Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula**

para su uso en el tratamiento del cáncer de mama, el glioma o la angiogénesis.

Uso de (3-trifluorometilsulfonil) -N-[4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino) -fenil]benzamida contra el cáncer de mama, el glioma y la angiogénesis.

Esta solicitud se está presentando el 2 de Marzo de 2009, como una solicitud de Patente Internacional PCT a nombre de Natco Pharma Limited, una corporación nacional India, solicitante para la denominación en todos los países excepto los Estados Unidos, y Amala kishan Kompella, un ciudadano de India, Bhujanga rao Adibhatla Kali Satya, un ciudadano de India, Sreenivas Rachakonda, un ciudadano de India, y Nannapaneni Venkaiah Chowdar y ,

un ciudadano de India, solicitantes para la denominación de los Estados Unidos solamente, y reivindica prioridad para la Solicitud de Patente de Utilidad de los Estados Unidos Núm. de Serie 12/042.240 presentada el 4 de Marzo de 2008.

Campo de la Invención

Esta invención hace referencia a un compuesto de (3-trifluorometilsulfonil) -N-[4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2ilamino) fenil]benzamida (fórmula (I) ) para su uso en el tratamiento del cáncer de mama, el glioma o la angiogénesis. El compuesto de fórmula (I) se puede preparar mediante un procedimiento, partiendo de 4-metil-3-nitro-anilina (fórmula (II) ) a través de intermedios (3-trifluorometilsulfonil) -N-[4-metil-3-nitrofenil]-benzamida (fórmula (III) , (3

trifluorometilsulfonil) -N-[3-amino-4-metilfenil]-benzamida (fórmula (IV) y (3-trifluorometilsulfonil) -N-[3-guanidino-4metilfenil]-benzamida (fórmula (V) ) . Los procedimientos para la preparación de estos intermedios se comentan más abajo. El compuesto de (fórmula (I) , también conocido como AN-024, es:

Antecedentes de la Invención

La preparación de (3-trifluorometilsulfonil) -N-[4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil]-benzamida de fórmula (I) , y el uso de la misma, especialmente como agente anti-tumoral, se describen en el Ejemplo 13 del documento US 2007/0232633, que se publicó el 4 de Octubre de 2007, y en las correspondientes solicitudes de otros numerosos países (PCT/IN 2005/000243) .

Compendio de la Invención

La presente invención se refiere a la (3-trifluorometilsulfonil) -N-[4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil]benzamida de fórmula (I) , que es un agente antiproliferativo (p. ej., anti-tumoral) , para uso en el tratamiento del 35 cáncer de mama, el glioma o la angiogénesis.

Un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I) incluye (como se muestra en el Esquema 1 de más abajo) :

(1) (a) Proporcionar cloruro de (3-trifluometilsulfonil) benzoilo (fórmula (VI) ) o prepararlo mediante métodos 40 convencionales;

(2) (b) Condensar 4-metil-3-nitro-anilina (fórmula (II) ) con el compuesto de fórmula (VI) de alrededor de 30 a alrededor de 40°C en disolvente clorohidrocarbonado con adición de álcali acuoso para obtener (3 trifluorometilsulfonil) -N-[4-metil-3-nitrofenil]-benzamida (fórmula (III) )

(3) (c) Reducir el compuesto de fórmula (III) con cloruro estannoso/HCl conc. de alrededor de 0 a alrededor de

45 5°C durante alrededor de 3 a alrededor de 4 horas para obtener la (3-trifluorometilsulfonil) -N-[3- amino-4-metilfenil]-benzamida (fórmula (IV) ) ;

(4) (d) Condensar el compuesto de fórmula (IV) con solución de cianuro de alrededor de 90 a alrededor de 95°C en disolvente n-butanol para obtener (3-trifluorometilsulfonil) -N-[3-guanidino-4-metilfenil]- benzamida (fórmula (V) ) ;

50 (5) (e) Condensar el compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VII) en presencia de base a temperatura de reflujo para obtener el compuesto de fórmula (I) .

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (III) incluye:

(1) (a) Proporcionar cloruro de (3-trifluometilsulfonil) benzoílo (fórmula (VI) ) ; o prepararlo mediante métodos convencionales;

(2) (b) Condensar 4-metil-3-nitro-anilina (fórmula (II) ) con el compuesto de fórmula (VI) de alrededor de 30 a alrededor de 40°C en un disolvente clorohidrocarbonado con adición de álcali acuoso para obtener (3 trifluorometilsulfonil) -N-[4-metil-3-nitrofenil]-benzamida (fórmula (III) ) .

