USO DE POLIPÉPTIDOS DE NEUBLASTINA PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR NEUROPÁTICO.

Uso de polipéptidos de neublastina para el tratamiento del dolor neuropático CAMPO DE LA INVENCIÓN 5 [0001] La invención se refiere a usos de un polipéptido de neublastina para su uso en tratamientos para el dolor neuropático, en los que el dolor neuropático es alodinia, dolor hiperalgésico o dolor fantasma. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN [0002] El dolor neuropático es una categoría de dolor que incluye varias formas de dolor crónico y que se produce como resultado de la disfunción de tejido nervioso más que somático. El dolor neuropático, que es el dolor que procede de la disfunción del sistema nervioso central o periférico, también puede ser una consecuencia de daños a nervios periféricos o a regiones del sistema nervioso central, puede ser el resultado de una enfermedad, o puede ser idiopático. Los síntomas de dolor neuropático incluyen sensaciones de ardor, hormigueo, electricidad, parestesia, rigidez, entumecimiento en las extremidades, sensaciones de distorsión corporal, alodinia (dolor provocado por una estimulación de la piel que normalmente es inocua), hiperalgesia (sensibilidad anormal al dolor) e hiperpatía (una respuesta dolorosa exagerada que persiste mucho después de que haya cesado el estímulo). [0003] Son varias causas comunes de dolor neuropático la diabetes, la quimioterapia del cáncer, la infección por herpes zóster, la compresión de raíces cervicales o lumbares debida a una enfermedad degenerativa de la columna, lesiones malignas de plexos o raíces nerviosas, degeneración nerviosa, tal como por amputación, infección por VIH y lesiones de las vías centrales del dolor, incluyendo el tracto espinotalámico, tálamo o radiaciones talámicas. Las causas adicionales de dolor neuropático incluyen neuropatías inducidas por fármacos o inducidas por toxinas. Por ejemplo, antivirales tales como ddI, ddC y d4T causan comúnmente neuropatías periféricas, como lo hacen la fenitoína (una medicación para convulsiones), isoniazid (una medicación para la tuberculosis), vincristina, vinblastina, taxol, taxotere y cisplatino (agentes quimioterápicos del cáncer), vitaminas a alta dosis y antagonistas del ácido fólico. 25 [0004] Las terapias actuales para el manejo del dolor neuropático son de un beneficio limitado para muchos pacientes, e implican efectos secundarios indeseables o toxicidades limitantes de dosis. Además, las terapias actuales son sintomáticas, no modificadoras de la enfermedad. Continúa existiendo la necesidad de terapias mejoradas para el manejo y tratamiento del dolor neuropático, especialmente las que se dirijan a la patología subyacente. DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN [0005] Esta invención proporciona usos mejorados de un polipéptido de neublastina para su uso en el tratamiento, prevención o retraso del dolor neuropático, en el que el dolor neuropático es alodinia, dolor hiperalgésico o dolor fantasma. Los presentes usos aplican polipéptidos de neublastina ("NBN"), incluyendo polipéptidos de neublastina de longitud completa o polipéptidos de neublastina truncados bioactivos, incluyendo, por ejemplo, al menos las SEC ID Nº: 2, 4, 5 y 11-27. Además, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen un polipéptido de neublastina de longitud completa o un polipéptido de neublastina truncado suspendido, disuelto o dispersado en un vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento, prevención o retraso del dolor neuropático, en el que el dolor neuropático es alodinia, dolor hiperalgésico o dolor fantasma. [0006] En una realización específica, el polipéptido de neublastina puede ser cualquier polipéptido de AA-80-AA140 de 40 SEC ID Nº: 2, AA41-AA140 de SEC ID Nº: 2, AA1-AA140 de SEC ID Nº: 2, AA25-AA140 de SEC ID Nº: 2, AA28-AA140 de SEC ID Nº: 2, AA-80-AA144 de SEC ID Nº: 4, AA1-AA144 de SEC ID Nº: 4, AA1-AA224 de SEC ID Nº: 5 o AA81-AA224 de SEC ID Nº: 5; al menos un polipéptido que comprende la secuencia C-terminal expuesta en AA107-AA140 de SEC ID Nº: 2 o AA76-AA140 de SEC ID Nº: 2, y que conserva los siete restos de Cys característicos de la familia de GDNF y de la superfamilia de TGF-beta; al menos un polipéptido que comprende la SEC ID Nº: 14, SEC ID Nº: 15, SEC ID 45 Nº: 16, SEC ID Nº: 17, SEC ID Nº: 18, SEC ID Nº: 19, SEC ID Nº: 20, SEC ID Nº: 21, SEC ID Nº: 22, SEC ID Nº: 23, SEC ID Nº: 24, SEC ID Nº: 25, SEC ID Nº: 26 o SEC ID Nº: 27; o al menos una secuencia polipeptídica que tiene una homología de aminoácidos superior al 70% con una secuencia enumerada anteriormente.   [0007] El polipéptido de neublastina puede modificarse por un resto derivado para tener un tiempo de permanencia prolongado y/o una concentración aumentada en el cuerpo. Los polipéptidos de neublastina pueden ser polipéptidos de neublastina N-glicosilados. Además, el polipéptido de neublastina puede derivatizarse con uno o más restos incluyendo, pero sin limitación, restos de polietilenglicol, ésteres alifáticos, amidas, derivados de N-acilo o derivados de O-acilo. [0008] En una realización, la invención presenta un uso de un polipéptido de neublastina incluyendo, por ejemplo, cualquiera de las SEC ID Nº: 2, 4, 5 y 11-27, para su uso en el tratamiento, la prevención o el retraso del dolor neuropático, en el que el dolor neuropático es alodinia, dolor hiperalgésico o dolor fantasma en un sujeto, en solitario o en combinación con un compuesto inductor de analgesia seleccionado del grupo que consiste en opioides, antiarrítmicos, analgésicos tópicos, anestésicos locales, anticonvulsivantes, antidepresivos, corticosteroides y 2 fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). En una realización preferida, el compuesto inductor de analgesia es un anticonvulsivante. En otra realización preferida, el compuesto inductor de analgesia es gabapentina (ácido (1aminometil)ciclohexano acético) o pregabalina (ácido S-(+)-4-amino-3-(2-metilpropil)butanoico). [0009] En otra realización, la invención presenta un uso de un polipéptido de neublastina, incluyendo, por ejemplo, al 5 menos una de las SEC ID Nº: 2, 4, 5 y 11-27, para tratar la alodinia táctil en un sujeto, en solitario o en combinación con un compuesto inductor de analgesia seleccionado del grupo que consiste en opioides, antiarrítmicos, analgésicos tópicos, anestésicos locales, anticonvulsivantes, antidepresivos, corticosteroides y AINE. En una realización preferida, el compuesto inductor de analgesia es un anticonvulsivante. En otra realización preferida, el compuesto inductor de analgesia es gabapentina (ácido (1-aminometil)ciclohexano acético) o pregabalina (ácido S- 10 (+)-4-amino-3-(2-metilpropil)butanoico). [0010] El polipéptido de neublastina puede administrarse junto con un agente terapéutico, incluyendo, pero sin limitación, un agente anticanceroso o un agente antiviral. Los agentes anticancerosos incluyen, pero sin limitación, taxol, taxotere, cisplatino, nocodazol, vincristina, vindesina y vinblastina. Los agentes antivirales incluyen, pero sin limitación, ddI, DDC, d4T, foscarnet, dapsona, metronidazol e isoniazid. 15 [0011] La invención incluye un uso de un polipéptido de neublastina para su uso en el tratamiento, prevención o retraso del dolor neuropático en un sujeto, en el que el dolor neuropático es alodinia, dolor hiperalgésico o dolor fantasma. En una realización específica, el dolor neuropático está asociado con neuropatía diabética. En otra realización, el dolor neuropático está asociado con una infección de un sujeto por un virus, incluyendo, pero sin limitación, un herpesvirus, un virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y un papilomavirus. El dolor neuropático 20 puede estar asociado con una infección por un virus herpes zóster, o especialmente con una neuralgia postherpética. En una realización adicional, el dolor neuropático está asociado con ciática. También se describe un uso para modular la pérdida de sensibilidad dolorosa en un sujeto aquejado de una neuropatía, tal como neuropatía diabética. La pérdida de sensibilidad dolorosa puede ser