SALES DE AGENTES DE APERTURA DEL CANAL DE POTASIO DEPENDIENTE DE ATP Y USOS DE LAS MISMAS.

Sales de agentes de apertura del canal de potasio dependiente de ATP y usos de las mismas Campo de la invención La presente invención se refiere a sales de agentes de apertura del canal de potasio dependiente de ATP (KATP), a procedimientos para preparar dichas sales y a procedimientos de uso de las mismas para el tratamiento de una diversidad de enfermedades y afecciones, incluyendo, por ejemplo, la diabetes y la obesidad. Antecedentes de la invención La siguiente descripción de los antecedentes de la invención se proporciona como ayuda para comprender la invención y no se admite que describa o constituya la técnica anterior a la invención. Los canales de potasio sensibles al ATP (KATP) juegan papeles importantes en una diversidad de tejidos por acoplamiento del metabolismo celular a la actividad eléctrica. El canal KATP se ha identificado como un complejo octamérico de dos proteínas no relacionadas, que se acoplan con una estequiometría 4:4. La primera es una unidad que forma poros, Kir6.x, que forma un canal de K + de rectificación hacia el interior; la segunda es un transportador ABC (casete de unión al ATP), también conocido como canal receptor de sulfonilurea (SURx) (Babenko y col., Annu. Rev. Physiol., 60:667-687 (1998)). La subunidad que forma poros Kir6.x es común para muchos tipos de canales KATP, y tiene dos supuestos dominios transmembrana (identificados como TM1 y TM2), que están unidos por un bucle de poro (H5). La subunidad que comprende el receptor SUR incluye múltiples dominios transmembrana y dos plegamientos de unión a nucleótidos. De acuerdo con su localización tisular, los canales KATP existen en distintas isoformas o subespecies que resultan del acoplamiento de las subunidades SUR y Kir en múltiples combinaciones. La combinación de las subunidades SUR1 con Kir6.2 (SUR1/Kir6.2) forma generalmente los canales KATP de células de tipo B pancreáticas y de adipocitos, mientras que las combinaciones SUR2A/Kir6.2 y SUR2B/Kir6.2 o Kir6.1 forman generalmente los canales KATP de tipo cardiaco y de tipo de músculo liso, respectivamente (Babenko y col., Annu. Rev. Physiol., 60:667-687 (1998)). También hay evidencias de que el canal puede incluir subunidades Kir2.x. Esta clase de canales de potasio se inhibe por el ATP intracelular y se activa por nucleósido difosfatos intracelulares. Dichos canales KATP asocian el estado metabólico de las células con el potencial de la membrana plasmática y, de esta manera, juegan un papel primordial en la regulación de la actividad celular. En la mayoría de las células excitadoras, los canales KATP se cierran en condiciones fisiológicas normales y se abren cuando el tejido está afectado metabólicamente (por ejemplo, cuando se reduce la relación (ATP:ADP)). Esto promueve la salida de K + y la hiperpolarización de la célula, evitando así que se abran los canales de Ca2+ que funcionan con el voltaje (VOC). (Prog. Res Research, (2001) 31:77-80). Los agentes de apertura de canales de potasio (PCO o KCO; también denominados activadores de canal o agonistas de canal), son un grupo de compuestos estructuralmente diversos sin un farmacóforo común evidente relacionado con su capacidad para antagonizar la inhibición de canales KATP mediante nucleótidos intracelulares. El diazóxido es un PCO que estimula a los canales KATP en las células ß pancreáticas (véase Trube y col., Pfluegers Arch Eur J Physiol, 407, 493-99 (1986)). El pinacidil y el cromakalim son PCO que activan los canales de potasio del sarcolema (véase Escande y col., Biochem Biophys Res Commun, 154, 620-625 (1988); Babenko y col., J Biol Chem, 275(2), 717-720 (2000)). Se ha mostrado que la capacidad de respuesta al diazóxido reside en los dominios transmembrana 6º a 11º (TMD6-11) previstos y en el primer plegamiento de unión a nucleótidos (NBF1) de la subunidad SUR1. El diazóxido, que es un derivado de benzotiadiazina no diurético que tiene la fórmula 1,1-dióxido de 7-cloro-3-metil- 2H-1,2,4-benzotiadiazina (de formula empírica C8H7ClN2O2S), se comercializa en tres formulaciones distintas para tratar dos indicaciones distintas de enfermedad: (1) emergencias hipertensivas y (2) condiciones de hipoglucemia