Procedimiento para la producción de un derivado de flúor.

Un procedimiento para producir un fluoro derivado, el cual está representado por la fórmula [2],

**Fórmula**

haciendo reaccionar un hidroxi derivado, el cual está representado por la fórmula [1],**Fórmula**

con fluoruro de sulfurilo (SO2F2) en presencia de una base orgánica. En la fórmula [1] y en la fórmula [2] cadauno de R, R1 y R2 es independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido,un grupo anillo aromático, o un grupo alcoxicarbonilo, en los que el grupo alquilo sustituido se define como ungrupo alquilo, en el cual un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior, un grupo haloalcoxi inferior, un grupoalquilo inferior-amino, un grupo alquilo inferior-tio, un grupo ciano, un grupo aminocarbonilo (CONH2), un grupoinsaturado, un grupo anillo aromático, una base tipo ácido nucleico, un grupo anillo aromático-oxi, un grupoheterocíclico alifático, un grupo hidroxilo protegido, un grupo amino protegido, un grupo tiol protegido, o ungrupo carboxilo protegido ha sido sustituido en el mismo en cualquier número y en cualquier combinación sobrecualquier átomo de carbono del grupo alquilo, en los que "inferior" quiere decir de C1-C6 de cadena lineal oramificada.

Procedimiento para la producción de un derivado de flúor.

Campo técnico

La presente invención se refiere a reacciones industriales de fluoración, las cuales son adecuadas para producciones a gran escala, usando fluoruro de sulfurilo. En particular, se refiere a procedimientos de producción de fluoro derivados ópticamente activos, los cuales son compuestos intermedios importantes de medicinas, compuestos agroquímicos y materiales ópticos, específicamente derivados 4-fluoroprolina, derivados 2´-desoxi-2´-fluorouridina y derivados a-fluorocarboxilatos ópticamente activos.

Antecedentes de la invención La reacción de fluoración, la cual es la diana de la presente invención, se clasifica en una reacción de deshidroxifluoración en la que se reemplaza un grupo hidroxilo por un átomo de flúor. Como ejemplos típicos de reacción relacionados con la presente invención es posible citar: 1) un procedimiento (publicación 1 de patente y publicación 2 de patente) en el cual se hace reaccionar un sustrato que tiene un grupo hidroxilo con un fluoruro de perfluoroalcanosulfonilo, tal como fluoruro de perfluorobutanosulfonilo, en presencia de una base orgánica especial, fuertemente básica, tal como DBU (1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno) ; 2) un procedimiento (publicación 1 no de patente) en el cual se hace reaccionar un sustrato que tiene un grupo hidroxilo con fluoruro de perfluorobutanosulfonilo, en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina, y “una sal o complejo que comprende una base orgánica y fluoruro de hidrógeno” tal como el complejo trietilamina tris (fluoruro de hidrógeno) ; y 3) un procedimiento (publicación 3 de patente) en el cual se hace reaccionar 1, 1-D-arabinofuranosiluracilo en forma 3´, 5´-hidroxil protegida, con un agente de trifluorometanosulfonilación, tal como fluoruro de trifluorometanosulfonilo, en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina, para convertirlo en 2´-triflato, seguido por reacción con un agente de fluoración que comprende “una sal o complejo que comprende una base orgánica y fluoruro de hidrógeno” tal como el complejo trietilamina tris (fluoruro de hidrógeno) . Además, hay un informe de 4) un procedimiento (publicación 2 no de patente) en el cual se convierte un grupo hidroxilo en un fluorosulfato, seguido por remplazamiento con un anión fluoruro.

Publicación 1 de patente: memoria descriptiva de la patente de EE.UU. 5760255.

Publicación 2 de patente: memoria descriptiva de la patente de EE.UU. 6248889.

Publicación 3 de patente: folleto de la publicación internacional 2004/089968 (publicación de la solicitud de patente japonesa 2004-323518) .