una pérdida en la sensibilidad dolorosa térmica. [0012] En realizaciones adicionales, el dolor neuropático es dolor hiperalgésico dolor hiperalgésico, dolor fantasma o 25 hiperalgesia térmica. Además, el dolor neuropático también puede estar asociado con neuropatía hereditaria (incluyendo, pero sin limitación, ataxia de Friedreich, polineuropatía amiloide familiar, enfermedad de Tangier, enfermedad de Fabry), trastornos metabólicos (incluyendo, pero sin limitación, insuficiencia renal e hipotiroidismo), deficiencias vitamínicas (incluyendo, pero sin limitación, deficiencia de vitamina B12, deficiencia de vitamina B6 y deficiencia de vitamina E), neuropatías tóxicas y yatrogénicas (incluyendo, pero sin limitación, alcoholismo, 30 intoxicación por vitamina B6, intoxicación por... [Seguir leyendo]

1. Uso de un polipéptido de neublastina para la preparación de una composición farmacéutica para tratar, prevenir o retrasar el dolor neuropático, en el que el dolor neuropático es alodinia, dolor hiperalgésico o dolor fantasma. 5 2. Un polipéptido de neublastina para su uso en el tratamiento, prevención o retraso del dolor neuropático, en el que el dolor neuropático es alodinia, dolor hiperalgésico o dolor fantasma.   3. El uso de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que la composición farmacéutica o el polipéptido de neublastina se prepara para su administración por liberación sistémica. 4. El uso de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que la composición farmacéutica o el polipéptido de neublastina se prepara para su administración por liberación intravenosa. 5. El uso de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que la composición farmacéutica o el polipéptido de neublastina se prepara para su administración por liberación subcutánea. 6. El uso de las reivindicaciones 1 y 2, en el que el dolor neuropático es alodinia. 7. El uso de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que la alodinia es alodinia táctil. 8. El uso de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el dolor neuropático es dolor hiperalgésico. 9. El uso de la reivindicación 8, en el que el dolor hiperalgésico es dolor hiperalgésico térmico. 10. El uso de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el dolor neuropático está asociado con neuralgia postherpética, neuropatía diabética o ciática. 11. El uso de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que dicho dolor neuropático está asociado con la infección por un virus. 12. El uso de la reivindicación 11, en el que dicho virus se selecciona del grupo que consiste en un herpesvirus, un virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y un papilomavirus. 13. El uso de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que dicho dolor neuropático es un dolor neuropático asociado con la administración de un agente terapéutico. 14. El uso de la reivindicación 13, en el que dicho agente terapéutico es un agente anticanceroso. 15. El uso de la reivindicación 14, en el que dicho agente anticanceroso se selecciona del grupo que consiste en taxol, taxótero, cisplatino, nocodazol, vincristina, vindesina y vinblastina. 16. El uso de la reivindicación 13, en el que dicho agente terapéutico es un agente antiviral. 17. El uso de la reivindicación 16, en el que dicho agente antiviral se selecciona del grupo que consiste en ddI, DDC, d4T, foscarnet, dapsona, metronidazol e isoniazid. 18. El uso de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el dolor neuropático está asociado con una neuropatía hereditaria (incluyendo, pero no limitándose a, ataxia de Friedreich , polineuropatía amiloide familiar, enfermedad de Tangier, enfermedad de Fabry), trastornos metabólicos (incluyendo, pero no limitándose a, insuficiencia renal e hipotiroidismo), deficiencias vitamínicas (incluyendo, pero no limitándose a, deficiencia de vitamina B12, deficiencia de vitamina B6 y deficiencia de vitamina E), neuropatías tóxicas y yatrogénicas (incluyendo, pero no limitándose a, alcoholismo, intoxicación por vitamina B6, intoxicación por