REDUCCIÓN CATALÍTICA ASIMÉTRICA DE OXCARBAZEPINA.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la reducción catalítica asimétrica de oxcarbazepina (10, 11dihidro-10-oxo-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida). La carbamazepina (I) y la oxcarbazepina (II) son fármacos de primera línea establecidos usados en el tratamiento de la epilepsia: Después de la administración oral a seres humanos, la oxcarbazepina (II) se metaboliza rápidamente a una mezcla 4:1 farmacológicamente activa de los enantiómeros (S) y (R) de 10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5carboxamida (III): El documento WO 02/096881 describe un procedimiento en dos etapas para la preparación de (III) racémica a partir de carbamazepina. El documento WO 02/092572 describe un procedimiento para preparar una mezcla racémica de (III) a partir de oxcarbazepina y además describe un procedimiento para resolver los enantiómeros (S) y (R) de (III) a parir de la mezcla racémica. Los enantiómeros se pueden usar como compuestos intermedios en la preparación de (S)-(-)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida y (R)-(+)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5Hdibenz/b,f/azepina-5-carboxamida, dos fármacos de isómero único que se pueden usar para tratar la epilepsia y otros trastornos del sistema nervioso central (Benes et al., documento US 5.753.646). El documento WO 2004/031155 describe un método para la preparación enantioselectiva de los enantiómeros (S) y (R) de (III) por reducción asimétrica de oxcarbazepina. La reducción asimétrica se lleva a cabo en presencia de un catalizador de rutenio y una fuente de hidruro. Un catalizador apropiado se puede formar a partir de [RuCl2(pcimeno)]2 y (S,S)-N-(4-toluenosulfonil)-difeniletilendiamina (en lo sucesivo referido como (S,S)-TsDPEN. Una mezcla de ácido fórmico y trietilamina (en una relación molar de 5:2) se usa como fuente de hidruro. El procedimiento descrito usa una relación de sustrato:catalizador muy baja, i. e., una alta cantidad de catalizador (e. g., una relación de 86:1 en el ejemplo 1). La primera mayor desventaja de usar tan alta cantidad de catalizador es que el nivel residual de rutenio metal, un contaminante muy indeseable en el producto, será alta y difícil de eliminar y, por lo tanto, el producto será inapropiado para uso como un ingrediente farmacéutico activo (IFA) o como un compuesto intermedio de un IFA en una etapa posterior. Existe una directriz reguladora para metales residuales derivados de catalizadores y los límites de la concentración oral para residuos de rutenio se controlan particularmente de forma estricta. La segunda mayor desventaja es que el catalizador de rutenio es caro. El sistema catalítico descrito en el documento WO 2004/031155 es muy ineficiente, y la contribución al coste del sistema catalítico solo impide que el procedimiento sea económicamente viable con fines de fabricación a gran escala. El procedimiento descrito en el documento WO 2004/031155 también usa grandes cantidades de la fuente de hidruro (7 equivalentes de ácido fórmico y 2,7 equivalentes de trietilamina). Las fuentes comerciales de la mezcla de ácido fórmico/trietilamina (formiato de trietilamonio) están disponibles, pero la mezcla es cara. El considerable exceso de ácido fórmico usado en el procedimiento es potencialmente peligroso puesto que el ácido fórmico se puede descomponer en presencia del catalizador, produciendo liberación gradual o espontánea de dióxido de carbono e hidrógeno gas inflamable, así como produciendo incrementos de presión dentro del recipiente del reactor. La degradación prematura de la fuente de hidruro también significa que la reacción de reducción se ralentiza 2   considerablemente y no alcanza la conversión completa incluso con tiempos de reacción prolongados, haciendo la reacción incluso menos eficiente y finalmente dando producto de baja pureza. En los ejemplos del documento WO 2004/031155, el producto crudo obtenido por reducción asimétrica de oxcarbazepina se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice. La purificación por cromatografía a escala es lenta, cara y, en muchos casos, poco práctica debido a la baja capacidad de producción. El procedimiento descrito en el documento WO 2004/031155 no es apropiado para uso a gran escala en términos de eficiencia y no puede ser visto como un procedimiento de fabricación industrialmente viable en términos de economía. Wu et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 3407-3411, han investigado la influencia del pH en la hidrogenación por transferencia asimétrica de cetonas aromáticas en agua usando catalizadores que contienen Ru con ligandos de TsDPEN. La presente invención, por lo tanto, busca crear un método mejorado para la preparación de (S)-(+)-10,11-dihidro- 10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida y (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5carboxamida, en el que el método es fácilmente sujeto a la producción industrial en tamaño por cargas. Sorprendentemente, se ha concebido un procedimiento que puede proporcionar altos rendimientos de (S)-(+)-10,11- dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida y (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5- carboxamida ópticamente puras, usando una cantidad grandemente reducida de catalizador (i. e., una alta relación