Publicación 1 no de patente: Organic Letters (EE.UU.) , 2004, Vol. 6, nº 9, p. 1465-1468.

Publicación 2 no de patente: Tetrahedron Letters (Gran Bretaña) , 1996, Vol. 37, nº 1, p. 17-20.

Sumario de la invención Es un objeto de la presente invención proporcionar una reacción de fluoración industrial. En los procedimientos de la publicación 1 de patente y de la publicación 2 de patente fue necesario usar un fluoruro de perfluoroalcanosulfonilo de cadena larga, el cual no es preferible en el uso industrial, y una base orgánica especial de alto precio. En la reacción de deshidroxifluoración que usa un fluoruro de perfluoroalcanosulfonilo se produce estequiométricamente como subproducto un ácido perfluoroalcanosulfónico en forma de una sal de una base orgánica. Por lo tanto, el tratamiento del residuo ácido era un gran problema para llevar a cabo la reacción a escala industrial. En particular, se ha indicado que los derivados de ácidos perfluoroalcanosulfónicos de cadena larga que tienen un número de átomos de carbono de 4 ó mayor tienen una persistencia a largo plazo en el medio ambiente y son tóxicos, y por lo tanto su uso industrial es limitado (véase, por ejemplo, FARUMASHIA vol. 40, nº 2, 2004, con respecto a los derivados del ácido perfluorooctanosulfónico) . Asimismo, en el procedimiento de la publicación 1 no de patente había un problema similar usando el fluoruro de perfluorobutanosulfonilo de cadena larga. Por otra parte, el procedimiento de la publicación 3 no de patente es un procedimiento superior que es capaz de evitar problemas de persistencia a largo plazo en el medio ambiente y de toxicidad ya que usa fluoruro de perfluorometanosulfonilo que tiene un número de átomos de carbono de 1. La producción industrial de fluoruro de perfluorometanosulfonilo es, sin embargo, limitada en comparación con la de fluoruro de perfluorobutanosulfonilo y fluoruro de perfluorooctanosulfonilo. Por lo tanto, su obtención en gran cantidad no fue necesariamente fácil. El procedimiento de la publicación 2 no de patente no fue una reacción de fluoración directa (véase el esquema 1) debido a su necesidad de transcurrir a través de sulfato de imidazol con el fin de convertir el derivado hidroxi en el fluorosulfato.

[Fórmula química 1]

Como se mencionó anteriormente en la presente memoria, ha habido una fuerte demanda de una nueva reacción de 5 fluoración que sea fácil de operar a escala industrial, para producir un fluoro derivado representado por la fórmula [2] mencionada posteriormente.

Antes de la presente solicitud, el presente solicitante ha registrado la solicitud de patente japonesa 2004-130375, la solicitud de patente japonesa 2004-184099, la solicitud de patente japonesa 2004-215526 y la solicitud de patente japonesa 2004-237883. En estas solicitudes, los presentes inventores han clarificado que los fluoro derivados 10 pueden producirse con buen rendimiento haciendo reaccionar hidroxi derivados particulares con fluoruro de trifluorometanosulfonilo en presencia de una base orgánica o en presencia de una base orgánica y “una sal o complejo que comprende una base orgánica y fluoruro de hidrógeno”. Sin embargo, de manera similar al procedimiento de la publicación 3 de patente, cada uno de los procedimientos de estas solicitudes usa fluoruro de trifluorometanosulfonilo. Por lo tanto, desde el punto de vista de un suministro industrial estable, ha habido una demanda para desarrollar una nueva reacción de fluoración en lugar de ésta.