hexacarbono, amiodarona, cloranfenicol, disulfiram, isoniazida, oro, litio, metronidazol, misonidazol, nitrofurantoína), neuropatías infecciosas (incluyendo, pero no limitándose a, lepra y enfermedad de Lyme), neuropatías autoinmunes (incluyendo, pero no limitándose a, síndrome de Guillain-Barre, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, gammapatía monoclonal de importancia indeterminada y polineuropatía), neuralgia trigeminal, síndromes de atrapamiento (incluyendo, pero no limitándose a, túnel carpiano), neuralgia postraumática, dolor de miembro fantasma, dolor por esclerosis múltiple, síndromes de dolor regional complejos (incluyendo, pero no limitándose a, distrofia simpática refleja y causalgia), neoplasia, neuropatía vasculítica/angiopática, y neuropatía idiopática. 19. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el polipéptido de neublastina 45 se modifica con una porción derivada para tener un tiempo de permanencia prolongado o una concentración aumentada en fluidos corporales. 20. El uso de la reivindicación 19, en el que dicha porción derivada se selecciona del grupo que consiste en una porción de polietilenglicol, ésteres alifáticos, amidas, derivados de N-acilo y derivados de O-acilo. 21. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la secuencia de aminoácidos 39 de dicho polipéptido de neublastina comprende un polipéptido seleccionado del grupo que consiste en: a. al menos un polipéptido que comprende los AA-80-AA140 de la SEC ID Nº: 2, los AA41-AA140 de la SEC ID Nº: 2, los AA1-AA140 de la SEC ID Nº: 2, los AA25-AA140 de la SEC ID Nº: 2, los AA28-AA140 de la SEC ID Nº: 2, los AA-80-AA144 de la SEC ID Nº: 4, los AA1-AA144 de la SEC ID Nº: 4, los AA1-AA224 de la SEC ID Nº: 5 o los AA81-AA224 de la SEC ID Nº: 5; b. al menos un polipéptido que comprende la secuencia C-terminal expuesta en AA107-AA140 de la SEC ID Nº: 2 o AA76-AA140 de la SEC ID Nº: 2, y que conserva los siete residuos de Cys característicos de la familia de GDNF y de la superfamilia de TGF-; c. al menos un polipéptido que comprende la SEC ID Nº: 14, SEC ID Nº: 15, SEC ID Nº: 16, SEC ID Nº: 17, SEC ID Nº: 18, SEC ID Nº: 19, SEC ID Nº: 20, SEC ID Nº: 21, SEC ID Nº: 22, SEC ID Nº: 23, SEC ID Nº: 24, SEC ID Nº: 25, SEC ID Nº: 26 o SEC ID Nº: 27; y d. al menos una secuencia polipeptídica que tiene una homología de aminoácidos superior al 70%, más preferentemente del 85%, aún más preferentemente del 90%, y aún más preferentemente del 95% con cualquiera de las secuencias de (a)-(c) anteriores. 15 22. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la secuencia de aminoácidos de dicho polipéptido de neublastina comprende un polipéptido seleccionado del grupo que consiste en al menos un polipéptido que comprende los AA42-AA140 de la SEC ID Nº: 2 o los AA37-AA140 de la SEC ID Nº: 2.   23. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición farmacéutica comprende además un compuesto inductor de analgesia seleccionado del grupo que consiste en opioides, antiarrítmicos, analgésicos tópicos, anestésicos locales, anticonvulsivos, antidepresivos, corticosteroides y AINE. 24. El uso de la reivindicación 23, en el que el compuesto inductor de analgesia es un anticonvulsivoe. 25. El uso de la reivindicación 23, en el que el compuesto inductor de analgesia es gabapentina (ácido 1- (aminometil)ciclohexano acético) o pregabalina (ácido S-(+)-4-amino-3-(2-metilpropil)butanoico). 26. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la dosificación del polipéptido 25 de neublastina está entre 1 g/kg y 30.000 g/kg de peso corporal del sujeto, por dosis, entre 10 g/kg y 10.000 g/kg de peso corporal del sujeto, por dosis, o entre 25 g/kg y 3.000 g/kg de peso corporal del sujeto, por dosis. 27. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición farmacéutica es una composición de liberación prolongada.   41   42   43   44     46   47   48   REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido. Documentos de patentes citados en la descripción Literatura diferente de patentes citada en la descripción 49