Terapia antitumoral con anticuerpos anti-VEGF.

Uso de un anticuerpo anti-VEGF para la fabricación de un medicamento destinado a prevenir o reducir las metástasis en un paciente que sufra la recaída en un cáncer de mama positivo de HER2,

durante o después del tratamiento con un anticuerpo anti-HER2, dicha recaída en un cáncer de mama positivo de HER2 significa el crecimiento incontrolado de células anormales, caracterizado porque la sobreexpresión de la proteína HER2 en los pacientes que tienen el tumor y que inicialmente respondían a la terapia previa con un anticuerpo anti-HER2, pero cuya respuesta terapéutica no se ha mantenido durante el tratamiento con dicho anticuerpo anti-HER2.

Terapia antitumoral con anticuerpos anti-VEGF

La presente invención se refiere al tratamiento de un paciente que sufra una recaída en un cáncer positivo de HER2 con un anticuerpo anti-VEGF durante o después del tratamiento con un anticuerpo anti-HER2.

Antecedentes de la invención

La angiogénesis interviene en la patogénesis de un gran número de trastornos, que incluyen los tumores sólidos, los síndromes neovasculares intraoculares, por ejemplo las retinopatías proliferativas o la degeneración macular propia de la vejez (AMD) , la artritis reumatoide y la psoriasis (Folkman y col., J. Biol. Chem. 267, 10931-10934, 1992; Klagsbrun y col., Annu. Rev. Physiol. 53, 217-239, 1991; y Garner, A., Vascular diseases, en: Pathobiology of ocular disease, A dynamic approach, Garner, A. y Klintworth, G.K. (coord.) , 2ª edición, Marcel Dekker, Nueva York (1994) , pp. 1625-1710) . En el caso de los tumores sólidos, la neovascularización permite que las células tumorales adquieran una ventaja de crecimiento y autonomía proliferativa con respecto a las células normales. Por consiguiente se ha observado una correlación entre la densidad de los microvasos de las secciones tumorales y la supervivencia del paciente de cáncer de mama y también de otros tumores diversos (Weidner y col., N. Engl. J. Med. 324, 1-8, 1991; Horak y col., Lancet 340, 1120-1124, 1992; y Macchiarini y col., Lancet 340, 145-146, 1992) .

El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) interviene en la regulación de la angiogénesis y neovascularización normales y anormales asociadas a los tumores y trastornos intraoculares (Ferrara y col., Endocr. Rev. 18, 4-25, 1997; Berkman y col., J. Clin. Invest. 91, 153-159, 1993; Brown y col., Human Pathol. 26, 86-91, 1995; Brown y col., Cancer Res. 53, 4727-4735, 1993; Mattern y col., Brit. J. Cancer 73, 931-934, 1996; y Dvorak y col., Am. J. Pathol. 146, 1029-1039, 1995) . Los anticuerpos neutralizadores anti-VEGF suprimen el crecimiento de un gran número de líneas celulares tumorales humanas en ratones (Kim y col., Nature 362, 841-844, 1993; Warren y col., J. Clin. Invest. 95, 1789-1797, 1995; Borgstrom y col., Cancer Res. 56, 4032-4039, 1996; y Melnyk y col., Cancer Res. 56, 921-924, 1996) . Los documentos WO 94/10202, WO 98/45332, WO 2005/00900 y WO 00/35956 se refieren a anticuerpos

contra el VEGF. El anticuerpo monoclonal humanizado bevacizumab (comercializado con el nombre de Avastin®) es un anticuerpo anti-VEGF empleado en la terapia antitumoral y es el único agente antiangiogénico aprobado para el tratamiento del cáncer (WO 98/45331) .

El HER2 es un miembro del grupo de receptores del factor de crecimiento epidérmico humano y posee actividad de proteína-quinasa en su dominio citoplasmático. El HER2 se sobreexpresa en las células tumorales y guarda relación con un pronóstico y supervivencia desfavorable (pobre) . Por consiguiente, el HER2 es una diana valiosa de la terapia contra el cáncer de mama. Los anticuerpos contra el HER2 ya son conocidos por Takai, N. y col., Cancer 104, 2701-2708, 2005; Yeon, C.H., y col., Invest. New Drugs 23, 391-409, 2005; Wong, W.M., y col., Cancer Pract. 7, 4850, 1999; Albanell, J. y col., Drugs Today (Barc.) 35, 931-46, 1999.

