UN PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE 10,11-DIHIDRO-10-OXO-5H-DIBENZ[B,F]AZEPINA-5-CARBOXAMIDA.

Un procedimiento para la preparación de 10,11-dihidro-10-oxo-5H-dibenz[b,

f]azepina-5-carboxamida (2) a partir de 10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida (1), que comprende oxidar 10,11-dihidro-10hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida (1) mediante la reacción con ácido peroxiacético en presencia de un catalizador metálico en un disolvente sustancialmente inerte

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 10,11-dihidro-10-oxo-5Hdibenz[b,f]azepina-5-carboxamida (2). El compuesto (2), conocido como oxcarbazepina, posee valiosas propiedades para el tratamiento de la epilepsia, y se afirma que es un fármaco mejor tolerado que la carbamazepina (compuesto 3, enel que RºNH2), un fármaco anticonvulsionante relacionado estructuralmente (Grant, S. M. et al., Drugs, 43, 873 -888 (1992)). El compuesto (1) es también un compuesto conocido con actividad anticonvulsionante, y de hecho es el principal metabolito de (2) (Schutz, H. et al., Xenobiotica, 16, 769 -778 (1986)).

Además de su actividad anticonvulsionante, el compuesto (2) sirve también como producto intermedio útil para la preparación de (S)-(−)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida(4), un anticonvulsionante descrito más recientemente (Benes, J. et al., J. Med. Chem., 42, 2582 -2587 (1999)). Por consiguiente, sería de desear un procedimiento breve, económico, de rendimiento elevado y aceptable desde el punto de vista del medio ambiente, para la preparación a gran escala del compuesto (2), preferentemente partiendo de un precursor corriente, de fácil disposición.

**(Ver fórmula)**

Los procesos de síntesis del compuesto hidroxi (1) descritos con anterioridad han supuesto en primer lugar la epoxidación de la carbamazepina (esto es, el compuesto 3 en el que RºNH2) o bien del análogo clorado (esto es, compuesto 3 en el que RºCl) usando ácido m-cloroperoxibenzoico, dando así los epóxidos (esto es, el compuesto 5, en el que R es NH2 o Cl) con un rendimiento tan solo moderado (~60%) (Bellucci, G. et al., J. Med. Chem., 30, 768 773 (1987)). La aminación de (6) con amoníaco da lugar entonces al compuesto (5).

**(Ver fórmula)**

Sin embargo, el mayor inconveniente es que el ácido m-cloroperoxibenzoico es potencialmente explosivo y por tanto su uso debe venir acompañado de estrictas medidas de seguridad. Además, para esta epoxidación es necesario un exceso considerable del costoso reactivo. Por consiguiente no es práctico para la síntesis en gran escala, y de hecho muchas fuentes comerciales han cesado la producción de este peligroso reactivo. Otras publicaciones de la epoxidación de compuesto (3) incluyen la epoxidación microbiológica (Kittelmann, M. et al., Biosci. Biotechnol. Biochem., 57 (9), 1589 -1590 (1993); Chem. Abstr. 120: 75516), la epoxidación catalizada con porfirina de hierro/peróxido (Yang, S. J. et al., Inorg. Chem., 37(4), 606 -607 (1998); (Chem. Abstr. 128: 140628), y la epoxidación con persulfato mediada por cobalto (Nam, W. et al., Bull. Korean Chem. Soc., 17(5), 414 -416 (1996); (Chem. Abstr. 125: 86408). Con todo, estos métodos son inadecuados para la producción en gran escala.

El epóxido (5) es un producto intermedio versátil. La redistribución usando haluros de litio y magnesio ha dado acceso directo a la oxcarbazepina (2) (NL 7902811 y HU 63390). Sin embargo estos reactivos son sensibles a la humedad, y son caros si se adquieren de fuentes comerciales o requieren la preparación in situ, y los rendimientos de (2) son con frecuencia entre bajos y moderados. Alternativamente, el epóxido (5) ha sido convertido en el alcohol

(1) por hidrogenación catalítica usando paladio (Baker, K. M. et al., J. Med. Chem., 16 (6), 703 -705 (1973)). Sin embargo, las cargas de catalizador eran muy elevadas y el rendimiento global del alcohol era solamente moderado.

La oxcarbazepina ha sido preparada por diversos procedimientos usando materiales de partida diferentes (documentos WO9621649 y WO0055138). Sin embargo no ha sido descrita su preparación por oxidación directa del alcohol (1).

Puede resumirse por consiguiente que en la técnica anterior existe una carencia de un método económico, escalable y de alto rendimiento, útil para la preparación de 10,11-dihidro-10-oxo-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida(2) a partir de carbamazepina (3), que es barata y fácilmente disponible en grandes cantidades.

Es un objeto de la invención proporcionar un método mejorado para la preparación de 10,11-dihidro-10-oxo-5Hdibenz[b,f]azepina-5-carboxamida (2) a partir de 10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida (1). Un objeto particular de la invención es proporcionar un método que evite los inconvenientes de la técnica anterior.

Así pues, la presente invención proporciona métodos para la preparación de 10,11-dihidro-10-oxo-5Hdibenz[b,f]azepina-5-carboxamida (2) a partir de carbamazepina (3).

