Uso de la proteína RGS-14 para fabricar un potenciador de la memoria.

La administración de la proteína RGS-14, también conocida como regulador de la proteína-G señalizadora 14, en cerebro provoca un incremento de la memoria en el reconocimiento de objetos en ratones. Así, la proteína RGS-14 es útil para la fabricación de un medicamento para la potenciación de la memoria.

Uso de la proteína RGS-14 para fabricar un potenciador de la memoria.

Sector de la técnica

La invención está relacionada con el campo de la medicina, en particular con la neurología, y especialmente con un compuesto de naturaleza proteica para la fabricación de medicamentos para la potenciación de la memoria.

Estado de la técnica

La memoria es la función cerebral resultado de las conexiones sinápticas entre neuronas mediante la cual el ser humano puede registrar, codificar, consolidar, almacenar, recuperar y evocar información y experiencias pasadas. Esta información pasada, según el alcance temporal con el que se corresponda, se clasifica convencionalmente, en memoria a corto plazo (consecuencia de la simple excitación de la sinapsis para reforzarla o sensibilizarla transitoriamente) y memoria a largo plazo (consecuencia de un reforzamiento permanente de la sinapsis gracias a la activación de ciertos genes y a la síntesis de las proteínas correspondientes).

La memoria a corto plazo es el lugar donde se almacena la información nueva; es un proceso de retención y almacenamiento con capacidad y duración de varios segundos. Supone el uso de la información (verbal o visual) durante un breve período de tiempo (20 ó 30 segundos) y esta información sólo se consolida si se transfiere a la memoria a largo plazo. La memoria a corto plazo y la memoria de trabajo (operativa) son términos que se solapan en ciertos aspectos. La memoria de trabajo es la capacidad para retener la información al mismo tiempo que se trabaja con ella.

La memoria a largo plazo es un almacén al que se hace referencia cuando comúnmente hablamos de memoria en general. Es en donde se almacenan recuerdos vividos, conocimiento acerca del mundo, imágenes, conceptos, estrategias de actuación, etc. Dispone de capacidad desconocida y contiene información de distinta naturaleza. Se considera como la base de datos en la que se inserta la información a través de la memoria operativa, para poder posteriormente hacer uso de ella.

Descripción detallada de la invención

Los inventores han encontrado que la administración de la proteína RGS-14, también conocida como regulador de la proteína-G señalizadora 14, en cerebro provoca un incremento de la memoria en el reconocimiento de objetos en ratones. Los resultados que se indican más adelante, demuestran que la proteína RGS-14 es útil para potenciar la memoria en un mamífero, incluido el hombre.

Los inventores han utilizado el test de memoria de reconocimiento de objetos (ORM) para ensayar el aprendizaje y memoria en ratones. En estos tests, se presentaron a las ratas dos objetos idénticos durante 3 minutos en un "campo abierto" y tras esto, se analizó por cuánto tiempo podrían retener en la memoria la información de esos objetos. Durante la sesión de prueba de ORM, uno de los dos objetos se sustituía por un nuevo objeto y se medía el tiempo de exploración para ambos objetos. Hay cierta discusión sobre las áreas del cerebro relacionadas con la adquisición y consolidación de la ORM. Algunos estudios recientes argumentan que la ORM es un fenómeno multifásico en el que el córtex perirrinal está involucrado en la familiarización del objeto, mientras que el hipocampo participa tanto en la formación de una relación entre los objetos y las señales espaciales, como en la consolidación de la información adquirida.

A partir de los experimentos, se observa que la sobreexpresión de la proteína RGS-14 en cerebro de ratas promueve la conversión de la memoria a corto plazo para ORM, que normalmente llega hasta 45 minutos, en una memoria a largo plazo, que se mantiene tras varios meses. Por lo tanto, RGS-14 potencia la memoria tanto a corto plazo como a largo plazo. Además, la sobreexpresión de RGS-14 también potencia la memoria espacial en ratas.

Además de en ratas, el efecto de RGS-14 en la memoria también se observó en ratón y en mono. Existe una gran similitud entre especies en cómo se procesa la memoria y en las estructuras cerebrales entre mono y hombre, por lo que los resultados de funcionalidad de RGS-14 en ratón, rata y mono serían extrapolables a la especie humana.

Así, la presente invención está relacionada con el uso de la proteína RGS-14 para potenciar la memoria en un mamífero, incluido un humano.