El trastuzumab (que se suministra con el nombre comercial de Herceptin®) es un anticuerpo monoclonal anti-HER2 humanizado recombinante empleado para el tratamiento del cáncer de mama metastásico sobreexpresado por HER2 / amplificado por el gen HER2. Los estudios preclínicos han demostrado que el anticuerpo tiene actividad antitumoral “in vivo” e “in vitro”. Además se ha observado una intensificación acumulada o sinergética de la actividad antitumoral del trastuzumab en combinación con varios agentes antitumorales en modelos murinos. En los estudios clínicos se ha observado prolongación de la supervivencia en pacientes de cáncer de mama metastásico con sobreexpresión del HER2.

En el documento WO 2005/012531 se describen anticuerpos que pueden combinarse con anticuerpos anti-ErbB (p.ej. la Herceptin® también conocida como trastuzumab) y/o un anticuerpo anti-VEGF (p.ej. la Avastin® también conocida como bevacizumab) para el tratamiento de cáncer colorrectal, cáncer de mama metastásico y cáncer de riñón. Según el documento WO 2005/063816, los anticuerpos anti-VEGF pueden combinarse con anticuerpos anti-ErbB para el tratamiento de cáncer de mama metastásico. Según WO 98/45331, la eficacia de un anticuerpo anti-VEGF para prevenir o tratar la enfermedad puede mejorarse administrando el anticuerpo en serie o en combinación con otro agente que sea eficaz para esta finalidad, por ejemplo un anticuerpo capaz de unirse al receptor HER2. En los documentos WO 2005/00090 y WO 2003/077841 se describe la combinación de anticuerpos anti-VEGF con anticuerpos anti-ErbB2 para la terapia antitumoral. Pegram, M.D. y col., Seminars in Oncology 29, 29-37, 2002, describen la combinación de anticuerpos anti-ErbB2 con los anticuerpos anti-VEGF para la terapia contra el cáncer de mama.

Los oncólogos clínicos están de acuerdo en que el fallo del tratamiento contra el cáncer no necesariamente se debe al crecimiento del tumor primario, que habitualmente se trata con una intervención quirúrgica, sino que se debe principalmente a la propagación metastásica hacia diferentes órganos. La regresión de los tumores primarios con diferentes fármacos citotóxicos no siempre es indicativa de actividad antimetastásica de por sí. Al contrario, se ha observado una metástasis intensificada como respuesta a varios fármacos anticancerosos (Geldof y col., Anticancer Res. 8, 1335-40, 1988; Murphy, J., Clin. Oncol. 11, 199-201, 1993 y De Larco y col., Cancer Res. 61, 2857-61, 2001) . Está claro, pues, que existe la necesidad de desarrollar terapias de tratamiento dirigidas no solo contra el tumor primario, sino que además supriman la metástasis.

Estas actividades anti-metastásicas pueden evaluarse p.ej. con el método de Schneider, T. y col., Clin. Exp. Metas. 19, 571-582, 2002.

Resumen de la invención

La invención se define en la reivindicación 1.

Otra forma de ejecución se describe en la reivindicación 8.

Dicho anticuerpo anti-VEGF se une con preferencia al mismo epítope que el bevacizumab. Dicho anticuerpo anti-VEGF es con preferencia el bevacizumab.

Dicho anticuerpo anti-HER2 es con preferencia el trastuzumab.

En una forma preferida de ejecución, la invención consiste en co-administrar dicho anticuerpo anti-VEGF y dicho anticuerpo anti-HER2 al paciente.

Descripción detallada de la invención

El término “VEGF” según la invención indica el factor de crecimiento celular endotelial vascular (Swiss-Prot. nº P 15692) , las formas alternativas de empalme (véase p.ej. Leung y col., Science 246, 1306-1309, (1989) y Houck y col., Mol. Endocrin. 5, 1806-14 (1991) y los fragmentos activos, con preferencia los fragmentos N-terminales del mismo.

El término “anticuerpo anti-VEGF” según la invención indica un anticuerpo que se une específicamente al VEGF y despliega actividad antiangiogénica. El anticuerpo anti-VEGF humanizado preferido o la presente variante de anticuerpo anti-VEGF se une al VEGF humano con un valor Kd no superior a 1 X 10-8 M y con preferencia no superior a 5x 10-9 M.

El anticuerpo anti-VEGF es con preferencia un anticuerpo monoclonal que se une al mismo epítope que el anticuerpo monoclonal anti-VEGF humanizado recombinante (bevacizumab) generado según Presta y col., Cancer Res. 57, 4593-4599, 1997. Un anticuerpo preferido es el bevacizumab. Los anticuerpos anti-VEGF y sus métodos de obtención se han descrito p.ej. en US 6, 054, 297, US 2003/0190317, US 6, 632, 926, US 6, 884, 879 y US 2005/0112126.

