Sales y polimorfos de un potente compuesto antidiabético.

Una sal de bencenosulfonato del compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

Sales y polimorfos de un potente compuesto antidiabético

1. Referencia a solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica beneficio de la solicitud provisional de EE.UU. nº 60/508.470 presentada el 3 de octubre de 2003.

2. Campo de la invención

La presente invención se refiere a formas de sal de un potente modulador del receptor activado por proliferadores de peroxisomas γ (“PPARγ”) y formas polimórficas del mismo, composiciones que comprenden la formas de sal o formas polimórficas, procedimientos de preparación de las formas de sal o formas polimórficas y procedimientos de su uso para el diagnóstico o tratamiento de, por ejemplo, diabetes de tipo II (y complicaciones de la misma) , hipercolesterolemia (y trastornos relacionados asociados a niveles de lipoproteínas o triglicéridos anormalmente altos o bajos en plasma) y trastornos inflamatorios.

3. Antecedentes de la invención

Los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) son proteínas transductoras que pertenecen a la superfamilia de los receptores esteroides/tiroides/retinoides. Los PPAR se identificaron originalmente como receptores de oríano, sin ligandos conocidos, pero se llamaron por su capacidad para mediar en los efectos pleiotrópicos de proliferadores de peroxisomas de ácidos grasos. Estos receptores funcionan de factores de transcripción regulados por ligando que controlan la expresión de genes diana por la unión a su secuencia de ADN sensible como heterodímeros con el receptor X retinoide (“RXR”) . Los genes diana codifican enzimas que participan en el metabolismo de los lípidos y la diferenciación de adipocitos. Por consiguiente, el descubrimiento de factores de transcripción que participan en el control del metabolismo de los lípidos ha dado la oportunidad de la regulación de la homeostasis de energía en vertebrados, y adicionalmente ha proporcionado dianas para el desarrollo de agentes terapéuticos para trastornos tales como obesidad, diabetes y dislipidemia.

El receptor activado por proliferadores de peroxisomas γ (“PPARγ”) es un miembro de la superfamilia de los receptores nucleares de factores de transcripción activados por ligando y se ha demostrado que se expresa de un modo específico de tejido adiposo. Su expresión se induce temprano durante el transcurso de la diferenciación de varias líneas celulares de preadipocitos. Investigación adicional ha demostrado ahora que el PPARγ desempeña una función fundamental en la cascada de señalización adipogénica. El PPARγ también regula el gen ob/leptina que participa en la regulación de la homeostasis de energía y la diferenciación de adipocitos, que se ha mostrado que es una etapa crítica que tiene que elegirse como diana para antiobesidad y afecciones diabéticas.

En vista de la importancia clínica del PPARγ, los compuestos que modulan la función de PPARγ pueden usarse para el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos. Se han descrito potentes moduladores de PPARγ, por ejemplo, en la publicación de patente internacional nº WO 01/00579 (correspondiente a la solicitud de EE.UU. nº 09/606.433) , la publicación de patente de EE.UU. nº US 2002/0037928 A1 y las patentes de EE.UU. nº US 6.200.995 B1 y US

6.583.157 B2. Uno de estos prometedores moduladores, identificado en este documento como el compuesto 101, está en desarrollo clínico para el diagnóstico o el tratamiento terapéutico de diabetes de tipo II. El desarrollo del modulador podría dar una terapia oral para tratar esta enfermedad.

