Sal de ácido fumárico y 3-(2-dimetilamino)metil- (cicloex-1-il))-fenol y sus formas cristalinas.

Sales de ácido fumárico y 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol de la fórmula I **Fórmula**

Sal de ácido fumárico y 3- (2-dimetilamino) metil- (ciclohex-1-il) ) -fenol y sus formas cristalinas.

La presente invención se refiere a una sal de ácido fumárico y 3-[2- (dimetilamino) metil- (ciclohex-1-il) ) -fenol en una composición 1:1, a formas cristalinas estables de la sal y a un procedimiento para su preparación, a una composición farmacéutica y a la utilización de la sal como principio activo farmacéutico en una composición.

En el documento EP-A1-0 753 506 se describen 3-[2- (dimetilamino) metil- (ciclohex-1-il) ]-fenoles con efecto analgésico. En el texto se indica que también se pueden preparar sales a partir de las bases libres, mencionándose también el ácido fumárico como un posible anión. En los ejemplos se preparan exclusivamente clorhidratos, es decir, una sal con anión monovalente. El documento EP-A1-0 753 506 no incluye ningún tipo de indicación sobre la estequiometría en la que pueden estar presentes los 3-[2- (dimetilamino) metil- (ciclohex-1-il) ]-fenoles con aniones bivalentes, por ejemplo como hemisales o sales 1:1. Un análisis más profundo del clorhidrato de 3-[2- (dimetilamino) metil- (ciclohex-1-il) ]-fenol ha mostrado que esta sustancia sólida cristalina se caracteriza por un marcado polimorfismo y diversas formas cristalinas, también metaestables. Adicionalmente, este clorhidrato tiene una fuerte tendencia a formar hidratos y solvatos, lo que constituye una desventaja considerable para la preparación selectiva de una forma cristalina específica. Además se ha comprobado que este clorhidrato de 3-[2- (dimetilamino) metil- (ciclohex-1-il) ]-fenol cristalino es sumamente hidroscópico. Este perfil de propiedades del clorhidrato de 3-[2- (dimetilamino) metil- (ciclohex-1-il) ]-fenol muestra claramente que con este principio activo es muy difícil preparar composiciones farmacéuticas con propiedades reproducibles, que se mantengan además a lo largo de un período de almacenamiento. Para lograr estos objetivos se necesitarían al menos unas medidas protectoras costosas.

Sorprendentemente se ha comprobado que el 3-[2- (dimetilamino) metil- (ciclohex-1-il) ]-fenol con ácido fumárico forma un fumarato en forma de una sustancia sólida cristalina en una composición en una relación 1:1 de fumarato y 3-[2 (dimetilamino) metil- (ciclohex-1-il) ]-fenol. También se ha comprobado sorprendentemente que el fumarato no es higroscópico, es estable al aire y no forma ningún hidrato ni solvato. También se ha comprobado sorprendentemente que el fumarato de 3-[2- (dimetilamino) metil- (ciclohex-1-il) ]-fenol solo produce pocas formas estables a bajas o a altas temperaturas, siendo la forma B la forma estable a temperatura ambiente. La forma A, estable a altas temperaturas, también se puede transformar en al forma B, pudiendo estar presentes las dos formas mezcladas a baja temperatura. La forma cristalina B también se caracteriza por una alta resistencia química a temperaturas por debajo de 100 º C. Además, el fumarato de 3-[2- (dimetilamino) metil- (ciclohex-1-il) ]-fenol también presenta valiosas propiedades biológicas, como por ejemplo buena solubilidad, sobre todo en disolventes polares y próticos, incluyendo agua, y una buena biodisponibilidad. Gracias a su perfil de propiedades, el fumarato de 3-[2- (dimetilamino) metil- (ciclohex-1-il) ]-fenol es muy adecuado para la formulación de composiciones farmacéuticas.

Un primer objeto de la invención consiste en sales de ácido fumárico con 3-[2- (dimetilamino) metil- (ciclohex-1-il) ]-fenol de la fórmula I

Los compuestos de la fórmula I según la invención incluyen un átomo de C quiral tanto en la posición 1 como en la posición 2 del anillo de ciclohexano. Los compuestos de la fórmula I según la invención incluyen todos los estereoisómeros y mezclas de estereoisómeros. Son preferentes los diastereoisómeros o mezclas de diastereoisómeros enantioméricos con configuración trans del anillo de fenilo y del grupo dimetilaminometilo (configuración 1R, 2R o 1S, 2S) , siendo totalmente preferente el enantiómero con la configuración absoluta (1R, 2R) .