hiperinsulinémica. Las emergencias hipertensivas se tratan con Hyperstat IV, una formulación acuosa de diazóxido para uso intravenoso, ajustada a pH 11,6 con hidróxido sódico. Hyperstat IV se administra como una dosis en embolada en una vena periférica para tratar la hipertensión maligna o la sobredosis de sulfonilurea. En este uso, el diazóxido actúa abriendo los canales de potasio en el músculo liso vascular, estabilizando el potencial de membrana el nivel de reposo, dando como resultado la relajación del músculo liso vascular. Las condiciones de hipoglucemia hiperinsulinémica se tratan con Proglycem®, una versión farmacéutica oral de diazóxido útil para la administración a bebés, niños y adultos. Está disponible como una suspensión oral de sabor a menta y chocolate, que incluye un 7,25% de alcohol, sorbitol, sabor a crema de chocolate, propilenglicol, silicato de aluminio y magnesio, carboximetilcelulosa sódica, sabor a menta, benzoato sódico, metilparabeno, ácido clorhídrico para ajustar el pH, poloxámero 188, propilparabeno y agua. El diazóxido también está disponible como una cápsula de 50 o 100 mg de diazóxido que incluye lactosa y estearato de magnesio. Se han ensayado varias formulaciones experimentales de diazóxido en seres humanos y en animales. Éstas incluyen una solución oral ensayada en estudios farmacodinámicos y farmacocinéticos y una formulación de comprimidos en desarrollo a comienzos de la década de los años 60 como un antihipertensivo, pero que no se 2 E06847875 02-01-2012   comercializó nunca (véase Calesnick y col., J. Pharm. Sci. 54:1277-1280 (1965); Reddy y col., AAPS Pharm Sci Tech 4(4):1-98, 9 (2003); Patente de Estados Unidos Nº 6.361.795). Las formulaciones orales actuales de diazóxido están etiquetadas para su dosificación dos o tres veces al día en intervalos de 8 a 12 horas. La mayoría de los sujetos que reciben diazóxido se dosifican tres veces al día. Las formulaciones comerciales y experimentales de diazóxido se caracterizan por una rápida liberación del fármaco tras la ingestión, completándose la liberación en aproximadamente 2 horas. A menos que se indique otra cosa, el término "aproximadamente", cuando se utiliza en el contexto de un valor numérico, se refiere al valor numérico indicado +/- 10%. En el contexto de los ángulos dos-theta de los estudios XRPD, el término se refiere a aproximadamente +/- 5% del valor numérico indicado. Las formulaciones orales actuales de diazóxido en uso terapéutico producen una diversidad de efectos secundarios adversos que incluyen dispepsia, náuseas, diarrea, retención de líquidos, edema, tasas reducidas de excreción de sodio, cloruro y ácido úrico, hiperglucemia, vómitos, dolor abdominal, íleo, taquicardia, palpitataciones y dolor de cabeza. (Véase, por ejemplo, el prospecto actual del envase de Proglycem®). El tratamiento oral con diazóxido se usa en individuos que experimentan enfermedades graves en las que una ausencia de tratamiento se traduce en morbilidad y mortalidad. Los efectos secundarios adversos de la administración oral se toleran porque los efectos beneficiosos del tratamiento son sustanciales. El perfil de efectos secundarios adversos del diazóxido oral limita la utilidad del fármaco en el tratamiento de sujetos obesos a dosis dentro del intervalo indicado en la etiqueta de 3 a 8 mg/kg al día. Previamente se ha notificado el efecto del diazóxido en modelos animales de diabetes y obesidad (por ejemplo, ratas Zucker obesas y delgadas). Véase, por ejemplo, Alemzadeh y col., Endocrinology 133:705-712 (1993); Alemzadeh y col., Metabolism 45: 334-341 (1996); Alemzadeh y col., Endocrinology 140:3197-3202 (1999); Stanridge y col., FASEB J 14:455-460 (2000); Alemzadeh y col., Med Sci Monit 10(3): BR53-60 (2004); Alemzadeh y col., Endocrinology 145(12):3476-3484 (2004); Aizawa y col., J of Pharma Exp Ther 275(1): 194-199 (1995); y Surwit y col., Endocrinology 141:3630-3637 (2000). Previamente se ha notificado el efecto del diazóxido en seres humanos con obesidad o diabetes. Véase, por ejemplo, Wigand y col., Diabetes 28(4):287-291 (1979), evaluation of diazoxide on insulin receptors (evaluación del diazóxido en los receptores de insulina); Ratzmann y col., Int J Obesity 7(5): 453-458 (1983), glucose tolerance and insulin sensitivity in moderately obese patients (tolerancia a la glucosa y sensilidad a la insulina en pacientes moderadamente obesos); Marugo y col., Boll Spec It Biol Sper 53:1860-1866 (1977), moderate dose diazoxide treatment on weight loss in obese patients (tratamiento con una dosis moderada de diazóxido de la pérdida de peso en pacientes obesos); Alemzadeh y col., J Clin Endocr Metab 83:1911-1915... [Seguir leyendo]

