Utilización de un anticuerpo anti-CD20 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del linfoma de células B en un paciente,

en donde el anticuerpo es para ser administrado antes de, de forma subsiguiente a, o simultáneamente con la administración de interleucina-2 (IL-2) al paciente.

Terapias de combinación para linfomas de células B que comprenden la administración de anticuerpos anti-CD20

Campo de la invención

La invención se refiere al uso de anticuerpos anti-CD20, o de fragmentos de los mismos, en el tratamiento de linfomas de células B, particularmente al uso de tales anticuerpos y fragmentos en regímenes terapéuticos combinados.

Antecedentes de la invención

El uso de anticuerpos contra el antígeno CD20 como agentes diagnósticos y/o terapéuticos para el linfoma de células B se ha descrito previamente. El CD20 es un marcador o diana útil para los linfomas de células B, puesto que este antígeno se expresan en densidades muy elevadas sobre la superficie de las células B malignas, es decir, células B cuya proliferación sin disminución puede conducir a linfomas de células B.

El CD20 o Bp35 es un antígeno de diferenciación restringido a los linfocitos-B que se expresa durante el desarrollo temprano de las pre-células B, y que permanece hasta la diferenciación de las células plasmáticas. Algunos opinan que la molécula CD20 puede regular un paso en el proceso de activación de la célula B, el cual es necesario para la iniciación del ciclo celular y la diferenciación. Además, como se ha apuntado, el CD20 se expresa usualmente en niveles muy elevados sobre células B neoplásicas ("tumorales") . El antígeno CD20 es atractivo para la terapia dirigida, porque no se desprende, modula, o internaliza.

Las terapias previas descritas que implicaban anticuerpos anti-CD20 han implicado la administración de un anticuerpo terapéutico anti-CD20, bien solo o conjuntamente con un segundo anticuerpo anti-CD20 marcado radiactivamente o con un agente quimioterapéutico.

De hecho, el Departamento de Control de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los EE.UU. ha a aprobado el uso terapéutico de uno de tales anticuerpos anti-CD20, el Rituxan®, para su uso en el linfoma no-Hodgkin (LNH) de bajo grado previamente tratado y reincidente. También se ha sugerido el uso del Rituxan®, en combinación con un anticuerpo múrido anti-CD20 marcado radiactivamente, para el tratamiento del linfoma de célula B.

Sin embargo, mientras que los anticuerpos anti-CD20 y, en particular, el Rituxan® (EE.UU.; en Gran Bretaña, MabThera®; en general, Rituximab) , se ha descrito que son efectivos para el tratamientos de los linfomas de células B, tales como el linfoma de no-Hodgkin, los pacientes tratados a menudo experimentan una recaída de la enfermedad. Por tanto, será beneficioso si pueden desarrollarse regímenes de tratamientos más efectivos.

Más específicamente, será ventajoso si los anticuerpos anti-CD20 tienen un efecto beneficioso en combinación con otros tratamientos del linfoma, y si pueden desarrollarse nuevos regímenes terapéuticos combinados para disminuir la probabilidad o frecuencia de recaída. También será útil si se mejoran los protocolos de tratamiento actuales del linfoma de célula B, de modo que los pacientes con linfomas que son resistentes a otros procedimientos de tratamiento puedan tratarse con anticuerpos anti-CD20 quiméricos o marcados radiactivamente. También será útil si el tratamiento con anticuerpos anti-CD20, particularmente en combinación con otros tratamientos, puede usarse como terapia para otros tipos de linfomas aparte del linfoma de no-Hodgkin (LNH) folicular de bajo grado.

Resumen de la invención

La presente invención revela un tratamiento terapéutico combinado para los linfomas de células B, y describe los beneficios de tratar linfomas de células B reincidentes o resistentes con anticuerpos anti-CD20 quiméricos y marcados radiactivamente.

La invención proporciona la materia definida por las reivindicaciones.

Descripción detallada de la invención

En la presente invención se describen regímenes terapéuticos combinados para el tratamiento de linfomas de células B. En general, tales procedimientos incluyen un procedimiento para tratar el linfoma de célula B reincidente, en donde un paciente, que ha tenido un tratamiento previo del linfoma, ha experimentado una recaída y se le administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un anticuerpo anti-CD20 quimérico. Tales tratamientos previos pueden incluir, por ejemplo, el tratamiento previo con anticuerpos anti-CD20, los tratamientos que incluyen un trasplante de médula ósea o de células madre, radioterapia y quimioterapia. La quimioterapia previa puede seleccionarse de entre un amplio grupo de agentes quimioterapéuticos y regímenes de combinación, incluyendo el CHOP, el ICE, la Mitozantrona, la Citarabina, el DVP, el ATRA, la Idarubicina, el régimen de quimioterapia tipo Hoelzer, el régimen de quimioterapia La La, el ABVD, el CEOP, la 2-CdA, el FLAG & IDA con o sin tratamiento subsiguiente con G-CSF) , el VAD, el M & P, el "C-Weekly, " el ABCM, el MOPP y la DHAP.

