Titulación de tapentadol.

Tapentadol para su utilización en el tratamiento del dolor, donde se administra una dosis a de tapentadol durante un primer intervalo de administración y se administra una dosis b de tapentadol durante un segundo intervalo de administración después del primer intervalo de administración,

siendo la dosis a< la dosis b.

Titulación de tapentadol.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a un régimen de dosificación para la administración del analgésico tapentadol, preferentemente como una forma de dosificación de liberación prolongada. El régimen de dosificación logra el efecto analgésico deseado mientras que reduce o retarda el comienzo de los efectos secundarios.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El tapentadol (CG5503) , cuyo nombre químico es (-) - (1R, 2R) -3- (3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil) fenol, es un analgésico sintético que actúa centralmente y que es efectivo para el tratamiento del dolor moderado a agudo moderadamente severo o crónico. El compuesto puede emplearse como base libre o en forma de sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. La preparación de la base libre se conoce del documento EP-A 693 475. Del documento WO 03/035053 se conocen formulaciones farmacéuticas que proporcionan una liberación retardada de tapentadol.

Los pacientes que experimentan dolor agudo o crónico requieren un régimen terapéutico analgésico que sea tanto efectivo como de alta tolerancia. Las dos categorías tradicionales de analgésicos, esto es opioides y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) , son ambas efectivas, pero se asocian a potenciales efectos secundarios serios. Intereses relativos a la tolerancia y la dependencia minimizan el uso de narcóticos tales como morfina y codeína para el tratamiento del dolor agudo o crónico. Pacientes crónicos con terapia de NSAID tienen el riesgo de padecer síntomas gastrointestinales severos, incluyendo ulceración y sangrado, que se estima resultan en hasta 20.000 muertes al año.

Una alternativa a este dilema es el tapentadol, un analgésico no NSAID indicado para paliar dolor moderado a severo.

El tapentadol es un analgésico en investigación que actúa centralmente, con un modo de acción dual basado en el agonismo con el receptor opioide-μ (MOR) y la inhibición de la reabsorción de la norepinefrina (NE) . La eficacia, seguridad y el perfil farmacocinético del tapentadol indican que el fármaco puede ser útil en el tratamiento del dolor agudo y también del dolor crónico.

La actividad del tapentadol es independiente de la activación metabólica y reside en un enantiómero único que atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica; por tanto, el tapentadol presenta una acción rápida tras su administración. La biotransformación del tapentadol por enzimas metabólicas resulta en su desactivación, esto es el tapentadol no tiene metabolitos activos, y la ruta metabólica principal para su eliminación es la glucuronidación fase II. Las biotransformaciones de fase I, tales como hidroxilación y N-desmetilación, tan sólo juegan un papel secundario en el destino metabólico del tapentadol. A consecuencia de la menor participación de las rutas metabólicas de fase I, el tapentadol presenta un menor potencial para las interacciones fármaco-fármaco y variabilidad interindividual (cf. Tzschentke T.M. y col., Tapentadol Hydrochloride. Drugs of the Future 2006, 31, 1053-1061; Evans W. E., Relling, M. V. Pharmacogenomics: Translating Functional Genomics into Rational Therapies. Science 1999, 286, 487-491) .

El tapentadol es bien tolerado, sin embargo puede provocar eventos adversos molestos, tales como somnolencia, por ejemplo al inicio del tratamiento, lo cual puede conducir al abandono temprano del tratamiento. Los eventos adversos reportados con mayor frecuencia y observados en los ensayos clínicos del tapentadol están asociados al sistema nervioso central (por ejemplo somnolencia, mareo/vértigo, jaquecas) y al tracto gastrointestinal (por ejemplo estreñimiento, náuseas, vómitos) (véase Weber H. y col., Journal of Pain 2006, 7, S3; Kleinert R. y col., Journal of Pain 2006, 7, 44) .

La incidencia de somnolencia es de interés particular debido a que la somnolencia inducida por fármacos puede tener efectos negativos en las actividades diarias y deterioran el funcionamiento físico de pacientes de dolor crónico. Así, la "calidad de vida" puede verse alterada por ello.

Del estado de la técnica son conocidos diversos conceptos para reducir la incidencia de los efectos secundarios adversos. Por ejemplo pueden modificarse los hábitos de alimentación y bebida, las formulaciones del fármaco y/o la vía de administración. Además, se puede co-administrar un segundo fármaco simultáneamente, antes o después del fármaco de interés para suprimir sus efectos secundarios adversos. Sin embargo, todo ello puede influir en el cumplimiento del paciente, por ejemplo forzándole a cambiar su estilo de vida habitual. Además, el cambio en la forma de administración, por ejemplo de oral a rectal, se percibe por parte de muchos pacientes como incómodo y poco higiénico. El menor cumplimiento por parte del paciente puede resultar en que éste ponga fin a una terapia de farmacológica necesaria.

Un objeto de la presente invención es mejorar la tolerancia al tapentadol en el tratamiento de dolor, preferentemente de dolor crónico, en particular reduciendo los episodios de somnolencia, uno de los efectos adversos que se suceden con mayor frecuencia, así como también otros eventos adversos, sin disminuir la eficacia del compuesto y el cumplimiento por parte del paciente.

El documento US 6.339.105 da a conocer un régimen para la administración de tramadol.

El objeto anterior se resuelve mediante el objeto de las presentes reivindicaciones.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un medicamento que comprende:

al menos una unidad de administración A que contiene una dosis a de tapentadol y

al menos una unidad de administración B que contiene una dosis b de tapentadol, donde la dosis a < dosis b, para el tratamiento del dolor, siendo administradas dicha o dichas unidades de administración A durante un primer intervalo de administración de al menos un día y siendo administradas dicha o dichas unidades de administración B durante un segundo intervalo de administración de al menos un día después del primer intervalo de administración.