Desde el anterior punto de vista, los presentes inventores han llevado a cabo un ansioso examen para encontrar una nueva reacción de fluoración que sea fácil de operar a escala industrial. Como resultado, los presentes inventores han obtenido el hallazgo de que el fluoruro de sulfurilo (SO2F2) , que es ampliamente usado como fumigante, es extremadamente preferible para someter a un hidroxi derivado, el cual es la diana de la presente invención, a una 20 deshidrofluoración, alcanzando de este modo una solución a la tarea. Esto es, se encontró que puede producirse con buen rendimiento un fluoro derivado representado por la fórmula [2] posteriormente mencionada haciendo reaccionar un hidroxi derivado representado por la fórmula [1] posteriormente mencionada con fluoruro de sulfurilo en presencia de una base orgánica o en presencia de una base orgánica y “una sal o complejo que comprende una base orgánica y fluoruro de hidrógeno”. No ha habido ningún informe del uso de fluoruro de sulfurilo como un agente de deshidroxifluoración.

En el procedimiento de la presente invención es posible llevar a cabo continuamente una fluorosulfonación y una sustitución con flúor en un depósito de reacción sin aislar un fluorosulfato que es un compuesto intermedio de reacción. Como se muestra en el esquema 2, la característica de la presente invención es que puede convertirse un hidroxi derivado en un fluorosulfato usando fluoruro de sulfurilo y que puede efectivamente usarse como fuente de 30 flúor de la sustitución con flúor “una sal o complejo que comprende una base orgánica y fluoruro de hidrógeno”, que ha sido estequiométricamente producida (o) como un subproducto en el sistema de reacción en la etapa de esta fluorosulfonación. Además, como se muestra en el esquema 3, la fluorosulfonación también puede llevarse a cabo en presencia “una sal o complejo que comprende una base orgánica y fluoruro de hidrógeno”. En comparación con el procedimiento mostrado en el esquema 2, también se encontró que el fluoro derivado puede obtenerse con alto rendimiento y selectividad.

[Fórmula química 2]

Esquema 2

Un ejemplo en el que trietilamina (1 equivalente) ha sido usada como la base orgánica.

[Fórmula química 3] Esquema 3

Un ejemplo en el que trietilamina (1 equivalente) ha sido usada como la base orgánica y en el que un 5 complejo de trietilamina tris (fluoruro de hidrógeno) (1 equivalente) ha sido usado como “la sal o complejo que comprende... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para producir un fluoro derivado, el cual está representado por la fórmula [2],

haciendo reaccionar un hidroxi derivado, el cual está representado por la fórmula [1],

con fluoruro de sulfurilo (SO2F2) en presencia de una base orgánica. En la fórmula [1] y en la fórmula [2] cada uno de R, R1 y R2 es independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido,

un grupo anillo aromático, o un grupo alcoxicarbonilo, en los que el grupo alquilo sustituido se define como un 10 grupo alquilo, en el cual un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior, un grupo haloalcoxi inferior, un grupo alquilo inferior-amino, un grupo alquilo inferior-tio, un grupo ciano, un grupo aminocarbonilo (CONH2) , un grupo insaturado, un grupo anillo aromático, una base tipo ácido nucleico, un grupo anillo aromático-oxi, un grupo heterocíclico alifático, un grupo hidroxilo protegido, un grupo amino protegido, un grupo tiol protegido, o un grupo carboxilo protegido ha sido sustituido en el mismo en cualquier número y en cualquier combinación sobre 15 cualquier átomo de carbono del grupo alquilo, en los que “inferior” quiere decir de C1-C6 de cadena lineal o ramificada.

2. Un procedimiento para producir un fluoro derivado según la reivindicación 1, el cual se caracteriza porque en la reivindicación 1 la reacción se lleva a cabo fabricando “una sal o complejo que comprende una base orgánica y fluoruro de hidrógeno” presente adicionalmente en el sistema.

