Utilización de péptidos tipo BNP para la estratificación del tratamiento con agentes estimuladores de la eritropoyesis.

Método para el diagnóstico del riesgo de un paciente de presentar una complicación cardiovascular como consecuencia de un tratamiento futuro con un agente estimulador de la eritropoyesis (ESA),

que comprende las etapas de

a) determinar el nivel de un péptido tipo BNP en una muestra del paciente,

b) diagnosticar dicho riesgo comparando el nivel medido del péptido tipo BNP o de una variante del mismo respecto al menos un nivel de referencia.

Utilización de péptidos tipo BNP para la estratificación del tratamiento con agentes estimuladores de la eritropoyesis La presente invención se refiere al diagnóstico del riesgo de presentar una complicación vascular como consecuencia del tratamiento con agentes estimuladores de la eritropoyesis. La presente invención se refiere también a la optimización de la posología de los agentes estimuladores de la eritropoyesis (ESA) respecto al riesgo de presentar una complicación cardiovascular.

Un objetivo de la medicina moderna es proporcionar regímenes terapéuticos personalizados o individualizados. Estos son regímenes terapéuticos que toman en consideración las necesidades o riesgos del paciente individual, por ejemplo seleccionando una medicación concreta o una posología concreta de una medicación a medida de las necesidades del paciente individual.

Los agentes estimuladores de la eritropoyesis (ESA) se administran para tratar diferentes patologías, particularmente para tratar la anemia. La anemia es una patología frecuente, en la cual disminuye el número de eritrocitos (las células hemáticas que transportan el oxígeno) . Cabe remarcar que la anemia es una co-morbilidad frecuente en el cáncer y las enfermedades renales (como ocurre por ejemplo en los pacientes con diabetes) . Los pacientes anémicos experimentan frecuentemente complicaciones cardiovasculares. Estas complicaciones se producen probablemente porque la sangre de los pacientes anémicos solamente puede transportar una cantidad reducida de oxígeno, lo cual a su vez provoca que el corazón bombee la sangre con mayor rapidez para satisfacer la demanda de oxígeno del organismo. Ello puede provocar el crecimiento del ventrículo izquierdo y la hipertrofia del mismo. Por ello, los pacientes anémicos presentan frecuentemente complicaciones cardiovasculares.

Se ha evidenciado, que puede utilizarse el tratamiento con eritropoyetyina (EPO) para tratar la anemia en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica provocando una mejoría significativa de la función cardíaca y los síntomas (van der Meer, P., Voors, A.A., Lipsic, E. y otros (2004) . Er y tropoyetin in cardiovascular diseases ("La eritropoyetina en las enfermedades cardíacas") . European Heart Journal, vol. 25, pp. 285-291) . El beneficio del tratamiento con EPO es muy probablemente debido a una aumento del número de eritrocitos, lo cual aumenta la concentración de hemoglobina en la sangre, permitiendo de este modo que la sangre transporte más oxígeno. Por consiguiente, se reduce la tensión sobre el corazón, lo que provoca la regresión de la hipertrofia ventricular izquierda y puede incluso prevenir su desarrollo.

Es conocido que un incremento del número de eritrocitos a niveles anómalos, tal como ocurre en el caso del uso indebido de EPO por los atletas, puede provocar complicaciones cardiovasculares (Dhar, R., Stout, C.W., Link, M.S., Homoud, M.K., y otros (2005) . Cardiovascular toxicities of performance-enhancing substances in sports ("Toxicidad cardiovascular de las sustancias potenciadoras del rendimiento en el deporte") Mayo Clinic Proc., vol. 80, pp. 1307-1315, erratas en Mayo Clinic Proc., Enero 2006 vol. 81, p. 133) . En contraste con este uso indebido de EPO, anteriormente se ha considerado segura la administración de ESA a la dosificación necesaria para corregir la anemia hasta niveles normales o casi normales de hemoglobina. Actualmente se considera que estas dosificaciones o niveles objetivo de hemoglobina son beneficiosas.

Sin embargo, aunque la medicación con EPO se ha convertido en un tratamiento de rutina efectivo de la anemia, muchos pacientes anémicos todavía fallecen de complicaciones cardiovasculares. Por otro lado, muchos pacientes con enfermedades cardiovasculares están anémicos.