De acuerdo con la presente invención se proporciona un procedimiento para la preparación de 10,11-dihidro-10-oxo5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida (2) a partir de 10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida

(1) que comprende oxidar 10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida (1) mediante la reacción con ácido peroxiacético en presencia de catalizador metálico en un disolvente sustancialmente inerte.

En una realización, el catalizador metálico usado en la reacción de oxidación se elige entre trióxido de cromo, dióxido de manganeso, acetato de manganeso (III), permanganato potásico, cloruro de cobalto (II), dicromato potásico y dicromato sódico.

En una realización, el catalizador metálico usado en la reacción de oxidación está soportado sobre un soporte inerte, elegido entre gel de sílice, alúmina, arcilla o tamices moleculares.

En una realización, el disolvente sustancialmente inerte usado en la reacción de oxidación es un disolvente de hidrocarburo clorado.

El compuesto (1) puede prepararse mediante las etapas de apertura del anillo de 1a,10b-dihidro-6Hdibenz[b,f]oxireno[d]azepina-6-carboxamida (5), bien sea mediante hidrogenación catalítica de transferencia en presencia de un donador de hidrógeno y catalizador metálico, o alternativamente por hidrogenación catalítica con hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador metálico para producir la 10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b, f]azepina-5-carboxamida (1).

La 1a,10b-dihidro-6H-dibenz[b,f]oxireno[d]azepina-6-carboxamida (5) puede prepararse haciendo reaccionar carbamazepina (3) con ácido peroxiacético y un catalizador metálico en un disolvente sustancialmente inerte.

En una realización del procedimiento para la preparación del compuesto (1), la reacción de apertura del anillo se lleva a cabo mediante transferencia catalítica de hidrógeno usando un catalizador metálico y un donador de hidrógeno. El donador de hidrógeno usado en la reacción de apertura del anillo puede elegirse entre ácido fórmico, ciclohexeno, formiato sódico y formiato amónico.

En una realización del procedimiento para la preparación del compuesto (1), la reacción de apertura del anillo se lleva a cabo mediante hidrogenación catalítica usando hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador metálico.

En una realización del procedimiento para la preparación del compuesto (1), la reacción de apertura del anillo se lleva a cabo en presencia de una base orgánica que es una trialquilamina.

En una realización del procedimiento para la preparación del compuesto (1), el catalizador metálico usado en la reacción de apertura del anillo es de 0,1 a 1 % en moles de paladio al 5 – 10% adsorbido sobre carbón activado.

En una realización del procedimiento para la preparación del compuesto (1), la reacción de apertura del anillo se lleva a cabo en un disolvente elegido entre hidrocarburos clorados, alcoholes que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, y agua, o mezclas de los mismos.

En una realización del procedimiento para la preparación del compuesto (1), el catalizador metálico usado en la reacción de la carbamazepina (3) se elige entre sales de manganeso (III), acetilacetonato de manganeso (iii), óxido de manganeso (IV) o permanganato potásico.

En una realización del procedimiento para la preparación del compuesto (1), el catalizador metálico usado en la reacción de la carbamazepina (3) está soportado sobre un soporte inerte, elegido entre gel de sílice, alúmina, arcilla

o tamices moleculares.

En una realización del procedimiento para la preparación del compuesto (1), la reacción de la carbamazepina (3) se lleva a cabo en presencia de una base inorgánica, y la base inorgánica se elige entre acetato sódico, carbonato sódico o carbonato potásico.

En una realización del... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la preparación de 10,11-dihidro-10-oxo-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida (2) a partir de 10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida (1), que comprende oxidar 10,11-dihidro-10hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida (1) mediante la reacción con ácido peroxiacético en presencia de un

5 catalizador metálico en un disolvente sustancialmente inerte.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el catalizador metálico usado en la reacción de oxidación se elige entre trióxido de cromo, dióxido de manganeso, acetato de manganeso (III), permanganato potásico, cloruro de cobalto (II), dicromato potásico y dicromato sódico.

3. Un procedimiento según las reivindicaciones 1 o 2, en el que el catalizador metálico usado en la reacción de 10 oxidación está soportado sobre un soporte inerte, elegido entre gel de sílice, alúmina, arcilla o tamices moleculares.

4. Un procedimiento según la reivindicación 1, 2 o 3, en el que el disolvente sustancialmente inerte usado en la reacción de oxidación es un disolvente de hidrocarburo clorado.

5. Un procedimiento según la reivindicación 4, en el que el disolvente sustancialmente inerte es diclorometano

o 1,2-dicloroetano.

15 6. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la etapa de oxidación se lleva a cabo en un exceso de ácido peroxiacético.

7. Un procedimiento según la reivindicación 6, en el que el exceso de ácido peroxiacético es añadido a una solución agitada de 10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida (1) y el catalizador metálico en un disolvente inerte.

20 8. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la 10,11-dihidro-10-hidroxi5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida (1), añadida a la solución de ácido peroxiacético y el catalizador metálico en el disolvente, está en forma sólida.

9. Un procedimiento según la reivindicación 6, 7 u 8, en el que hay de 3 a 5 equivalentes molares de ácido peroxiacético.