El bevacizumab contiene regiones estructurales mutadas de la IgG1 humana y regiones determinantes de complementariedad que se unen al antígeno de un anticuerpo monoclonal murino anti-hVEGF que bloquea la unión del VEGF humano con sus receptores. Aproximadamente el 93% de la secuencia de aminoácidos del bevacizumab, incluida la mayor parte de las regiones estructurales, se deriva de la IgG1 humana y aprox. el 7% de la secuencia se deriva del anticuerpo murino A4.6.1. El bevacizumab tiene un peso molecular aproximado de 149.000 daltones y está glicosilado. El bevacizumab y su método de obtención se han descrito en EP 1325932.

El término “HER2” según la invención... [Seguir leyendo]

1. Uso de un anticuerpo anti-VEGF para la fabricación de un medicamento destinado a prevenir o reducir las metástasis en un paciente que sufra la recaída en un cáncer de mama positivo de HER2, durante o después del tratamiento con un anticuerpo anti-HER2, dicha recaída en un cáncer de mama positivo de HER2 significa el crecimiento incontrolado de células anormales, caracterizado porque la sobreexpresión de la proteína HER2 en los pacientes que tienen el tumor y que inicialmente respondían a la terapia previa con un anticuerpo anti-HER2, pero cuya respuesta terapéutica no se ha mantenido durante el tratamiento con dicho anticuerpo anti-HER2.

2. Uso según la reivindicación 1 caracterizado porque dicho medicamento es para la administración al paciente durante el tratamiento con un anticuerpo anti-HER2.

3. Uso según la reivindicación 2 caracterizado porque dicho medicamento es para la administración al paciente después de una monoterapia de primera línea con un anticuerpo anti-HER2.

4. Uso según la reivindicación 1 caracterizado porque dicho medicamento es para la administración al paciente después del tratamiento con un anticuerpo anti-HER2.

5. Uso según la reivindicación 4 caracterizado porque dicho medicamento es para la administración al paciente después de una monoterapia de primera línea con un anticuerpo anti-HER2.

6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, caracterizado porque dicho anticuerpo anti-VEGF es el bevacizumab.

7. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, caracterizado porque dicho anticuerpo anti-HER2 es el trastuzumab.

8. Un anticuerpo anti-VEGF para el uso en un método destinado a prevenir o reducir las metástasis en un paciente, que sufra la recaída en un cáncer de mama positivo de HER2, durante o después del tratamiento con un anticuerpo anti-HER2, dicha recaída en un cáncer de mama positivo de HER2 significa el crecimiento incontrolado de células anormales, caracterizado porque la sobreexpresión de la proteína HER2 en los pacientes que tienen el tumor y que inicialmente respondían a la terapia previa con un anticuerpo anti-HER2, pero cuya respuesta terapéutica no se ha mantenido durante el tratamiento con dicho anticuerpo anti-HER2.

9. El anticuerpo anti-VEGF para el uso según la reivindicación 8, destinado a la administración al paciente durante el tratamiento con un anticuerpo anti-HER2.

10. El anticuerpo anti-VEGF para el uso según la reivindicación 9, destinado a la administración al paciente después de una monoterapia de primera línea con un anticuerpo anti-HER2.

11. El anticuerpo anti-VEGF para el uso según la reivindicación 8, destinado a la administración al paciente después del tratamiento con un anticuerpo anti-HER2.

12. El anticuerpo anti-VEGF para el uso según la reivindicación 11, destinado a la administración al paciente después de una monoterapia de primera línea con un anticuerpo anti-HER2.

13. El anticuerpo anti-VEGF para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 8-12, dicho anticuerpo es el bevacizumab.

14. El anticuerpo anti-VEGF para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 8-13, caracterizado porque dicho anticuerpo anti-HER2 es el trastuzumab.

15. El anticuerpo anti-VEGF según la reivindicación 8 caracterizado porque dicho anticuerpo anti-VEGF es el bevacizumab, destinado a la administración después de una monoterapia de primera línea con el trastuzumab.

16. Uso según la reivindicación 1 caracterizado porque dicho anticuerpo anti-VEGF es el bevacizumab y porque dicho medicamento está destinado a la administración después de una monoterapia de primera línea con trastuzumab.