Procedimiento para la preparación de carbonato de lantano dihidrato.

Un procedimiento para la preparación de carbonato de lantano estable de la fórmula

La2(CO3)3·xH2O

en la que x ≥

2,0 ± 0,2

que comprende:

(i) hacer reaccionar cloruro de lantano hidrato acuoso con bicarbonato de amonio acuoso a 20-60 ºC;

(ii) aislar el carbonato de lantano hidrato resultante por filtración;

(iii) lavar el carbonato de lantano hidrato húmedo con agua para eliminar los cloruros;

(iv) secar parcialmente el carbonato de lantano hidrato a 60-65 ºC

(v) suspender el carbonato de lantano hidrato secado parcialmente en un disolvente hidrocarburo;

(vi) calentar a reflujo el medio en condiciones de destilación azeotrópica en la presencia/ausencia de vacíopara conseguir carbonato de lantano dihidrato;

(vii) filtrar y secar el carbonato de lantano dihidrato resultante a 60-65 ºC.

Procedimiento para la preparación de carbonato de lantano dihidrato

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación y el uso farmacéutico de una forma dihidrato de carbonato de lantano. Los carbonatos de lantano hidratos seleccionados se usan para tratar hiperfosfatemia en pacientes con fallo renal. Se administran en el tracto gastrointestinal. Shire Pharmaceuticals, bajo licencia exclusiva de AnorMED, ha desarrollado y ha lanzado al mercado carbonato de lantano (Fosrenol, anteriormente Foznol) , una sal de lantano de unión a fosfato, para el tratamiento oral de la hiperfosfatemia en pacientes de diálisis. El carbonato de lantano dihidrato tiene la fórmula que se proporciona a continuación.

La2 (CO3) 3·xH2O

en la que x = 2, 0 ± 0, 2.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los carbonatos de lantano hidratos seleccionados de fórmula La2 (CO3) 3·xH2O, en la que x tiene un valor de 3-6 se indican en la patente de Estados Unidos 5968976 de AnorMED (Canadá) para el tratamiento de hiperfosfatemia mediante su administración en el tracto gastrointestinal. También se desvela un procedimiento para la preparación de carbonato de lantano tetrahidrato en esta patente. Los estudios de unión a fosfato en esta patente mostraron que las muestras de carbonato de lantano con 3, 8 a 4, 4 moles de hidratación eliminaban el fosfato más rápidamente.

La búsqueda de resúmenes de productos químicos muestra que el carbonato de lantano se indica por primera vez en 1923 (Z. Anaorg. Allgem. Chem., 131, 275-86, 1923) . En el resumen no se desvela información con respecto a su preparación. La estructura de cristal del carbonato de lantano se indica en Geol. Nauk, Nº 4, 157-95, 1954. No se menciona información con respecto a la preparación o el grado de hidratación en el resumen pertinente de esta referencia.

Se proporciona un procedimiento para la preparación de carbonato de lantano en J. Am. Chem. Soc., 72, 3306, 1950. Se menciona que los compuestos de tierras raras cristalinas puras son difíciles de preparar mediante los dos procedimientos usados comúnmente, concretamente la precipitación de los compuestos por carbonatos o bicarbonatos alcalinos a partir de soluciones salinas de tierras raras o la conversión, en una suspensión acuosa, de hidróxidos de tierras raras en carbonatos mediante dióxido de carbono. Para solucionar estos problemas, se toman tricloroacetatos de tierras raras de un medio acuoso y se calientan para obtener carbonatos puros. Aquí, los subproductos son agua y cloroformo.

2La (C2Cl3O2) 3 + 3H2O 3CO2 + 6CHCl3 + La2 (CO3) 3

Se desvela un procedimiento para la preparación de carbonato de lantano octahidrato en Izv. Akad. Nauk. SSSR, Neorgan. Materialy, 1 (7) , 1166-70 (1965) . De acuerdo con este procedimiento, se hace reaccionar nitrato de lantano con amonio carbonato y el producto se aísla como octahidrato.