También se describen procedimientos para tratar un sujeto que padece de linfoma de células B, en donde el sujeto es resistente a otros tratamientos terapéuticos, incluyendo todos los listados más arriba, es decir, el tratamiento con anticuerpo quimérico anti-CD20, los tratamientos que incluyen un trasplante de médula ósea o células madre, la radioterapia y la quimioterapia. En particular, se abarcan las composiciones para su uso en procedimientos para tratar un paciente que no ha mostrado una remisión o regresión apreciable del tumor después de la administración de un anticuerpo quimérico anti-CD20, los cuales comprenden la administración a dicho paciente de un anticuerpo anti-CD20 marcado radiactivamente.

En particular, se realizan los procedimientos para tratar un paciente con un anticuerpo marcado radiactivamente después de un anticuerpo quimérico, mediante los cuales el anticuerpo anti-CD20 marcado radiactivamente se administra desde una semana hasta aproximadamente dos semanas después de dicha administración de dicho anticuerpo quimérico anti-CD20. Más particularmente, el anticuerpo anti-CD20 marcado radiactivamente se administra desde una semana hasta aproximadamente nueve meses después de dicha administración de dicho anticuerpo quimérico anti-CD20.

Aunque puede usarse cualesquier anticuerpos anti-CD20 para la presente invención, un anticuerpo quimérico preferido es el C2B8 (IDEC Pharmaceuticals, Rituximab) . Un anticuerpo marcado radiactivamente preferido es el Y2B8, el cual es un anticuerpo múrido marcado con itrio-90 (90Y) . No obstante, pueden usarse otros anticuerpos con otras marcas radiactivas, particularmente aquellos marcados con un isótopo beta o alfa. También pueden usarse anticuerpos anti-CD19.

Alguien con formación en la técnica conocerá los parámetros para escoger un tipo particular de anticuerpo anti-CD20. Por ejemplo, los anticuerpos quiméricos o humanizados son beneficiosos para obtener una inmunogenicidad disminuida, y para facilitar las reacciones inmunitarias mediadas por el anticuerpo como efector a través de los dominios de la región constante humana. Por contra, los anticuerpos múridos y de otros mamíferos son beneficiosos para suministrar un anticuerpo a la célula tumoral, puesto que tales anticuerpos tienen in vivo una vida media disminuida.

Los procedimientos pueden usarse para tratar una variedad de linfomas de células B, incluyendo el linfoma de no-Hodgkin (LNH) folicular de bajo grado, el LNH linfocítico pequeño (SL) , el LNH folicular de grado intermedio, el LNH difuso de grado intermedio, el LNH inmunoblástico de grado elevado, el LNH linfoblástico de grado elevado, el LNH de célula no separada de grado elevado, el LNH de enfermedad masiva, y la macroglobulinemia de Waldenstrom. Debe estar claro para los especialistas en el campo que estos linfomas a menudo tienen nombres diferentes debido a sistemas de clasificación cambiantes, y que los pacientes que tienen linfomas clasificados bajo nombres diferentes pueden beneficiarse también de los regímenes terapéuticos combinados.

Por ejemplo, un reciente sistema de clasificación propuesto por anatomopatólogos europeos y americanos se denomina "Clasificación Revisada Europea-Americana de Linfomas (Clasificación REAL) ". Este sistema de clasificación reconoce el linfoma de células de manto y el linfoma de células de zona marginal entre los neoplasmas de células B periféricas, y separa algunas clasificaciones en grado basados en la citología, es decir, células pequeñas, mezcla de células pequeñas y grandes, y células grandes. Debe entenderse que todos esos linfomas clasificados pueden beneficiarse de las... [Seguir leyendo]

1. Utilización de un anticuerpo anti-CD20 marcado radiactivamente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del linfoma de células B en un paciente, en la que el paciente es resistente al tratamiento con un 5 anticuerpo quimérico anti-CD20 que no esté marcado radiactivamente.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que el anticuerpo anti-CD20 marcado radiactivamente es e.

90. Ibritumomab Tiuxetan.

3. Anticuerpo anti-CD20 marcado radiactivamente para su uso en un procedimiento para el tratamiento del linfoma de células B en un paciente, en el que el paciente es resistente al tratamiento con un anticuerpo quimérico anti-CD20 que no esté marcado radiactivamente.

4. Utilización según la reivindicación 3, en la que el anticuerpo anti-CD20 marcado radiactivamente es el 90Y15 Ibritumomab tiuxetan.