de sustrato/catalizador). De acuerdo con esto, la presente invención crea un procedimiento para preparar (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5Hdibenz/b,f/azepina-5-carboxamida o (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida por reducción de oxcarbazepina en presencia de un catalizador y una fuente de hidruro, en el que el catalizador se prepara a partir de una combinación de [RuX2(L)]2, en la que X es cloro, bromo o yodo y L es un ligando de arilo o aril-alifático, con un ligando de fórmula (A) o fórmula (B): en la que R 1 es un grupo metoxi o un grupo metilo en posición para y n=1, y R 2 es alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alcarilo o alcarilo sustituido; en el que la fuente de hidruro es o NR 3 R 4 R 5 y ácido fórmico o [R 3 R 4 R 5 NH][OOCH] y, opcionalmente, ácido fórmico, o [M][OOCH]x y ácido fórmico, en las que R 3 , R 4 , y R 5 son alquilo de C1-6, M es un metal alcalino o metal alcalinotérreo y x es 1 o 2, y en el que durante el procedimiento se mantiene un pH desde 6,5 hasta 8. La presente invención hace posible obtener (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida o (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida ópticamente puras. La expresión ópticamente puras se usa para incluir compuestos que tienen una pureza óptica desde 75-100%, preferiblemente desde 92- 99,5%, más preferiblemente desde 96-99,5%. Los inventores han encontrado que, controlando el pH de la reacción, es posible ahora alcanzar elevados rendimientos aislados de (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida o (R)-(-)-10,11dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida ópticamente puras usando cantidades aceptablemente pequeñas de catalizador y de los reactivos fuente de hidruro. La cantidad de rutenio residual en el producto resultante es muy baja, haciéndolo aceptable para uso como un producto intermedio de un IFA. El procedimiento es ahora apropiadamente operable a gran escala, y es económicamente viable debido a la menor contribución al coste del catalizador, el procedimiento de aislamiento simplificado y los rendimientos mejorados. El catalizador activo se prepara a partir de [RuX2(L)]2 y un ligando de fórmula (A) o (B): 3   en las que X es cloro, bromo o yodo, preferiblemente cloro; L es un ligando de arilo o aril-alifático tal como p-cimeno (isopropilmetilbenceno), benceno, hexametilbenceno o mesitileno, y es preferiblemente p-cimeno; n es 1. R 1 es o un grupo metoxi o uno metilo en posición para. R 2 es un grupo alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alcarilo o alcarilo sustituido, en el que el alquilo puede ser de cadena lineal, ramificada, cíclica o en forma de puente y los grupos alquilo, arilo o alcarilo pueden estar sustituidos con grupos alquilo, alcoxi, halógeno o ceto. Cuando el grupo R 2 sea un grupo alquilo, puede contener convenientemente 1 hasta 9 átomos de carbono. Cuando un grupo alquilo esté sustituido sobre el grupo R 2 , el grupo alquilo sustituyente puede contener convenientemente 1 hasta 9 átomos de carbono. El grupo sustituyente alcoxi o ceto puede contener convenientemente 1 hasta 9 átomos de carbono. Se prefiere que el grupo sustituyente alcoxi sea metoxi. Los grupos R 2 preferidos se muestran a continuación: R 2 es preferiblemente un grupo fenilo sustituido con metilo, lo más preferiblemente un grupo fenilo sustituido con metilo en la posición para. Los ligandos de fórmula (A) y (B) preferidos se muestran a continuación: 4   Los ligandos más preferidos son (S,S)-TsDAEN y (R,R)-TsDAEN. Se ha descubierto... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida o (R)-(-)- 10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida por reducción de oxcarbazepina en presencia de un catalizador y una fuente de hidruro, en el que el catalizador se prepara a partir de una combinación de [RuX2(L)]2, en la que X es cloro, bromo o yodo, y L es un ligando de arilo o aril-alifático, con un ligando de fórmula (A) o fórmula (B): en las que n es 1 y R 1 es un grupo metoxi o un grupo metilo en posición para, y R 2 es alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alcarilo o alcarilo sustituido; en el que la fuente de hidruro se elige de NR 3 R 4 R 5 y ácido fórmico o [R 3 R 4 R 5 NH][OOCH] y, opcionalmente, ácido fórmico, o [M][OOCH]x y ácido fórmico, en las que R 3 , R 4 y R 5 son alquilo de C1-6, M es un metal alcalino o metal alcalino-térreo y x es 1 o 2, y en el que, durante el procedimiento, se mantiene un pH desde 6,5 hasta 8. 2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que X es cloro. 3. Un procedimiento según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que L es p-cimeno. 4. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que el ligando de fórmula (A) o fórmula (B) es (S,S)-N-(4-toluenosulfonil)-di(metoxifenil)etilendiamina ((S,S)-TsDAEN) o (R,R)-N-(4-toluenosulfonil)-di(metoxifenil)etilendiamina ((R,R)-TsDAEN). 5. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que la relación molar de oxcarbazepina al catalizador de rutenio es al menos 500:1. 6. Un procedimiento según la reivindicación 5, en el que la relación molar de oxcarbazepina al catalizador de rutenio es al menos 1500:1. 7. Un procedimiento según la reivindicación 5, en el que la relación molar de oxcarbazepina al catalizador de rutenio es al menos 2500:1. 8. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que la fuente de hidruro es NR 3 R 4 R 5 y ácido fórmico. 9. Un procedimiento según la reivindicación 8, en el que se añaden menos de dos equivalentes de NR 3 R 4 R 5 y menos de 1 equivalente de ácido fórmico a la mezcla de reacción al comienzo del procedimiento. 10. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la fuente de hidruro es [R 3 R 4 R 5 NH][OOCH] y, opcionalmente, ácido fórmico. 11. Un procedimiento según la reivindicación 10, en el que se añaden menos de dos equivalentes de [R 3 R 4 R 5 NH][OOCH] y menos de 0,5 equivalentes de ácido fórmico a la mezcla de reacción al comienzo del procedimiento. 12. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la fuente de hidruro es [M][OOCH]x y ácido fórmico. 13. Un procedimiento según la reivindicación 12, en el que se añaden menos de dos equivalentes de [M][OOCH]x y menos de 1 equivalente de ácido fórmico a la mezcla de reacción al comienzo del procedimiento. 14. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que R 3 , R 4 y R 5 son etilo, propilo o butilo. 13   15. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que el pH se mantiene desde 6,5 hasta 8 añadiendo ácido fórmico de manera controlada durante el curso de la reacción. 16. Un procedimiento según la reivindicación 15, en el que el pH se mantiene desde 7,0 hasta 7,8 añadiendo ácido fórmico de manera controlada durante el curso de la reacción. 17. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que la reducción tiene lugar en un solvente, en el que el solvente comprende al menos un solvente aprótico polar. 18. Un procedimiento según la reivindicación 17, en el que el solvente comprende dimetilformamida o acetonitrilo. 19. Un procedimiento según la reivindicación 8, la reivindicación 9, la reivindicación 12 o la reivindicación 13, en el que la reducción tiene lugar en un solvente que consiste en 0-25% de DMF, 0-25% de agua y 75-95% de EtOAc, o 0-25% de acetonitrilo, 0-25% de agua y 75-95% de EtOAc. 20. Un procedimiento según la reivindicación 10 o la reivindicación 11, en el que la reducción tiene lugar en un solvente que consiste en 5-25% de DMF y 75-95% de EtOAc, 5-25% de acetonitrilo y 75-95% de EtOAc, 5-25% de DMF y 75-95% de agua, o 5-25% de acetonitrilo y 75-95% de agua. 21. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que el procedimiento se lleva a cabo bajo condiciones de reflujo. 22. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que la reducción tiene lugar en presencia de un catalizador de transferencia de fase y el catalizador de transferencia de fase es un haluro de alquilamonio cuaternario. 23. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que la (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5Hdibenz/b,f/azepina-5-carboxamida o la (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida se aísla o por adición de metil-terc-butil-éter (MTBE) y filtración, o por precipitación a partir de o metanol/agua o metanol/MTBE a 0-5°C. 24. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en el que la (S)-(+)-10,11-dihidro-10hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida o la (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5carboxamida se precipita eliminando el solvente de reacción mientras se añade agua para mantener el volumen de reacción a un nivel sustancialmente constante. 25. Un procedimiento según la reivindicación 24, en el que la (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina- 5-carboxamida o la (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida precipitada se aísla por filtración seguida por resuspensión en acetato de etilo y filtración. 26. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que la (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5Hdibenz/b,f/azepina-5-carboxamida o la (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida tiene una pureza óptica en el intervalo de 92-100%. 27. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (C) o (D) en las que R 6 es hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, arilo o piridilo; que comprende una primera etapa, que es un procedimiento para la producción de (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi- 5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida o (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida según cualquier reivindicación precedente, y una segunda etapa, en la que se acila la (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5Hdibenz/b,f/azepina-5-carboxamida o la (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida. 14   28. Un procedimiento según la reivindicación 27, que es un procedimiento para preparar (S)-(-)-10-acetoxi-10,11dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida, en el que la primera etapa comprende preparar (S)-(+)-10,11-dihidro- 10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, y la segunda etapa comprende acetilar la (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida. 29. Un procedimiento según la reivindicación 27, que es un procedimiento para preparar (R)-(+)-10-acetoxi-10,11dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida, en el que la primera etapa comprende preparar (R)-(-)-10,11-dihidro- 10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, y la segunda etapa comprende acetilar la (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida.   16