Un procedimiento para la preparación de (3-trifluorometilsulfonil) -N-[3-amino-4-metilfenil]benzamida (fórmula (IV) ) incluye:

(1) (a) Proporcionar cloruro de (3-trifluometilsulfonil) benzoílo (fórmula (VI) ) ; o prepararlo mediante métodos convencionales;

(2) (b) Condensar la 4-metil-3-nitro-anilina (fórmula (II) ) con el compuesto de fórmula (VI) de alrededor de 30 a alrededor de 40°C en un disolvente clorohidrocarbonado con adición de álcali acuoso para obtener (3trifluorometilsulfonil) -N-[4-metil-3-nitrofenil]-benzamida (fórmula (III) ) ;

(3) c) Reducir el compuesto de fórmula (III) con cloruro estannoso/HCl conc. de alrededor de 0 a alrededor de 5°C durante alrededor de 3 a alrededor de 4 horas para obtener (3-trifluorometilsulfonil) -N-[3-amino-4- metilfenil]-benzamida (fórmula (IV) ) .

Un procedimiento para la preparación de hidrocloruro de N-{2- (4-metilpiperazinometil) benzoilamido]-5-metil}guanidina (fórmula (V) ) incluye:

(1) (a) Proporcionar cloruro de (3-trifluometilsulfonil) benzoílo (fórmula (VI) ) ; o prepararlo mediante métodos convencionales;

(2) (b) Condensar la 4-metil-3-nitro-anilina (fórmula (II) ) con el compuesto de fórmula (VI) de alrededor de 30 a alrededor de 40°C en un disolvente clorohidrocarbonado con adición de álcali acuoso para obtener (3trifluorometilsulfonil) -N-[4-metil-3-nitrofenil]-benzamida (fórmula (III) ) ;

(3) (c) Reducir el compuesto de fórmula (III) con cloruro estannoso/HCl conc. de alrededor de 0 a alrededor de 5°C durante alrededor de 3 a alrededor de 4 horas para obtener (3-trifluorometilsulfonil) -N-[3-amino-4 metilfenil]-benzamida (fórmula (IV) ) ;

(4) (d) Condensar el compuesto de fórmula (IV) con cianamida acuosa de alrededor de 90 a alrededor de 95°C en disolvente n-butanol para obtener (3-trifluorometilsulfonil) -N-[3-guanidino-4-metilfenil]-benzamida (fórmula (V) ) .

Breve Descripción de las Figuras

Figura 1. Se trataron células K562 con diferentes concentraciones de AN024 (1-10 μg/ml) . Los productos lisados celulares se recogieron y se realizó el análisis de transferencia western por medio de los protocolos convencionales. Se determinaron los niveles de expresión de BCR-Abl, Crk y Stat5AY694/699 (Ejemplo 1) . Figura 2. Reducción del agrandamiento esplénico en ratones carentes de sistema inmunitario a los que se ha implantado K562 mediante dosificación oral de AN-024 e Imatinib (Ejemplo 2) . El agrandamiento esplénico se determinó mediante inspección visual y se determinó que los ratones de control mostraban un bazo agrandado indicativo de la localización celular de K562. Las células tratadas con AN024 no mostraron agrandamiento esplénico mientras los ratones tratados con Imatinib mostraron un ligero agrandamiento esplénico. Figuras 3A y 3B. Disminución de la expresión de luciferasa en ratones carentes de sistema inmunitario a los que se han implantado células de leucemia humana K562 luc y tratados con AN024 o Imatinib (Ejemplo 4) . El AN024 a una concentración de 1 mg/kg no indujo un descenso en la expresión de la luciferasa, mientras concentraciones de 5 mg/kg, 10 mg/kg, y 20 mg/kg ocasionaron un descenso en la expresión de luciferasa. La administración de Imatinib a una concentración de 1 mg/kg no indujo un descenso en la expresión de luciferasa, mientras 10 mg/kg y 20 mg/kg mostraron un retraso en la expresión de luciferasa. Figuras 4A, 4B, y 4C. Estas figuras ilustran los resultados de estudios análogos a los ilustrados en las Figuras 3A y 3B pero empleando el fármaco de control Dasatinib. La Fig. 4A (Ejemplo 6) es una representación gráfica del descenso en el recuento de blastocitos mediante la administración oral (or) de Dasatinib en ratones carentes de sistema inmunitario a los que se han implantado células mutantes Baf3 (wt, T315I, M351T y E255K) . La Fig. 4B (Ejemplo 6) es una representación gráfica del descenso en el recuento de blastocitos mediante la administración oral (or) de Imatinib en ratones carentes de sistema inmunitario a los que se han implantado células mutantes Baf3 (wt, T315I,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

Fórmula (I) (Código de desarrollo AN-024) para su uso en el tratamiento del cáncer de mama, el glioma o la angiogénesis.

2. El uso de un compuesto de fórmula (I) , como se define en la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento 10 para su uso en el tratamiento del cáncer de mama, el glioma o la angiogénesis.

3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) , como se define en la reivindicación 1, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento del cáncer de mama, el glioma o la angiogénesis.