un anión de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre el grupo que consiste en la Fórmula I a IV y un catión seleccionado entre el grupo que consiste en un catión de sodio, un catión de potasio, colina y hexametil hexametilen diamonio, en la que, en la Fórmula I: R 1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, sin embargo, con la condición de que cuando R 1 es un alquilo C1-C6 sustituido o un cicloalquilo sustituido, entonces el sustituyente no incluye un grupo amino; R 2a es hidrógeno; X es una cadena de 1, 2 o 3 átomos de carbono en la que cada átomo está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alcoxi C1-C6, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido o alcoxi C1-C6 sustituido, sin embargo, con la condición de que cuando un átomo de la cadena está sustituido con alquilo C1-C6 sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o cicloalquilo sustituido, entonces el sustituyente no incluye un grupo amino; en la que el anillo B es saturado, monoinsaturado, poliinsaturado o aromático; en las que en la Fórmula II: R 1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, sin embargo, con la condición de que cuando R 1 es un alquilo C1-C6 sustituido o un cicloalquilo sustituido, entonces el sustituyente no incluye un grupo amino; R 2b es hidrógeno; X es una cadena de 1, 2 o 3 átomos de carbono en la que cada átomo está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alcoxi C1-C6, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido o alcoxi C1-C6 sustituido, sin embargo, con la condición de que cuando un átomo de la cadena está sustituido con alquilo C1-C6 sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o cicloalquilo sustituido, entonces el sustituyente no incluye un grupo amino; en la que el anillo B es saturado, monoinsaturado, poliinsaturado o aromático; en la que en la Fórmula III: R 1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido y cicloalquilo, sin embargo, con la condición de que cuando R 1 es un alquilo C1-C6 sustituido, entonces el sustituyente no incluye un grupo amino; R 2a es hidrógeno; R 3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, sin embargo, con la condición de que cuando R 3 es un alquilo C1-C6 sustituido, entonces el sustituyente no incluye un grupo amino; R 4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, sin embargo, con la condición de que cuando R 4 es un alquilo C1-C6 sustituido, entonces el sustituyente no incluye un grupo amino; en la que en la Fórmula IV: R 1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido y cicloalquilo, sin embargo, con la condición de que cuando R 1 es un alquilo C1-C6 sustituido, entonces el sustituyente no incluye un grupo amino; R 2b es hidrógeno; R 3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, sin embargo, con la condición de que cuando R 3 es un alquilo C1-C6 89   sustituido, entonces el sustituyente no incluye un grupo amino; R 4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, sin embargo, con la condición de que cuando R 4 es un alquilo C1-C6 sustituido, entonces el sustituyente no incluye un grupo amino. 2. Un polimorfo o una sal, comprendiendo dicha sal: diazóxido, y un catión seleccionado entre el grupo que consiste en colina y un catión de potasio. 3. El polimorfo de una sal de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicho catión es colina. 4. Una Forma A polimórfica o Forma B polimórfica de dicha sal de acuerdo con la reivindicación 3, teniendo dicha Forma A polimórfica picos característicos en el patrón de XRPD a valores de dos-theta (Cu K, 40 kV, 40 mA) a aproximadamente 9,8, 10,5, 14,9, 17,8, 17,9, 18,5, 19,5, 22,1, 22,6, 26,2, 29,6 y 31,2 grados y teniendo dicha Forma B polimórfica picos característicos en el patrón de XRPD a valores de dos-theta (Cu K, 40 kV, 40 mA) a aproximadamente 8,9, 10,3, 12,0, 18,3, 20,6, 24,1, 24,5, 26,3, 27,1 y 28,9 grados. 