Uso de un compuesto de fórmula (I) **Fórmula**

en la que R representa un átomo de hidrógeno o CH3,

y X representa un contraión fisiológicamente aceptable, parala preparación de un medicamento hepatoprotector para el tratamiento o la prevención de enfermedades oafecciones asociadas con una lesión hepática.

Uso de derivados de N-metil-piridinio para hepatoprotección

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de piridinio cuaternario de fórmula (I) para su uso en el tratamiento o 5 la prevención de enfermedades o afecciones asociadas con una lesión hepática.

La divulgación se basa en la capacidad única de compuestos de piridinio cuaternario para estimular la producción endógena y la liberación de prostaciclina PGI2 en el endotelio vascular, lo que puede producir efectos terapéuticos en enfermedades asociadas con disfunción endotelial, estrés oxidativo y producción insuficiente de PGI2 endotelial, así como en las afecciones que aumentan el riesgo de incidencia de dichas enfermedades (efecto vasoprotector) . El

uso de dichos compuestos puede proporcionar efectos terapéuticos curativos y preventivos, entre otras enfermedades, en diabetes, síndrome metabólico, ateroesclerosis y también en lesiones hepáticas (efecto hepatoprotector) .

Técnica anterior

Existe la evidencia creciente de que la disfunción endotelial desempeña un papel clave en la formación y progresión

de placa ateroesclerótica, así como en el desarrollo de diabetes y complicaciones diabéticas. La disfunción endotelial ha ganado recientemente importancia diagnóstica, pronóstica y terapéutica en aterotrombosis y diabetes (Heitzer T, Schlinzig T, Krohn K, Meinertz T, Munzel T. Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronar y arter y disease. Circulation 2001;104:2673-2678; Schachinger V, Britten MB, Zeiher AM. Prognostic impact of coronar y vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of

coronar y heart disease. Circulation 2000;101:1899-1906; Perticone F, Ceravolo R, Pujia A, Ventura G, Iacopino S, Scozzafava A, Ferraro A, Chello M, Mastroroberto P, Verdecchia P, Schillaci G. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients. Circulation 2001;104:191-196; Suwaidi JA, Hamasaki S, Higano ST, Nishimura RA, Holmes DR, Jr., Lerman A. Longterm follow-up of patients with mild coronar y arter y disease and endothelial dysfunction. Circulation 2000;101:948-954) , de Jager J, Dekker JM, Kooy A, Kostense PJ, Nijpels G, Heine RJ,

Bouter LM y col.: Endothelial dysfunction and low-grade inflammation explain much of the excess cardiovascular mortality in individuals with type 2 diabetes: the Hoorn Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2006, 26, 1086-1093) .