3. Un procedimiento para producir un fluoro derivado según la reivindicación 1, en el que el grupo alquilo se define como un grupo alquilo de C1-C16 de cadena lineal o ramificada; cualquiera de los átomos de carbono en sí mismos de cualquiera de dos grupos alquilo o alquilo sustituidos puede formar un enlace covalente para tener un anillo alifático, y los átomos de carbono del anillo alifático pueden estar parcialmente reemplazados con un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno para tener un anillo alifático heterocíclico; el grupo anillo aromático

se define como un grupo hidrocarburo aromático o un grupo heterocíclico aromático que contiene un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre; el grupo alcoxicarbonilo se define como un grupo alcoxicarbonilo que comprende un grupo alcoxi de C1-C12 de cadena lineal o ramificada, y cualquiera de los átomos de carbono en sí mismos del grupo alcoxi y de cualquier grupo alquilo o alquilo sustituido pueden formar un enlace covalente para tener un anillo lactona.

4. Un procedimiento para producir un fluoro derivado según la reivindicación 3, el cual se caracteriza porque en la reivindicación 3 la reacción se lleva a cabo fabricando “una sal o complejo que comprende una base orgánica y fluoruro de hidrógeno” presente adicionalmente en el sistema.

5. Un procedimiento según la reivindicación 3 para producir un fluoro derivado ópticamente activo, el cual está representado por la fórmula [4],

haciendo reaccionar un hidroxi derivado ópticamente activo, el cual está representado por la fórmula [3],

con fluoruro de sulfurilo (SO2F2) en presencia de una base orgánica. En la fórmula [3] y en la fórmula [4] cada uno de R y R1 es independientemente un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido o un grupo alcoxicarbonilo; * representa un átomo de carbono asimétrico (R y R´ no tienen el mismo sustituyente) ; el grupo alquilo se define como un grupo alquilo de C1-C16 de cadena lineal o ramificada; el grupo alquilo sustituido se define como un 5 grupo alquilo, en el cual un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior, un grupo haloalcoxi inferior, un grupo alquilo inferior-amino, un grupo alquilo inferior-tio, un grupo ciano, un grupo aminocarbonilo (CONH2) , un grupo insaturado, un grupo anillo aromático, una base tipo ácido nucleico, un grupo anillo aromático-oxi, un grupo heterocíclico alifático, un grupo hidroxilo protegido, un grupo amino protegido, un grupo tiol protegido o un grupo carboxilo protegido ha sido sustituido en el mismo en cualquier número y en cualquier combinación sobre 10 cualquier átomo de carbono del grupo alquilo, en los que “inferior” quiere decir de C1-C6 de cadena lineal o ramificada; cualquiera de los átomos de carbono en sí mismos de dos grupos alquilo o alquilo sustituido puede formar un enlace covalente para tener un anillo alifático, y los átomos de carbono del anillo alifático pueden estar parcialmente reemplazados con un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno para tener un anillo alifático heterocíclico; el grupo alcoxicarbonilo se define como un grupo alcoxicarbonilo que comprende un grupo alcoxi de C1-C12 de cadena lineal o ramificada, y cualquiera de los átomos de carbono en sí mismos del grupo alcoxi y de cualquier grupo alquilo o alquilo sustituido pueden formar un enlace covalente para tener un anillo lactona; la estereoquímica del átomo de carbono, al cual está covalentemente unido el grupo hidroxilo, se invierte durante la reacción.

6. Un procedimiento para producir un fluoro derivado ópticamente activo según la reivindicación 5, el cual se caracteriza porque en la reivindicación 5 la reacción se lleva a cabo fabricando “una sal o complejo que comprende una base orgánica y fluoruro de hidrógeno” presente adicionalmente en el sistema.

7. Un procedimiento según la reivindicación 3 para producir un derivado 4-fluoroprolina, el cual está representado por la fórmula [6],

haciendo reaccionar un derivado 4-hidroxiprolina, el cual está representado por la fórmula [5],

con fluoruro de sulfurilo (SO2F2) en presencia de una base orgánica. En la fórmula [5] y en la fórmula [6], R3 representa un grupo protector del grupo amino secundario, R4 representa un grupo protector del grupo carboxilo, * representa un átomo de carbono asimétrico y la estereoquímica de la posición 4 se invierte durante la reacción y la estereoquímica de la posición 2 se mantiene.