A continuación se muestra la estructura del enantiómero (1R, 2R) de 3-[2- (dimetilamino) metil- (ciclohex-1-il) ]-fenol: Los compuestos de la fórmula I se pueden obtener mediante reacción de las bases libres con ácido fumárico en presencia de agua, análogamente a los procedimientos descritos de forma general en el documento EP-A1-0 753 506 para la preparación de sales. La base libre 3-[2- (dimetilamino) metil- (ciclohex-1-il) ]-fenol se puede aislar por ejemplo a partir del clorhidrato descrito en los ejemplos 9 y 10 del documento EP-A1-0 753 506. Para ello, el clorhidrato se disuelve en un disolvente orgánico mezclado con una base inorgánica acuosa, por ejemplo bases de metales alcalinos o también bicarbonatos de metales alcalinos (como LiOH, NaOH, KOH, MaHCO3 y KHCO3) , y se separa la fase orgánica. La fase orgánica se puede secar y después se puede aislar la base de forma habitual o se puede utilizar directamente para la salificación, en caso dado después de una concentración por evaporación del disolvente.

Otro objeto de la invención consiste en un procedimiento para preparar fumarato de 3-[2- (dimetilamino) metil- (ciclohex-1il) ]-fenol de la fórmula I, que incluye la asociación de 3-[2- (dimetilamino) metil- (ciclohex-1-il) ]-fenol y ácido fumárico, estando preferentemente al menos uno de los componentes en forma disuelta o suspendida.

Otro objeto de la invención consiste en un procedimiento para preparar fumarato de 3-[2- (dimetil (amino) metil- (ciclohex1-il) ]-fenol de la fórmula I, que incluye los siguientes pasos:

a) disolución o suspensión de 3-[2- (dimetilamino) metil- (ciclohex-1-il) ]-fenol en un disolvente, o presentación de 3-[2- (dimetilamino) metil- (ciclohex-1-il) ]-fenol en sustancia;

b) mezcla de la solución, suspensión o sustancia con ácido fumárico, una suspensión o una solución de ácido fumárico en un disolvente, y en caso dado enfriamiento y mantenimiento a baja temperatura;

c) aislamiento del compuesto de la fórmula I, preferentemente no superando la temperatura los 90 º C en ninguna de las etapas del procedimiento, y pudiendo intercambiarse también los pasos a) y b) .

Sorprendentemente se ha comprobado que la salificación solo conduce a una única forma cristalina, la forma B, si se controla la temperatura y no se utilizan temperaturas por encima de 90 º C, preferentemente por encima de 60 º C y de forma especialmente preferente por encima de 40 º C.

Un procedimiento para preparar fumarato de 3-[2- (dimetilamino) metil- (ciclohex-1-il) ]-fenol de la fórmula I en la forma cristalina B, incluye los siguientes pasos:

a) disolución o suspensión de 3-[2- (dimetilamino) metil- (ciclohex-1-il) ]-fenol en un disolvente, o presentación de 3-[2- (dimetilamino) metil- (ciclohex-1-il) ]-fenol en sustancia;

b) mezcla de la solución, suspensión o sustancia con ácido fumárico, una suspensión o una solución de ácido fumárico en un disolvente, y en caso dado enfriamiento y mantenimiento a baja temperatura hasta que se complete la formación de la forma cristalina B; y c) aislamiento del compuesto de la fórmula I en la forma cristalina B, no superando la temperatura los 90 º C en ninguna de las etapas del procedimiento, y pudiendo intercambiarse también los pasos a) y b) .

Durante la mezcla en la etapa de procedimiento b) la temperatura preferentemente no es mayor de 70 º C, preferiblemente no es mayor de 60 º C y de forma especialmente preferente no es mayor de 40 º C. El concepto "enfriar" puede significar una temperatura hasta aproximadamente -20 º C, preferentemente hasta -10 º C y de forma especialmente preferente hasta 0 º C. Por regla general, la temperatura durante la disolución en la etapa de procedimiento a) es mayor que durante la mezcla en la etapa de procedimiento b) . Si durante la disolución se emplea una temperatura mayor de 40 º C, antes de la mezcla la solución se enfría a 40 º C o menos, y en caso dado se mantiene durante un tiempo a esta temperatura.

La base libre y el ácido fumárico se pueden utilizar en una relación molar 1:1, o el ácido fumárico también se puede utilizar en exceso, por ejemplo en una relación molar hasta 1, 3, preferentemente hasta 1, 1. Si se utiliza un exceso de la base libre no se forma ningún hemifumarato, incluso aunque se ajuste una relación molar entre la base y el ácido fumárico de 2:1.