5. El polimorfo de una sal de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicho catión es potasio. 6. Una Forma A polimórfica, Forma B polimórfica, Forma C polimórfica, Forma D polimórfica, Forma E polimórfica, Forma F polimórfica o Forma G polimórfica de dicha sal de acuerdo con la reivindicación 5, teniendo dicha Forma A polimórfica picos característicos en el patrón de XRPD a valores de dos-theta (Cu K, 40 kV, 40 mA) a aproximadamente 6,0, 8,1, 16,3, 17,7, 18,6, 19,1, 22,9, 23,3, 23,7, 24,7, 25,4, 26,1, 28,2, 29,6 y 30,2 grados, teniendo dicha Forma B polimórfica picos característicos en el patrón de XRPD a valores de dos-theta (Cu K, 40 kV, 40 mA) a aproximadamente 8,5, 10,8, 16,9, 18,2, 21,6, 25,5, 26,1 y 28,9 grados, teniendo dicha Forma C polimórfica picos característicos en el patrón de XRPD a valores de dos-theta (Cu K, 40 kV, 40 mA) a aproximadamente 5,7, 6,1, 17,9, 23,9, 25,1 y 37,3 grados, teniendo dicha Forma D polimórfica picos característicos en el patrón de XRPD a valores de dos-theta (Cu K, 40 kV, 40 mA) a aproximadamente 5,7, 6,2, 8,1, 8,5, 8,8, 16,9, 18,6, 23,2, 24,5, 25,8 y 26,1 grados, teniendo dicha Forma E polimórfica picos característicos en el patrón de XRPD a valores de dos-theta (Cu K, 40 kV, 40 mA) a aproximadamente 6,7, 7,1, 14,1 y 21,2 grados, teniendo dicha Forma F polimórfica picos característicos en el patrón de XRPD a valores de dos-theta (Cu K, 40 kV, 40 mA) a aproximadamente 8,5, 9,0, 18,7, 20,6, 23,5, 27,5 y 36,3 grados y teniendo dicha Forma G polimórfica picos característicos en el patrón de XRPD a valores de dos-theta (Cu K, 40 kV, 40 mA) a aproximadamente 5,2, 5,5, 13,1, 16,5, 19,3, 22,8, 24,8, 26,4, 28,7 y 34,1 grados. 7. Un procedimiento para la preparación de una sal de diazóxido, que comprende: hacer reaccionar un equivalente de una fuente de cationes seleccionada entre el grupo que consiste en hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de colina, y dihidróxido de hexametil hexametilen diamonio con diazóxido, en el que dicho diazóxido se disuelve en un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en acetonitrilo, metil etil cetona (MEK), tetrahidrofurano (THF) y 2-metiltetrahidrofurano (2MeTHF), y retirar el disolvente. 8. Una formulación farmacéutica que comprende la sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6. 9. La formulación de acuerdo con la reivindicación 8, que es adecuada para administración oral. 10. La formulación de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende además al menos un componente que inhibe sustancialmente la liberación del agente de apertura KATP de la formulación hasta después del tránsito gástrico. 11. Uso de una formulación de acuerdo con la reivindicación 8 para la fabricación de un producto farmacéutico para (i) inhibir la secreción de insulina en ayunas, inhibir la secreción de insulina estimulada por glucosa, elevar el gasto energético, elevar la oxidación beta de grasas o inhibir la hiperfagia, en un sujeto obeso, con sobrepeso o propenso a la obesidad, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación; (ii) mantener la pérdida de peso en un sujeto obeso, con sobrepeso o propenso a la obesidad, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación; (iii) prevenir la transición a la diabetes de un sujeto prediabético, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación; (iv) prevenir o tratar el aumento de peso, dislipidemia, diabetes o alteración de la tolerancia a la glucosa en un sujeto tratado con un fármaco antipsicótico, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación; (v) tratar a un sujeto que padece o con riesgo de padecer enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación; (vi) tratar a un sujeto que padece hipoglucemia, que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación; o   (vii) tratar una hiperlipoproteinemia caracterizada por una elevación de triglicéridos, que comprende administrar dicha formulación. 91   92   93   94     96   97   98   99     101   102   103   104     106   107   108   109     111   112   113   114     116   117   118   119     121   122   123   124     126   127   128   129     131   132   133   134     136   137   138   139     141   142