Cada compuesto farmacéutico tiene una concentración en sangre terapéutica óptima y una concentración letal. La biodisponibilidad del compuesto determina la concentración de la dosificación en la formulación de fármaco necesaria para obtener el nivel en sangre ideal. Si el fármaco puede cristalizar como dos o más polimorfos que se diferencian en la biodisponibilidad, la dosis óptima dependerá del polimorfo presente en la formulación. Algunos fármacos muestran un estrecho margen entre las concentraciones terapéutica y letal. El 3-palmitato de cloranfenicol (CAPP) , por ejemplo, es un antibiótico de amplio espectro conocido por cristalizar en al menos tres formas polimórficas y una forma amoría. La forma más estable, A, se comercializa. La diferencia en la bioactividad entre este polimorfo y otra forma, B, es un factor de ocho, creándose así la posibilidad de sobredosis mortales del compuesto si se administra inconscientemente como forma B debido a alteraciones durante el procesamiento y/o almacenamiento. Por tanto, agencias reguladoras tales como la Agencia Estadounidense del Medicamento han empezado a poner estrechos controles en el contenido polimórfico del componente activo en las formas de dosificación sólidas. En general, para fármacos que existen en formas polimórficas, si algo distinto del polimorfo termodinámicamente preferido puro va a comercializarse, la agencia reguladora puede requerir la monitorización lote a lote. Por tanto, es importante tanto por motivo médicos como comerciales producir y comercializar el fármaco puro en su polimorfo más termodinámicamente estable, sustancialmente libre de otros polimorfos cinéticamente favorecidos.

Nuevas formas de tales moduladores pueden promover el desarrollo de formulaciones para el tratamiento de enfermedades tales como diabetes de tipo II. Por ejemplo, las formas de sal de un compuesto, y las formas polimórficas de la sal, se conocen en la ciencia farmacéutica por afectar, por ejemplo, la solubilidad, tasa de

disolución, biodisponibilidad, estabilidad química y física, capacidad de flujo, maleabilidad y compresibilidad del compuesto, además de la seguridad y eficacia de los productos terminados basados en el compuesto (véase, por ejemplo, Knapman, K. Modern Drug Discoveries, 2000: 53) .

Por consiguiente, la identificación de una forma de sal o base libre de los moduladores con propiedades físicas y químicas óptimas avanzará el desarrollo de tales moduladores de PPARγ como productos farmacéuticos. Las más útiles de tales propiedades físicas y químicas incluyen: preparación fácil y reproducible, cristalinidad, no higroscopicidad, solubilidad acuosa, estabilidad a la luz visible y ultravioleta, baja tasa de degradación en condiciones de estabilidad aceleradas de temperatura y humedad, baja tasa de isomerización entre formas isoméricas y seguridad para administración a largo plazo a seres humanos.

La base libre y ciertas sales farmacéuticamente aceptables del compuesto 101 se describen en la solicitud de EE.UU. nº 09/606.433, correspondiente a la publicación de patente internacional nº WO01/00579, y la patente de EE.UU. nº 6.583.157 B2. Las sales de ácido farmacéuticamente aceptables enumeradas en estas patentes incluyen, entre otras, aquellas derivadas de ácidos inorgánicos como ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o fosforoso, y las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, oxálico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, cítrico, tartárico y metanosulfónico. No hay enseñanza o sugerencia de que alguna de las formas de sal descritas de la estructura anterior sea superior a las otras.

Lo inventores han descubierto que no todas las sales son igualmente útiles, como se juzga por la lista de propiedades descritas anteriormente. Por tanto, la presente invención trata la necesidad de potentes moduladores de PPARγ y la necesidad de formas en estado sólido mejoradas de moduladores de PPARγ para la fabricación y biodisponibilidad.

4. Resumen de la invención

La presente invención proporciona formas de sal novedosas y polimorfos novedosos de un modulador de PPARγ que son útiles en el tratamiento o la prevención de afecciones y trastornos que incluyen, pero no se limitan a, aquellos asociados a homeostasis de energía, metabolismo de los lípidos, diferenciación de adipocitos, inflamación y afecciones diabéticas tales como, por ejemplo, hiperglucemia e hiperinsulinemia. En ciertas realizaciones, los polimorfos son polimorfos de las sales de la invención. La invención también engloba polimorfos tanto hidratados como anhidros del modulador... [Seguir leyendo]

1. Una sal de bencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) :

2. Sal de bencenosulfonato de 2, 4-dicloro-N-[3, 5-dicloro-4- (quinolin-3-iloxi) -fenil]-bencenosulfonamida.

3. Un polimorfo de la forma I del compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que el polimorfo de la forma I tiene:

