USO DE PIRIMIDILAMINOBENZAMIDAS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES QUE RESPONDEN A LA MODULACIÓN DE LA ACTIVIDAD DE QUINASA TIE-2.

Uso de un compuesto de pirimidilaminobenzamida de fórmula I, o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que la pirimidilaminobenzamida de fórmula I tiene la siguiente estructura: en la que R1 representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi(inferior)-alquilo(inferior), aciloxi-alquilo(inferior), carboxialquilo(inferior), alcoxi(inferior)-carbonil-alquilo(inferior) o fenil-alquilo(inferior); R2 representa hidrógeno, alquilo inferior, opcionalmente sustituido con uno o más radicales R3 idénticos o diferentes, cicloalquilo, benzcicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno de anillo y cero o un átomo de oxígeno y cero o un átomo de azufre, grupos que en cada caso no están sustituidos o están mono- o polisustituidos; y R3 representa hidroxi, alcoxi inferior, aciloxi, carboxi, alcoxi(inferior)-carbonilo, carbamoílo, carbamoílo Nmono- o N,N-disustituido, amino, amino mono- o disustituido, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno de anillo y cero o un átomo de oxígeno y cero o un átomo de azufre, grupos que en cada caso no están sustituidos o están mono- o polisustituidos; o en la que R1 y R2 juntos representan alquileno con cuatro, cinco o seis átomos de carbono opcionalmente mono- o disustituidos con alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxi, alcoxi inferior, amino, amino mono- o disustituido, oxo, piridilo, pirazinilo o pirimidinilo; benzalquileno con cuatro o cinco átomos de carbono; oxaalquileno con un oxígeno y tres o cuatro átomos de carbono; o azaalquileno con un nitrógeno y tres o cuatro átomos de carbono en el que el nitrógeno no está sustituido o está sustituido con alquilo inferior, fenilalquilo(inferior), alcoxi(inferior)-carbonil-alquilo(inferior), carboxi-alquilo(inferior), carbamoil-alquilo(inferior), carbamoil(N-mono- o N,N-disustituido)-alquilo(inferior), cicloalquilo, alcoxi(inferior)-carbonilo, carboxi, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo; R4 representa hidrógeno, alquilo inferior o halógeno; y el sufijo "inferior" indica un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión bien lineales o bien ramificados con ramificación simple o múltiple, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que depende de la actividad de una proteína quinasa, enfermedad que es hipertensión pulmonar

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/000686.

Solicitante: NOVARTIS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35 4056 BASEL SUIZA.

Inventor/es: MANLEY, PAUL, W., MESTAN,JUERGEN, MARTINY-BARON,Georg.

Fecha de Publicación: 10 de Febrero de 2012.

Fecha Solicitud PCT: 26 de Enero de 2006.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/506 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.

Clasificación PCT:

A61K31/506 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
A61P9/12 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › Antihipertensivos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2373912_T3.pdf

Fragmento de la descripción:

Uso de pirimidilaminobenzamidas para el tratamiento de enfermedades que responden a la modulación de la actividad de quinasa tie-2.

Sumario de la invención La presente invención se refiere al uso de compuestos de pirimidilaminobenzamida para la preparación de un fármaco para el tratamiento de enfermedades que responden a la modulación de la actividad de quinasa, especialmente la actividad de quinasa tie-2, a saber, para el tratamiento de la hipertensión pulmonar.

Antecedentes de la invención Entre las quinasas, pueden distinguirse quinasas de tipo receptor y quinasas de tipo no receptor, así como tirosina y serina/treonina quinasas. Entre las tirosina quinasas de tipo receptor, Tie-2 (el receptor para angiopoyetina-1; también llamado TEK) se expresa en células endoteliales que revisten la luz de los vasos sanguíneos. Se ha observado que Tie-2 está implicada en la migración, el brote, la supervivencia de células endoteliales y el reclutamiento de células periendotélicas durante la angiogénesis.

A diferencia del VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) y sus receptores de tirosina quinasa, que controlan el comienzo de la angiogénesis, las angiopoyetinas y la quinasa receptora Tie-2 están implicadas en la estabilización de los vasos y la remodelación vascular. Tie-2 es activada por angiopoyetina-1, pero antagonizada por un segundo ligando, angiopoyetina-2 (ang2) . En zonas en las que tiene lugar la angiogénesis, el antagonista ang2 es regulado al alza. Así, todavía no ha sido posible concluir razonablemente si la inhibición de Tie-2 promueve o inhibe la angiogénesis.