Preferentemente, el tapentadol se emplea para la fabricación de un medicamento, administrándose la dosis a de tapentadol durante un primer intervalo de administración y administrándose la dosis b de tapentadol durante un segundo intervalo de administración después del primer intervalo de administración, siendo la dosis a < dosis b, para el tratamiento del dolor.

Sorprendentemente se ha encontrado que la tolerabilidad del tapentadol puede mejorarse iniciando el tratamiento a una dosis comparativamente baja de tapentadol e incrementando sucesivamente la dosis de acuerdo con un régimen de titulación.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Figuras 1, 2, 3 y 4: muestran modalidades preferentes del medicamento según la invención en forma de "blíster".

Figuras 5 y 6: muestran el efecto de la titulación de la liberación prolongada del tapentadol (PR) en la incidencia de somnolencia observada en ensayos clínicos (ejemplos E-1 y E-2 contra ejemplos comparativos C-1 y C-2) .

Figura 7: ilustra esquemáticamente un régimen de titulación preferente de liberación prolongada del tapentadol (PR) .

Figura 8: muestra el efecto de titulación de la liberación controlada de oxicodona (CR) en la incidencia de somnolencia en ensayos clínicos (ejemplo E-1 contra ejemplo comparativo C-1) .

Figuras 9 A/B: análisis matemático de la distribución de concentración en suero del tapentadol (ng/ml)

después de la administración en ensayos clínicos comparativos (ejemplos comparativos C-1 y C-2) .

Figuras 10 A/B: análisis matemático de la distribución de concentración en suero del tapentadol (ng/ml) después de la administración en ensayos clínicos según la invención (ejemplos E-1 y E-2) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Definiciones En el presente contexto, el término "tapentadol" incluye (-) - (1R, 2R) -3- (3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil) fenol, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico (HCl de tapentadol) , ácido bromhídrico y ácido sulfúrico, y sales de ácidos orgánicos, tales como de los ácidos metanosulfónico, fumárico, maleico, acético,... [Seguir leyendo]

1. Tapentadol para su utilización en el tratamiento del dolor, donde se administra una dosis a de tapentadol durante un primer intervalo de administración y se administra una dosis b de tapentadol durante un segundo intervalo de administración después del

primer intervalo de administración, siendo la dosis a < la dosis b.

2. Tapentadol según la reivindicación 1, donde la dosis a y la dosis b de tapentadol se administran una vez al día (sid) , dos veces al día (bid) o tres veces al día (tid) .

3. Tapentadol según la reivindicación 1 o 2, donde la dosis a está dentro del intervalo del 10 al 90% en peso de la dosis b.

4. Tapentadol según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde se administra una dosis c de tapentadol durante un tercer intervalo de administración después del segundo intervalo de administración, siendo la dosis b < la dosis c.

5. Tapentadol según la reivindicación 4, donde la dosis a está dentro del intervalo del 10 al 65% en peso de la dosis c y donde la dosis b está dentro del intervalo del 35 al 90% en peso de la dosis c.

6. Tapentadol según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la dosis a, la dosis b y la dosis opcional c se seleccionan independientemente de forma que la dosis diaria de tapentadol está siempre dentro del intervalo de 20 a 550 mg.

7. Tapentadol según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la dosis a está por debajo de la dosis farmacéuticamente efectiva de tapentadol para tratar el dolor.

8. Medicamento que comprende:

al menos una unidad de administración A que contiene una dosis a de tapentadol y al menos una unidad de administración B que contiene una dosis b de tapentadol, donde dosis a < dosis b, para su utilización en el tratamiento del dolor, siendo administradas dicha o dichas unidades de administración A durante un primer intervalo de administración de al menos un día y siendo administradas dicha o dichas unidades de administración B durante un segundo intervalo de administración de al menos un día después del primer intervalo de administración.

9. Medicamento según la reivindicación 8, caracterizado porque la dosis a está dentro del intervalo del 10 al 90% en peso de la dosis b.

10. Medicamento según las reivindicaciones 8 o 9, caracterizado porque además comprende al menos una unidad de administración C que contiene una dosis c de tapentadol, siendo dosis b < dosis c, siendo administrada dicha o dichas unidades de administración C durante un tercer intervalo de administración de al menos un día después del segundo intervalo de administración.

11. Medicamento según la reivindicación 10, caracterizado porque la dosis a está dentro del intervalo del 10 al 65% en peso de la dosis c y porque la dosis b está dentro del intervalo del 35 al 90% en peso de la dosis c.

12. Medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizado porque la dosis a, la dosis b y la dosis opcional c se sitúan, cada una independientemente, dentro del intervalo de 10 a 275 mg.

13. Medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, caracterizado porque la dosis a está por debajo de la dosis farmacéuticamente efectiva de tapentadol para tratar el dolor.

14. Medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, que comprende

(i) una pluralidad de unidades de administración A que contienen la dosis a de tapentadol,

(ii) una pluralidad de unidades de administración B que contienen la dosis b de tapentadol, y

(iii) opcionalmente, una pluralidad de unidades de administración C que contienen la dosis c de tapentadol;

donde dicha pluralidad de unidades de administración A es administrada durante un primer intervalo de administración de al menos 2 días; dicha pluralidad de unidades de administración B es administrada durante un segundo intervalo de administración de al menos 2 días después del primer intervalo de administración; y

Figura 1 Figura 2 Figura 3 Figura 4

Figura 6

Figura 10 A