La proteína RGS-14 es un miembro de la familia de reguladores de la proteína-G señalizadora. Esta proteína posee un dominio conservado RGS; un dominio GoLoco; un dominio de unión a Rap1/2; y otras regiones con funciones no conocidas. La proteína atenúa la actividad señalizadora de las proteínas-G por su unión, a través de su dominio GoLoco, a tipos específicos de subunidades activadas alfa G unidas a GTP. Actuando como una proteína activadora GTPasa (GAP), la proteína aumenta la tasa de conversión de GTP a GDP. Esta hidrólisis permite que las subunidades alfa G se unan a heterodímeros de subunidades G beta/gamma, formando heterotrímeros de proteína-G inactiva, terminando así la señal. La proteína RGS-14 está asociada con los microtúbulos y se sabe que es un importante factor en la mitosis. Aunque la expresión de la proteína RGS-14 se ha observado en el cerebro adulto (cfr. M.F. López-Aranda et al., "Localization of the GoLoco motif carrier regulator of G-protein signalling 12 and 14 proteins in monkey and rat brain", Eur J Neurosci 2006, vol. 23, pp. 2971), se conoce muy poco acerca de su papel en las funciones cerebrales.

En realizaciones particulares de la invención, la memoria es la memoria visual, la memoria espacial, la memoria episódica (pasajera) o la memoria de procesamiento de la información visual. En una realización más particular, la memoria es la memoria visual, que es la memoria relacionada con la información de un objeto, una escena o un evento.

En otra realización particular, la memoria es la memoria espacial, que es la memoria sobre la información de un objeto en un sitio o posición determinados. En otra realización particular, la memoria es la memoria a corto plazo; y en otra realización de la invención la memoria es la memoria a largo plazo.

La proteína RGS-14 puede ser administrada a un mamífero, preferiblemente un humano, para incrementar la capacidad de su memoria normal.

En una realización particular de la invención, la proteína RGS-14 se administra en forma de un ácido nucleico que codifica para la proteína. En los ejemplos, la administración se realiza en la capa 6 del área V2 del cerebro mediante un lentivirus que tiene integrado la secuencia de nucleótidos de RGS-14, que una vez en el cerebro se expresa. Sin embargo, la invención contempla que la administración de la proteína se haga mediante la sobreexpresión de la proteína a partir de su secuencia de nucleótidos así como también manipulando la expresión de la proteína endógena para que aumente su cantidad en el tejido cerebral (mediante gene targeting y terapia celular). También se contemplan otras formas de administración siempre con el fin de aumentar la cantidad de RGS-14 en cerebro, tales como la administración oral o inyección local de la proteína o de la secuencia que la codifica.

La secuencia de aminoácidos completa de la proteína RGS-14 es la que se indica en el GenBAnk con número de acceso AY987041 ó NP_006471.

La invención se relaciona también con el uso de un fragmento de la proteína RGS-14 para potenciar la memoria. Fragmentos que podrían usarse son los que comprenden los dominios RGB, RGS o GoLoco.

Se entiende que la proteína RS-14 se administra en una forma farmacéuticamente aceptable. Los expertos en la materia pueden probar la dosis apropiada usando procedimientos estándares. Se entiende que la dosis debe ser una cantidad efectiva de la proteína RGS-14 para que produzca una mejora en la memoria del individuo tratado. La proteína RGS-14 puede administrarse sola o en una composición con transportadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. El experto en la materia adaptará la composición dependiendo del modo particular de administración. Las composiciones pueden comprender la proteína RGS-14 como único agente, o bien acompañarla de otros agentes.

A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos aquí usados tienen el mismo significado a los comúnmente entendidos por una persona experta en el campo de la invención. Métodos y materiales similares o equivalentes a los aquí descritos pueden ser usados en la práctica de la presente invención.... [Seguir leyendo]

1. Uso de la proteína RGS-14, también conocida como el regulador de la proteína-G señalizadora 14, para la fabricación de un medicamento para potenciar la memoria en un mamífero, incluido un humano.

2. Uso según la reivindicación anterior donde la memoria es la memoria visual de reconocimiento de objetos.

3. Uso según la reivindicación 1 donde la memoria es la memoria a corto plazo.

4. Uso según la reivindicación 1 donde la memoria es la memoria a largo plazo.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde la proteína se administra en forma de ácido nucleico que codifica RGS-14.