La disfunción del endotelio se define como una afección funcional del endotelio que se caracteriza por la deficiencia de factores vasoprotectores y el aumento de la producción de factores procoagulantes y proinflamatorios (Chlopicki S, Kardiologia po Dyplomie, 2005, Vol. 4 Nº 5, 77-88) . Clínicamente, la disfunción endotelial se identifica como la 30 deficiencia de la actividad biológica de NO, que se diagnostica como una deficiencia de la actividad vasodilatadora de NO. Es posible realizar un seguimiento de la biodisponibilidad de NO mediante mediciones de la función vasoconstrictora dependiente de NO del endotelio in vivo (Chlopicki S, Kardiologia po Dyplomie, 2005, Vol. 4 Nº 5, 75-81) . La deficiencia de la actividad de NO coincide con estrés oxidativo (Heitzer T, Schlinzig T, Krohn K, Meinertz T, Munzel T. Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronar y 35 arter y disease. Circulation 2001;104:2673-2678) y al alteración de la síntesis de PGI2 (Kyrle PA, Minar E, Brenner B, Eichler HG, Heistinger M, Marosi L, Lechner K. Thromboxane A2 and prostacyclin generation in the microvasculature of patients with atherosclerosis -effect of low-dose aspirin. Thromb Haemost 1989;61:374-377) , aunque los niveles sistémicos de PGI2 pueden ser elevados. De hecho, se ha propuesto que la peroxidación aumentada de lípidos podría fomentar el desarrollo de ateroesclerosis debido a la deficiencia selectiva de la síntesis de prostaciclina en 40 células endoteliales y la subsiguiente activación de plaquetas (Gr y glewski RJ. Prostacyclin and atherosclerosis. TIPS 1980;1: 164-168; Gr y glewski RJ. Prostaglandins, platelets, and atherosclerosis. CRC Crit Rev Biochem 1980;7:291338; Gr y glewski RJ, Szczeklik A. Prostacyclin and atherosclerosis -experimental and clinical approach. 1983; 213226) . Este concepto se apoyó después experimentalmente. Es evidente, actualmente, que la deficiencia de la síntesis de PGI2 en el endotelio puede conducir a una estimulación excesiva de receptores TP en células del 45 endotelio y del músculo liso vascular por medio de TXA2, PGH2 u otros eicosanoides. Dichos mecanismos conducen a la subsiguiente vasoconstricción, activación de plaquetas, respuesta inflamatoria del endotelio, así como a apoptosis endotelial (Chlopicki S, Gr y glewski RJ. Endothelial secretor y function and atherothrombosis in "The Eicosanoids", capítulo 23, 267-276. ed. P. Curtis-Prior, John Wiley and Sons, Ltd, 2004) . Esto significa que la deficiencia de la síntesis de PGI2 en el endotelio puede desencadenar o potenciar procesos inflamatorios o 50 trombóticos en la pared vascular que actualmente se considera que son los elementos clave de la ateroesclerosis. La disfunción endotelial también desempeña un papel clave en el desarrollo de la diabetes (de Jager J, Dekker JM, Kooy A, Kostense PJ, Nijpels G, Heine RJ, Bouter LM y col.: Endothelial dysfunction and low-grade inflammation explain much of the excess cardiovascular mortality in individuals with type 2 diabetes: the Hoorn Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2006, 26, 1086-1093) . Por lo tanto, el resultado de la capacidad de determinadas sales de 55 piridinio cuaternario para estimular la síntesis endotelial de PGI2 puede ser sus efectos potenciales antiescleróticos y antidiabéticos. De forma similar, en muchas otras enfermedades en las que la disfunción endotelial desempeña un papel en la patogénesis, la mejora farmacológica de la síntesis de PGI2 en el endotelio causada por dichos compuestos puede conllevar efectos terapéuticos. Algunas de las sales de piridinio cuaternario también pueden tener efectos terapéuticos en enfermedades que responden a análogos de prostaciclina tales como, por ejemplo,

60 lesiones hepáticas, hipertensión pulmonar y cicatrización de heridas.

El uso de sales de piridinio cuaternario de la fórmula:

en la que R es un grupo NH2, CH3 o N (H) CH2OH, y X es un contraión farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un agente vasoprotector para el tratamiento o la prevención de afecciones o enfermedades

asociadas con disfunción del endotelio vascular, estrés oxidativo y/o producción insuficiente de prostaciclina PGI2 endotelial se describe en el documento WO2005/067927. En particular, se demostró la actividad antiateroesclerótica y trombolítica de los compuestos de la fórmula anterior.

En publicaciones de R. Stadler y col. en. w J. Agric. Food Chem. 2002, 50, 1192-1199 y 1200-1206 se informó de productos de la descomposición de trigonelina formados durante el tueste de café. Según se informó, la mayor parte

de productos no volatiles de la pirolisis de trigonelina fueron compuestos de 1-metilpiridina y dialquilpiridinio. Se sugirió una actividad potencial anticancerosa de compuestos de alquilpiridinio, especialmente de 1-metilpiridina.