Se analiza un procedimiento para la preparación de carbonatos de tierras raras en J. Inorg. Nucl. Chem., 27, 14891493, 1965. De acuerdo con este procedimiento, las soluciones acuosas de cloruros de tierras raras se hacen reaccionar con tricloroacetato de amonio (preparado a partir de amoniaco y ácido tricloroacético) para conseguir carbonatos de tierras raras. El carbonato de lantano preparado de acuerdo con este procedimiento se aisló como octahidrato y su espectro IR, y se proporción la curva termogravimétrica. El producto se obtuvo con un rendimiento del 50%.

El principal inconveniente en este procedimiento es el uso del costoso ácido trifluoroacético y el bajo rendimiento.

Se desvela un procedimiento para la preparación de carbonato de lantano en la patente de Estados Unidos 5.968.976. De acuerdo con esta referencia, el óxido de lantano se convierte en nitrato de lantano usando ácido nítrico. La solución acuosa resultante se hace reaccionar con carbonato sódico para conseguir carbonato de lantano. Como alternativa, el óxido de lantano se hizo reaccionar con ácido clorhídrico para conseguir cloruro de lantano. La solución acuosa resultante se hizo reaccionar con carbonato sódico para conseguir carbonato de lantano.

El principal inconveniente en este procedimiento es el uso de una base inorgánica, carbonato sódico. La eliminación de las sales sódicas del carbonato de lantano es difícil. Además, el carbonato de lantano formado en la reacción es de origen viscoso y la filtración/lavado del nitrato sódico es tedioso.

Journal of South China University of Technology, 25 (10) , 23-26, 1997, describe la precipitación de carbonato de lantano mediante la adición de una solución de dos veces el equivalente molar del bicarbonato de amonio a una solución 0, 1 mol/l de cloruro de lantano. Las soluciones mezcladas se mantienen a 25 ºC durante una semana, después el precipitado se elimina por filtración, se lava con agua repetidamente y se seca al aire. El carbonato de lantano obtenido es la forma de carbonato "normal", es decir, que tiene 8 moléculas de agua por mol de carbonato de lantano.

Teniendo presentes las dificultades de la comercialización de los procedimientos que se han mencionado anteriormente para la preparación de carbonato de lantano, el objetivo es desarrollar un procedimiento sencillo y económico para la producción comercial de carbonato de lantano de alta pureza.

RESUMEN DE LA PRESENTE INVENCIÓN

El carbonato de lantano hidrato es propenso a la descarboxilación en ciertas condiciones estresantes, tales como una alta temperatura y humedad. El producto de descarboxilación es hidroxicarbonato de lantano. Se sabe que el hidroxicarbonato de lantano existe en dos formas polimórficas. Se desvela un procedimiento de ensayo para la cuantificación de hidroxicarbonato de lantano en carbonato de lantano hidrato por análisis de rayos X de polvo en el documento EP1852695.

En la preparación de carbonato de lantano desvelada en la patente de Estados Unidos 5.968.976, se produce carbonato de lantano octahidrato haciendo reaccionar cloruro o nitrato de lantano con carbonato sódico en un medio acuoso. El octahidrato resultante se seca cuidadosamente a 80 ºC durante diversos períodos de tiempo para conseguir el derivado tetrahidrato del carbonato de lantano. En estas condiciones, la formación de hidroxicarbonato de lantano es inevitable.

Se observa que el carbonato de lantano dihidrato muestra un mejor rendimiento sobre el carbonato de lantano tetrahidrato convencional en estudios de unión a fosfato.

Un aspecto de la presente invención es el uso de carbonato de lantano dihidrato para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hiperfosfatemia mediante administración en el tracto gastrointestinal.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende carbonato de lantano dihidrato mezclado o junto con un diluyente farmacéuticamente aceptable o un vehículo, en una forma adecuada para su administración en el tracto gastrointestinal para el tratamiento de hiperfosfatemia.