Son conocidos los péptidos tipo BNP (por ejemplo el péptido natriurético cerebral (BNP) y/o su fragmento pro-péptido N-terminal (NT-proBNP) ) y su utilización como marcadores bioquímicos o moleculares de ciertas complicaciones cardiovasculares. En la patente WO 02/089657, se ha sugerido la determinación del péptido natriurético cerebral (BNP) para el diagnóstico del infarto de miocardio. En la patente WO 02/083913 se ha sugerido la utilización de BNP para predecir la morbilidad o mortalidad a corto plazo de los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, infarto de miocardio con elevación del ST, o síndromes coronarios agudos sin elevación del ST. Sin embargo, dichos usos no abordan el problema de las complicaciones cardiovasculares en pacientes con anemia.

Por lo tanto, existe todavía la necesidad de abordar el problema de las complicaciones cardiovasculares en pacientes afectos de anemia y de mejorar el tratamiento de la anemia.

El objetivo de la presente invención se consigue mediante un método para el diagnóstico del riesgo de un paciente de presentar una complicación cardiovascular como consecuencia del tratamiento, en particular del tratamiento futuro, con un agente estimulador de la eritropoyesis (ESA) , que comprende las etapas de:

a) determinar el nivel de un péptido tipo BNP o una variante del mismo en una muestra de un paciente, b) diagnosticar dicho riesgo mediante la comparación de los niveles determinados del péptido tipo BNP o variante del mismo con al menos un nivel de referencia.

El método también puede comprender la etapa de obtener un líquido corporal o una muestra de tejido del paciente. Preferentemente el nivel se determina en un líquido corporal o muestra de tejido del paciente.

La presente invención da a conocer métodos y medios, particularmente marcadores, que permiten el diagnóstico del riesgo de presentar una complicación cardiovascular como consecuencia de un tratamiento con ESA. De forma más particular, se ha observado en el contexto de la presente invención que el nivel medido de un péptido tipo BNP es capaz de indicar el nivel de riesgo de presentar una complicación cardiovascular como consecuencia de un tratamiento con ESA. Por lo tanto, la invención da a conocer métodos y medios para identificar el riesgo de los pacientes antes de recibir un tratamiento con ESA. Particularmente, la invención permite la identificación de los pacientes que presentan un riesgo cardiovascular aumentado si reciben una dosis de ESA suficiente para incrementar el nivel de hemoglobina a valores normales o casi normales. La presente invención puede ser utilizada de forma ventajosa para pacientes que no presentan una historia conocida de complicaciones cardiovasculares. Los métodos y medios son sencillos, rápidos, económicos y adecuados para ser utilizados por médicos generales y/o no cardiólogos. La presente invención también proporciona los usos correspondientes de cualquiera de los marcadores, medios y métodos, según la presente invención.

La invención también da a conocer métodos y medios que permiten optimizar la posología (definida por el nivel objetivo de hemoglobina, ver la definición de la posología más abajo) de los ESA respecto al riesgo cardiovascular. La invención da a conocer métodos y medios para determinar un nivel objetivo de hemoglobina (y por lo tanto una posología de ESA) que es farmacéuticamente efectiva y al mismo tiempo evita efectos secundarios no deseados, en particular complicaciones cardiovasculares. Por lo tanto, puede determinarse para cada individuo un nivel objetivo de hemoglobina o una posología de ESA más beneficiosos.

En el transcurso de la invención se han realizado diversos hallazgos: se ha observado que el tratamiento con ESA puede asociarse con complicaciones cardiovasculares a posologías o niveles de hemoglobina que previamente se consideraban terapéuticamente beneficiosos. Por lo tanto, existen complicaciones cardiovasculares que se producen como consecuencia del tratamiento con ESA. Esta observación fue inesperada, ya que el tratamiento con ESA en pacientes anémicos se ha considerado anteriormente que reducía las complicaciones cardiovasculares al reducir la tensión sobre el corazón.