(a) un máximo de la temperatura de fusión por calorimetría de barrido diferencial de aproximadamente 186, 3 a aproximadamente 189, 5 ºC; o

(b) un calor de fusión por calorimetría de barrido diferencial de aproximadamente 81, 5 a aproximadamente 89, 9 J/g; o

(c) un punto de fusión entre aproximadamente 180 y 200 ºC, preferentemente de aproximadamente 186 ºC; o

(d) picos principales de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 7, 0, 19, 5, 22, 0, 24, 0, 24, 5 y 28º 2θ usando radiación Cu Kα; o

(e) picos principales de absorbancia de infrarrojos a aproximadamente 1567, 1461, 913, 895 y 881 cm-1.

4. El polimorfo de la reivindicación 3 que se puede obtener cristalizando la sal de besilato de dicho compuesto de fórmula (I) en etanol.

5. Un polimorfo de la forma II del compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que el polimorfo de la forma II tiene:

(a) un máximo de la temperatura de fusión por calorimetría de barrido diferencial de aproximadamente 233, 7 ºC; o

(b) un calor de fusión por calorimetría de barrido diferencial de aproximadamente 98, 9 J/g; o

(c) un punto de fusión de entre aproximadamente 230 y 240 ºC, preferentemente de aproximadamente 233 ºC; o

(d) picos principales de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 15, 19, 20, 5, 23, 5, 24, 5, 25, 26:5, 29, 5 y 30, 5º 2θ usando radiación Cu Kα; o

(e) picos principales de absorbancia de infrarrojos a aproximadamente 1573, 1469, 1459, 912 y 859 cm-1.

6. El polimorfo de la reivindicación 5 que se puede obtener cristalizando la sal de besilato de dicho compuesto de fórmula (I) en etanol.

7. Una composición farmacéutica que comprende la sal de la reivindicación 1 ó 2 y un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptables.

8. Una composición farmacéutica que comprende el polimorfo de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 y un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptables.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en la que el polimorfo está en una forma pura.

10. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9 para su uso en el tratamiento de una afección o un trastorno mediados por PPARγ en un sujeto.

11. La composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 10, en la que dicha afección o trastorno mediados por PPARγ es un trastorno metabólico o una afección inflamatoria.

12. La composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 11, en la que dicho trastorno metabólico se selecciona del grupo que consiste en diabetes, obesidad, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperglucemia, resistencia a la insulina e hiperinsulinemia.

13. La composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 12, en la que dicho trastorno metabólico es diabetes de tipo II.

14. La composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 11, en la que dicha afección inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide y aterosclerosis.

15. La composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 10, en la que dicho sujeto es un ser humano.

16. Un procedimiento de preparación del compuesto de la reivindicación 1 ó 2 que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula (I)

con ácido bencenosulfónico para dar el compuesto de la reivindicación 1 ó 2.

17. El procedimiento de la reivindicación 16, en el que el compuesto de fórmula (I) se obtiene mediante un procedimiento que comprende las etapas de:

a) hacer reaccionar 3, 5-dicloro-4- (quinolin-3-iloxi) -fenilamina con cloruro de 2, 4-diclorobencenosulfonilo y ácido clorhídrico para dar 2, 4-dicloro-N-[3, 5-dicloro-4-quinolin-3-iloxi) fenil]-bencenosulfonamida·HCl; y b) neutralizar dicho 2, 4-dicloro-N-[3, 5-dicloro-4-quinolin-3-iloxi) fenil]-bencenosulfonamida·HCl para dar dicho

compuesto de fórmula (I) .

18. El procedimiento de la reivindicación 17, en el que dicha 2, 4-dicloro-N-[3, 5-dicloro-4-quinolin-3-iloxi) fenil]bencenosulfonamida·HCl se neutraliza con carbonato sódico monobásico en acetato de etilo.