelante, antioxidante, agentes que modifican el pH y/o agentes tampones. Las nanopartículas según la invención evidentemente son susceptibles de contener en superficie una multitud de funciones reactivas, tal como las funciones hidroxilos o aminas por ejemplo. Por lo tanto, se puede prever fijar a estas funciones cualquier tipo de moléculas, en particular mediante unos enlaces covalentes. A título ilustrativo y no limitativo de este tipo de moléculas susceptibles de ser asociadas a las nanopartículas, se pueden citar en particular las moléculas de tipo marcador, los compuestos susceptibles de asegurar una función de cribado, así como cualquier compuesto apto para conferirles unas características farmacocinéticas particulares. En lo que se refiere a este último aspecto, se puede así prever fijar en superficie de estas nanopartículas unos derivados lipófilos... [Seguir leyendo]

1. Utilización del ácido escualénico o de un derivado hidrocabonado por lo menos de C18, acíclico, no lineal e insaturado del radical escualenoilo apropiado para compactarse cuando se pone en presencia de un disolvente polar para formular por lo menos un principio activo de naturaleza polar y de peso molecular superior a 100 Da en estado de nanopartículas, siendo dicho principio un nucleósido o uno de sus análogos. 2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque el peso molecular es superior a 150 Da. 3. Utilización según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque el peso molecular es superior a 200 Da. 4. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que por lo menos una molécula de dicho ácido escualénico o de dicho derivado se acopla de manera covalente a una molécula de dicho principio activo. 5. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicha molécula de principio activo unida de manera covalente a por lo menos una molécula de ácido escualénico o de dicho derivado se formula en estado de nanopartículas. 6. Utilización según la reivindicación anterior, en la que dichas nanopartículas presentan un tamaño medio comprendido entre 30 y 500 nm, en particular entre 50 y 250 nm, especialmente entre 100 y 175 nm. 7. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicho principio activo es un derivado de la 2',2'-difluoro-2'-desoxicitidina. 8. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque dicho principio activo se selecciona de entre la citarabina, la didanosina, la zidovudina, el aciclovir, la zalcitabina, el ganciclovir, el valaciclovir, la estavudina, la lamivudina, el abacavir, la emtricitabina, el amdoxovir, la 2'-desoxi-3'-oxa-4'-tiocitidina (dOTC) y el sidofovir. 9. Utilización según la reivindicación 8, caracterizada porque dicho principio activo es la citarabina. 10. Utilización según la reivindicación 8, caracterizada porque dicho principio activo es la didanosina. 11. Utilización según la reivindicación 8, caracterizada porque dicho principio activo es la zidovudina. 12. Utilización según la reivindicación 8, caracterizada porque dicho principio activo es el aciclovir. 13. Nanopartículas constituidas por lo menos por una molécula de ácido escualénico o un derivado hidrocabonado por lo menos de C18, acíclico, no lineal e insaturado del radical escualenoilo apropiado para compactarse cuando se pone en presencia de un disolvente polar acoplado de manera covalente a una molécula de un principio activo de naturaleza polar y de peso molecular superior a 100 Da, siendo dicho principio un nucleósido o uno de sus análogos. 14. Nanopartículas según la reivindicación 13, que son tales como las definidas en las reivindicaciones 5 a 12. 15. Nanopartículas de 4-(N)-escualenoil-citazabina. 16. Nanopartículas de 5'-escualenoil-didanosina. 17. Nanopartículas de 5'-escualenoil-zidovudina. 18. Nanopartículas de 4-(N)-escualenoil-aciclovir. 19. Composición farmacéutica que comprende a título de materia activa por lo menos unas nanopartículas según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18. 7 E09152764 17-11-2011