Ahora se ha observado que el carbonato de lantano hidrato puede prepararse haciendo reaccionar fácilmente el cloruro de lantano disponible con una base orgánica, tal como bicarbonato de amonio, para conseguir carbonato de lantano hidrato sin aglomerar y finamente cristalino. El carbonato de lantano hidrato puede aislarse fácilmente a partir de la masa de reacción mediante una filtración sencilla y lavado con una cantidad mínima de agua para retirar el subproducto, cloruro de amonio. Además, ahora se ha inventado que un dihidrato de carbonato de lantano seleccionado puede obtenerse fácilmente mediante secado en condiciones de destilación azeotrópica usando un disolvente hidrocarburo. El procedimiento para la preparación de dihidrato es resistente, sin requerir ninguna condición de secado especial/controlado como se menciona en la patente de Estados Unidos 5.968.976 para hidratos similares.

De acuerdo con un aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de carbonato de lantano dihidrato libre de impurezas de hidroxicarbonato de lantano, que comprende:

(i) Hacer reaccionar cloruro de lantano hidrato con bicarbonato de amonio a 20-60 ºC en un medio acuoso;

(ii) filtrar el carbonato de lantano hidrato resultante;

(iii) lavar el carbonato de lantano hidrato húmedo con agua para eliminar los cloruros;

(iv) secar parcialmente el carbonato de lantano hidrato a 60-65 ºC;

(v) suspender el carbonato de lantano hidrato secado parcialmente en un disolvente hidrocarburo;

(vi) calentar a reflujo el medio en condiciones de destilación azeotrópica en la presencia/ausencia de vacío para conseguir... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la preparación de carbonato de lantano estable de la fórmula La2 (CO3) 3·xH2O

en la que x = 2, 0 ± 0, 2

que comprende:

(i) hacer reaccionar cloruro de lantano hidrato acuoso con bicarbonato de amonio acuoso .

2. 60 ºC;

(ii) aislar el carbonato de lantano hidrato resultante por filtración;

(iii) lavar el carbonato de lantano hidrato húmedo con agua para eliminar los cloruros;

(iv) secar parcialmente el carbonato de lantano hidrato .

6. 65 ºC

(v) suspender el carbonato de lantano hidrato secado parcialmente en un disolvente hidrocarburo;

(vi) calentar a reflujo el medio en condiciones de destilación azeotrópica en la presencia/ausencia de vacío para conseguir carbonato de lantano dihidrato;

(vii) filtrar y secar el carbonato de lantano dihidrato resultante .

6. 65 ºC.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la cantidad de agua usada en la etapa (i) es d.

3. 70 volúmenes con respecto al peso del cloruro de lantano, preferiblement.

5. 70 volúmenes.

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que la temperatura de reacción en la etapa (i) es d.

2. 40 ºC, preferiblement.

2. 35 ºC.

4. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que la cantidad de agua presente en el carbonato de lantano después del secado parcial es del 15-20% p/p.

5. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el disolvente hidrocarburo usado en la etapa (v) y (vi) se selecciona entre hexano, heptano, ciclohexano, tolueno y xileno, y preferiblemente es tolueno.

6. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que la cantidad de agua presente en el producto de carbonato de lantano dihidrato es del 7, 29 ± 0, 70% p/p.

7. Un carbonato de lantano hidrato estable de fórmula La2 (CO3) 3·xH2O, x = 2, 0 ± 0, 2, que tiene una capacidad de unión a fosfato máxima de más del 99%.

8. Una composición farmacéutica que comprende un carbonato de lantano como se ha definido en la reivindicación 7.

9. Una composición farmacéutica para el tratamiento de hiperfosfatemia que comprende carbonato de lantano dihidrato de la fórmula

La2 (CO3) 3·xH2O

en la que x = 2, 0 ± 0, 2.

10. Una composición farmacéutica como se ha definido en la reivindicación 9, en la que el carbonato de lantano dihidrato tiene una capacidad de unión a fosfato máxima de más del 99%.

11. Uso de un carbonato de lantano como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10 en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de hiperfosfatemia.