Además, se ha observado en el transcurso de la invención que las complicaciones cardiovasculares como consecuencia del tratamiento con ESA se producen principalmente en una pequeño subgrupo de pacientes. Además, también se ha observado que puede identificarse este subgrupo de pacientes según los niveles de un péptido tipo BNP del paciente. Dichos pacientes puede considerarse como pacientes de riesgo. Por lo tanto, la presente invención no solamente llama la atención sobre los riesgos asociados con dosificaciones concretas de ESA sino que también proporciona... [Seguir leyendo]

1. Método para el diagnóstico del riesgo de un paciente de presentar una complicación cardiovascular como consecuencia de un tratamiento futuro con un agente estimulador de la eritropoyesis (ESA) , que comprende las etapas de

a) determinar el nivel de un péptido tipo BNP en una muestra del paciente, b) diagnosticar dicho riesgo comparando el nivel medido del péptido tipo BNP o de una variante del mismo respecto al menos un nivel de referencia.

2. Método, según la reivindicación 1, en el que la etapa a) y/o la etapa b) se realizan antes de iniciar el tratamiento con el ESA y/o cuando el paciente no ha recibido todavía el tratamiento con un ESA.

3. Método, según las reivindicaciones 1 o 2, en el que el péptido tipo BNP es BNP o NT-proBNP.

4. Método, según la reivindicación 3, en el que el péptido tipo BNP es NT-proBNP.

5. Método, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el nivel de referencia corresponde a un nivel plasmático de NT-proBNP entre 300 y 500 pg/ml.

6. Método, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que un nivel medido superior al nivel de referencia anterior indica un incremento del riesgo.

7. Método, según la reivindicación 6, en el que el incremento del riesgo se refiere a un incremento de al menos 1, 5 veces en comparación con el riesgo de un paciente medio, preferentemente de un paciente medio de la misma edad, sexo y enfermedad que provoca la anemia.

8. Método, según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 7, en el que el incremento del riesgo indica que el paciente no debería ser tratado con un ESA a dosis altas, correspondiendo las dosis altas de ESA a una dosis suficiente para alcanzar una concentración de hemoglobina en sangre de al menos 14 g/dl.

9. Método, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el ESA se selecciona del grupo formado por

(a) eritropoyetina aislada de la orina, (b) epoetina beta, (c) epoetina delta, (e) epoetina omega, (f) darbepoetina alfa y

(g) Cera.

10. Método, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la complicación cardiovascular en una enfermedad cardíaca coronaria, un síndrome coronario agudo, un infarto de miocardio, una disfunción ventricular izquierda, una insuficiencia cardíaca congestiva o una trombosis.

11. Método, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el nivel del péptido tipo BNP se determina utilizando un ligando de unión específica, preferentemente un anticuerpo o un aptámero.

12. Utilización de un medio diagnóstico para diagnosticar el riesgo de un paciente de presentar una complicación cardiovascular como consecuencia de un tratamiento futuro con un ESA mediante la determinación in vitro del nivel de un péptido tipo BNP del paciente, particularmente NT-proBNP.

13. Utilización de un kit para el diagnóstico del riesgo de un paciente de presentar una complicación cardiovascular como consecuencia de un tratamiento futuro con un ESA mediante la determinación in vitro del nivel de un péptido tipo BNP del paciente, particularmente NT-proBNP, comprendiendo dicho kit medios capaces de determinar in vitro el nivel de un péptido tipo BNP del paciente, particularmente NT-proBNP.

14. Utilización de un dispositivo para el diagnóstico del riesgo de un paciente de presentar una complicación cardiovascular como consecuencia de un tratamiento futuro con un ESA mediante la determinación in vitro del nivel de un péptido tipo BNP del paciente, particularmente NT-proBNP, comprendiendo dicho dispositivo

(a) medios para determinar la cantidad de un péptido tipo BNP en una muestra del paciente; y

(b) medios para diagnosticar dicho riesgo comparando el nivel medido con un nivel de referencia.

15. Método para decidir sobre el tratamiento futuro con un ESA en un paciente, particularmente con una dosis alta de un ESA, que comprende las etapas de

(a) determinar, in vitro, el nivel de un péptido tipo BNP,

(b) diagnosticar el riesgo del paciente de presentar una complicación cardiovascular como consecuencia del tratamiento planificado comparando el nivel medido del péptido tipo BNP o una variante del mismo con al menos un nivel de referencia,

(c) opcionalmente, iniciar una exploración del paciente por un cardiólogo,

(d) recomendar abstenerse del tratamiento con ESA o recomendar solamente tratamiento con una dosis baja de ESA si el método indica un incremento del riesgo de presentar una complicación cardiovascular como consecuencia del tratamiento con un ESA.