En vista de los muchos mecanismos implicados en la patogénesis del desarrollo y el crecimiento de tumores, así como la patogénesis de otras enfermedades proliferativas, existe una necesidad de encontrar moduladores nuevos y útiles de la actividad de quinasas que representan frecuentemente un papel importante. Así, los compuestos que modulan la actividad de Tie-2 podrían afectar al crecimiento de tumores y la angiogénesis, esto podría proporcionar un nuevo enfoque para dirigirse a vasos tumorosos que no están afectados por la inhibición de VEGFR.

El problema que ha de ser resuelto por la presente invención es proporcionar nuevos compuestos químicos con propiedades ventajosas que sean útiles en el tratamiento de la hipertensión pulmonar.

WO2004/005281 y WO2004/029038 divulgan el uso de los compuestos reivindicados en el tratamiento de enfermedades proliferativas, p. ej. leucemia, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón o cáncer de próstata.

Denny et ál. (IDrugs (mayo 2002) , 5 (5) , 416 - 421) presenta que el bloqueo de la actividad de Tie-2 es un enfoque prometedor para tratar angiogénesis patológica implicada en el crecimiento de tumores y la metástasis.

WO95/09853 muestra el uso de derivados de N-fenil-2-piridinamina para el tratamiento de tumores.

WO2004/091480 enseña acerca del uso de moduladores de Tie-2 en el tratamiento de la hipertensión pulmonar.

Kido et ál. (Journal of Thoracic and Cardiovascular Surger y (2005) , 129 (2) , 268 - 276) menciona que el bloqueo del receptor Tie-2 previene la hipertensión pulmonar.

Chu et ál. (The Annals of Thoracic Surger y (2004) , 43, 449 - 457) presenta que la inhibición de la expresión de Ang-1 puede ser una estrategia útil para prevenir y tratar la hipertensión pulmonar.

Descripción general de la invención

Sorprendentemente, los compuestos de pirimidilaminobenzamida de la presente invención son capaces de inhibir la actividad de quinasas Tie-2 y por lo tanto son útiles para el tratamiento de la hipertensión pulmonar.

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere al uso de compuestos de pirimidilaminobenzamida de fórmula I:

en la que R1 representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi (inferior) -alquilo (inferior) , aciloxi-alquilo (inferior) , carboxialquilo (inferior) , alcoxi (inferior) -carbonil-alquilo (inferior) o fenil-alquilo (inferior) ;

y R3 representa hidroxi, alcoxi inferior, aciloxi, carboxi, alcoxi (inferior) -carbonilo, carbamoílo, carbamoílo Nmono- o N, N-disustituido, amino, amino mono- o disustituido, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno de anillo y cero

o un átomo de oxígeno y cero o un átomo de azufre, grupos que en cada caso no están sustituidos o están mono- o polisustituidos;

o en la que R1 y R2 juntos representan alquileno con cuatro, cinco o seis átomos de carbono opcionalmente mono- o disustituidos con alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxi, alcoxi inferior, amino, amino mono- o disustituido, oxo, piridilo, pirazinilo o pirimidinilo; benzalquileno con cuatro o cinco átomos de carbono; oxaalquileno con un oxígeno y tres o cuatro átomos de carbono; o azaalquileno con un nitrógeno y tres o cuatro átomos de carbono en el que el nitrógeno no está sustituido o está sustituido con alquilo inferior, fenil-alquilo (inferior) , alcoxi (inferior) -carbonil-alquilo (inferior) , carboxi-alquilo (inferior) , carbamoilalquilo (inferior) , carbamoil N-mono- o N, N-disustituido-alquilo (inferior) , cicloalquilo, alcoxi (inferior) -carbonilo, carboxi, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo;

R4 representa hidrógeno, alquilo inferior o halógeno;

y un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades dependientes de quinasas, especialmente enfermedades dependientes de quinasa Tie-2, p. ej., como fármacos para tratar una o más enfermedades proliferativas. La presente invención se refiere además al uso de compuestos de fórmula I para tratar o prevenir enfermedades dependientes de quinasas, especialmente enfermedades dependientes de Tie-2.

Los términos generales usados anteriormente y posteriormente en la presente memoria tienen preferiblemente dentro del contexto de esta divulgación los siguientes significados, a no ser que se indique otra cosa:

El sufijo "inferior" indica un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7, especialmente hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión lineales o ramificados con ramificación simple o múltiple.

Cuando se usa la forma plural para compuestos, sales y similares, se considera que esta significa también un único compuesto, sal o similar.