La cantidad de 3-[2- (dimetilamino) metil- (ciclohex-1-il) ]-fenol en la solución... [Seguir leyendo]

1. Sales de ácido fumárico y 3-[2- (dimetilamino) metil- (ciclohex-1-il) ]-fenol de la fórmula I

2. Sales según la reivindicación 1, caracterizadas porque el compuesto de la fórmula I está presente en forma

de un diastereoisómero o de una mezcla de diastereoisómeros enantioméricos con configuración trans del anillo de fenilo y del grupo dimetilaminometilo (configuración 1R, 2R o 1S, 2S) .

3. Sales según la reivindicación 2, caracterizadas porque el compuesto de la fórmula I está presente en forma de un enantiómero con la configuración absoluta (1R, 2R) .

4. Sales según la reivindicación 1, caracterizadas porque el fumarato de 3-[2- (dimetilamino) metil- (ciclohex-1-il) ]

fenol de la fórmula I según la reivindicación 1 está presente en una forma cristalina B que presenta un diagrama de difracción de rayos X característico en el intervalo entre 2º y 35º 28 con líneas características marcadas, expresadas en valores d (A) : 9, 3 (vs) , 7, 0 (m) , 6, 7 (s) , 5, 37 (s) , 5, 21 (s) , 4, 64 (s) , 4, 52 (s) , 4, 28 (vs) , 4, 23 (s) , 4, 19 (s) , 3, 94 (m) 3, 78 (m) , 3, 52 (m) , 3, 49 (m) , 3, 33 (s) , 3, 30 (m) , 3, 06 (s) , 2, 83 (m) .

5. Sales según la reivindicación 4, caracterizadas porque el fumarato de 3-[2- (dimetilamino) metil- (ciclohex-1-il) ]15 fenol está presente en la configuración (1R, 2R) .

6. Sales según la reivindicación 1, caracterizadas porque el fumarato de 3-[2- (dimetilamino) metil- (ciclohex-1-il) ]fenol de la fórmula I según la reivindicación 1 está presente en una forma cristalina A que presenta un diagrama de difracción de rayos X característico en el intervalo entre 2º y 35º 28 con líneas características marcadas, expresadas en valores d (A) : 9, 3 (vs) , 7, 0 (m) , 6, 7 (s) , 5, 36 (vs) , 5, 20 (m) 4, 64 (vs) , 4, 53 (s) , 4, 26

(vs) , 4, 18 (s) , 3, 95 (m) , 3, 78 (m) , 3, 57 (m) , 3, 50 (s) , 3, 46 (m) , 3, 33 (s) , 3, 05 (m) , 2, 83 (m) .

7. Sales según la reivindicación 6, caracterizadas porque el fumarato de 3-[2- (dimetilamino) metil- (ciclohex-1-il) ]fenol está presente en la configuración (1R, 2R) .

8. Procedimiento según la reivindicación 8, para la preparación de fumarato de 3-[2- (dimetilamino) metil- (ciclohex

1. il) ]-fenol de la fórmula I según la reivindicación 1, que incluye la combinación de 3-[2- (dimetilamino) metil25 (ciclohex-1-il) ]-fenol y ácido fumárico.

9. Procedimiento para la preparación de fumarato de 3-[2- (dimetilamino) metil- (ciclohex-1-il) ]-fenol de la fórmula I según la reivindicación 1, que incluye los siguientes pasos a) disolución o suspensión de 3-[2- (dimetilamino) metil- (ciclohex-1-il) ]-fenol en un disolvente, o presentación de 3-[2- (dimetilamino) metil- (ciclohex-1-il) ]-fenol en sustancia;

b) mezcla de la solución, suspensión o sustancia con ácido fumárico, una suspensión o una solución de ácido fumárico en un disolvente, y en caso dado enfriamiento y mantenimiento a baja temperatura;

c) aislamiento del compuesto de la fórmula I, pudiendo intercambiarse también los pasos a) y b) .

10. Composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de fumarato de 3-[2- (dimetilamino) metil- (ciclohex35 1-il) ]-fenol de la fórmula I según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéutico o un diluyente farmacéutico.

11. Composición según la reivindicación 10, en la que el compuesto de la fórmula I está presente en la forma cristalina A, la forma cristalina B o una mezcla de las formas A y B.

12. Composición según la reivindicación 11 que contiene el compuesto de la fórmula I en la forma cristalina B.

13. Utilización del fumarato de 3-[2- (dimetilamino) metil- (ciclohex-1-il) ]-fenol de la fórmula I para la producción de 40 una composición farmacéutica.

14. Utilización según la reivindicación 13 para la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento de estados de dolor.