8. Un procedimiento para producir un derivado 4-hidroxiprolina según la reivindicación 7, el cual se caracteriza porque en la reivindicación 7 la reacción se lleva a cabo fabricando “una sal o complejo que comprende una base orgánica y fluoruro de hidrógeno” presente adicionalmente en el sistema.

9. Un procedimiento según la reivindicación 3 para producir un derivado 2´-desoxi-2´-fluorouridina, el cual está 35 representado por la fórmula [8],

haciendo reaccionar un derivado 1, 1-D-arabinofuranosiluracilo, el cual está representado por la fórmula [7],

con fluoruro de sulfurilo (SO2F2) en presencia de una base orgánica. En la fórmula [7] y en la fórmula [8] cada uno de R5 y R6 representa independientemente un grupo protector del grupo hidroxilo.

10. Un procedimiento para producir un derivado 2´-desoxi-2´-fluorouridina según la reivindicación 9, el cual se caracteriza porque en la reivindicación 9 la reacción se lleva a cabo fabricando “una sal o complejo que comprende una base orgánica y fluoruro de hidrógeno” presente adicionalmente en el sistema.

11. Un procedimiento según la reivindicación 3 para producir un derivado a-fluorocarboxilato ópticamente activo, el cual está representado por la fórmula [10],

haciendo reaccionar un derivado a-hidroxicarboxilato ópticamente activo, el cual está representado por la fórmula [9],

con fluoruro de sulfurilo (SO2F2) en presencia de una base orgánica. En la fórmula [9] y en la fórmula [10, ] R7 representa un grupo alquilo o alquilo sustituido de C1-C12, R8 representa un grupo alquilo de C1-C8, cualquiera de los átomos de carbono en sí mismos del grupo alquilo o del grupo alquilo sustituido de R7 y R8 pueden formar un enlace covalente para tener un anillo lactona; * representa un átomo de carbono asimétrico y la estereoquímica de la posición a se invierte durante la reacción.

12. Un procedimiento para producir un derivado a-hidroxicarboxilato ópticamente activo según la reivindicación 11,

el cual se caracteriza porque en la reivindicación 11 la reacción se lleva a cabo fabricando “una sal o complejo 20 que comprende una base orgánica y fluoruro de hidrógeno” presente adicionalmente en el sistema.

13. Un procedimiento según la reivindicación 3 para producir un derivado monofluorometilo, el cual está representado por la fórmula [12],

haciendo reaccionar un derivado alcohol primario, el cual está representado por la fórmula [11],

con fluoruro de sulfurilo (SO2F2) en presencia de una base orgánica. En la fórmula [11] y en la fórmula [12], R representa un grupo alquilo o un grupo alquilo sustituido; el grupo alquilo se define como un grupo alquilo de C1-C16 de cadena lineal o ramificada; el grupo alquilo sustituido se define como un grupo alquilo, en el cual un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior, un grupo haloalcoxi inferior, un grupo alquilo inferior-amino, un grupo alquilo inferior-tio, un grupo ciano, un grupo aminocarbonilo (CONH2) , un grupo insaturado, un grupo anillo aromático, una base tipo ácido nucleico, un grupo anillo aromático-oxi, un grupo heterocíclico alifático, un grupo hidroxilo protegido, un grupo amino protegido, un grupo tiol protegido o un grupo carboxilo protegido ha sido sustituido en el mismo en cualquier número y en cualquier combinación sobre cualquier átomo de carbono del grupo alquilo, en los que “inferior” quiere decir de C1-C6 de cadena lineal o ramificada.

14. Un procedimiento para producir un derivado monofluorometilo según la reivindicación 13, el cual se caracteriza porque en la reivindicación 13 la reacción se lleva a cabo fabricando “una sal o complejo que comprende una base orgánica y fluoruro de hidrógeno” presente adicionalmente en el sistema.