Cualesquiera átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en la configuración (R) , (S) o (R, S) , preferiblemente en la configuración (R) o (S) . Así, los compuestos pueden estar presentes como mezclas de isómeros o como isómeros puros, preferiblemente como diastereoisómeros de enantiómero puro.

La invención se refiere además a posibles tautómeros de los compuestos de fórmula I.

El alquilo inferior es preferiblemente alquilo con desde e incluyendo 1 hasta e incluyendo 7, preferiblemente desde e incluyendo 1 hasta e incluyendo 4, y es lineal o ramificado; preferiblemente, el alquilo inferior es butilo, tal como nbutilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, propilo, tal como n-propilo o isopropilo, etilo o metilo. Preferiblemente, el alquilo inferior es metilo, propilo o terc-butilo.

El acilo inferior es preferiblemente formilo o alquil (inferior) -carbonilo, en particular acetilo.

Un grupo arilo es un radical aromático que está unido a la molécula a través de un enlace situado en un átomo de carbono del anillo aromático del radical. En una realización preferida, el arilo es un radical aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, especialmente fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo o fenantrenilo, y no está sustituido o está sustituido con uno o más, preferiblemente hasta tres, especialmente uno o dos sustituyentes, especialmente seleccionados de amino,... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Uso de un compuesto de pirimidilaminobenzamida de fórmula I, o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la pirimidilaminobenzamida de fórmula I tiene la siguiente estructura:

R2 representa hidrógeno, alquilo inferior, opcionalmente sustituido con uno o más radicales R3 idénticos o diferentes, cicloalquilo, benzcicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno de anillo y cero o un átomo de oxígeno y cero o un átomo de azufre, grupos que en cada caso no están sustituidos o están mono- o polisustituidos; y R3 representa hidroxi, alcoxi inferior, aciloxi, carboxi, alcoxi (inferior) -carbonilo, carbamoílo, carbamoílo Nmono- o N, N-disustituido, amino, amino mono- o disustituido, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno de anillo y cero o un átomo de oxígeno y cero o un átomo de azufre, grupos que en cada caso no están sustituidos o están mono- o polisustituidos; o en la que R1 y R2 juntos representan alquileno con cuatro, cinco o seis átomos de carbono opcionalmente mono- o disustituidos con alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxi, alcoxi inferior, amino, amino mono- o disustituido, oxo, piridilo, pirazinilo o pirimidinilo; benzalquileno con cuatro o cinco átomos de carbono; oxaalquileno con un oxígeno y tres o cuatro átomos de carbono; o azaalquileno con un nitrógeno y tres o cuatro átomos de carbono en el que el nitrógeno no está sustituido o está sustituido con alquilo inferior, fenilalquilo (inferior) , alcoxi (inferior) -carbonil-alquilo (inferior) , carboxi-alquilo (inferior) , carbamoil-alquilo (inferior) , carbamoil (N-mono- o N, N-disustituido) -alquilo (inferior) , cicloalquilo, alcoxi (inferior) -carbonilo, carboxi, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo;

R4 representa hidrógeno, alquilo inferior o halógeno; y el sufijo "inferior" indica un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión bien lineales o bien ramificados con ramificación simple o múltiple, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que depende de la actividad de una proteína quinasa, enfermedad que es hipertensión pulmonar.

2. El uso de una pirimidilaminobenzamida de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que depende de la actividad de la quinasa Tie-2, enfermedad que es hipertensión pulmonar.

3. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el compuesto de fórmula I es 4metil-3-[[4- (3-piridinil) -2-pirimidinil]amino]-N-[5- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -3- (trifluorometil) fenil]-benzamida

4. Una pirimidilaminobenzamida de la fórmula I, o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la pirimidilaminobenzamida de fórmula I tiene la siguiente estructura:

R4 representa hidrógeno, alquilo inferior o halógeno; y el sufijo "inferior" indica un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión bien lineales o bien ramificados con ramificación simple o múltiple, para el uso en el tratamiento de una enfermedad que depende de la actividad de una proteína quinasa, enfermedad que es hipertensión pulmonar.

5. La pirimidilaminobenzamida de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 4, o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para el uso en el tratamiento de una enfermedad que depende de la actividad de la quinasa Tie-2, enfermedad que es hipertensión pulmonar.

6. La pirimidilaminobenzamida de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para el uso en el tratamiento de una enfermedad que depende de la actividad de la quinasa Tie-2, enfermedad que es hipertensión pulmonar, en donde el compuesto de fórmula I es 4metil-3-[[4- (3-piridinil) -2-pirimidinil]amino]-N-[5- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -3- (trifluorometil) fenil]-benzamida.

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