Divulgación de la invención

El objetivo de la presente invención era proporcionar un agente terapéutico nuevo que tuviera actividad hepatoprotectora y, por lo tanto, una utilidad potencial para el tratamiento y la prevención de lesiones hepáticas de

distintos orígenes.

Se ha hallado inesperada y sorprendentemente que algunos compuestos que se forman durante el proceso de descomposición térmica de la trigonelina muestran actividad hepatoprotectora debido a su capacidad para mejorar la función endotelial mediante la estimulación de la liberación de prostaciclina endógena.

En consecuencia, un objeto de la invención es el uso de un compuesto de fórmula (I)

en la que R representa un átomo de hidrógeno o CH3 y X representa un contraión fisiológicamente aceptable, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades o afecciones asociadas con una lesión hepática.

El objeto de la invención también es el uso de un compuesto tal como se ha definido anteriormente en el tratamiento 25 o la prevención de enfermedades o afecciones... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de fórmula (I)

en la que R representa un átomo de hidrógeno o CH3, y X representa un contraión fisiológicamente aceptable, para 5 la preparación de un medicamento hepatoprotector para el tratamiento o la prevención de enfermedades o afecciones asociadas con una lesión hepática.

2. Uso según la reivindicación 1 en el que dicha lesión hepática es insuficiencia hepática aguada, insuficiencia hepática crónica o cirrosis hepática.

3. Uso según la reivindicación 1 en el que dicha lesión hepática es una lesión hepática inducida por fármacos, una 10 lesión hepática inducida por alcohol, una lesión hepática tóxica o una lesión hepática provocada por hepatitis vírica.

4. Uso según la reivindicación 1 en el que dicho medicamento es para administración oral.

5. Uso según la reivindicación 1 en el que dicho medicamento es para administración parenteral.

6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 del compuesto de la formula (I) en la que R representa un átomo de hidrógeno o CH3 en la posición 2 ó 4 del anillo de piridina.

7. Uso según la reivindicación 6 en el que R representa CH3 en la posición 4 del anillo de piridina.

8. Un compuesto de fórmula (I)

en la que R representa un átomo de hidrógeno o CH3, y X representa un contraión fisiológicamente aceptable, para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades o afecciones asociadas con una lesión hepática.

9. El compuesto tal como se reivindica en reivindicación 8 en el que dicha lesión hepática es insuficiencia hepática aguada, insuficiencia hepática crónica o cirrosis hepática.

10. El compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 8 en el que dicha lesión hepática es una lesión hepática inducida por fármacos, una lesión hepática inducida por alcohol, una lesión hepática tóxica o una lesión hepática provocada por hepatitis vírica.

11. El compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 8 en el tratamiento o la prevención por administración oral.

12. El compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 8 en el tratamiento o la prevención por administración parenteral.

13. El compuesto tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12 en el que R representa un 30 átomo de hidrógeno o CH3 en la posición 2 ó 4 del anillo de piridina.

14. El compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 13 en el que R representa CH3 en la posición 4 del anillo de piridina.

Fig. 1: Esquema de procedimiento de detección de la acción trombólica de fármacos in vivo en ratas (según Gr y lewski y col.)

Fig. 2: Efecto de la administración intravenosa in vivo de nicotinamida y ácido nicotínico (30 mg/kg)

Fig. 3: Efecto de la administración intravenosa in vivo de trigonelina (30 mg/kg)

Fig. 4: Respuesta trombolítica inducida por la administración intravenosa in vivo de termolisado de trigonelina (30 mg/kg)

Fig 5: Respuesta trombolítica in vivo inducida por la administración intravenosa de cloruro de 1-metilpiridinio (30 mg/kg) (registro inferior) y cloruro de 1, 4-dimetilpiridinio (30 mg/kg) (registro superior)

Fig. 6: Efecto de termolisado de trigonelina sobre la hiperglucemia postprandial en comparación con metformina y control no tratado

Fig. 7: Efecto hepatoprotector de cloruro de 1, 4-dimetilpiridinio in vivo