Pteridinas, útiles como inhibidores del VHC, y métodos para su preparación.

El uso de un compuesto de la fórmula (I) para la fabricación de un medicamentopara inhibir la replicación del VHC en un mamífero infestado con el VHC,

teniendo dicho compuesto la fórmula (I):**Fórmula**

un N-óxido, sal, forma estereoisomérica, mezcla racémica, profármaco, éster o metabolito del mismo, en dondeR1 es independientemente hidrógeno, amino, amino mono- o di-sustituido, en donde el o los sustituyentes delamino se pueden seleccionar de alquilo C1-6, alquenilo C2-10 6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, dialquilC1-4-amino-alquilo C1-4, piperidin-1-il-alquilo C1-4, aril-alquilo C1-6, en donde el grupo arilo puede estarsustituido adicionalmente con alquilo C1-4 o alcoxi C1-4;

L es -NR8, -NR8-alcanodiilo C1-6, -NR8-CO-alcanodiilo C1-6, -NR8-SO2-alcanodiilo C1-6, -O-, -O-alcanodiilo C1-6,-O-CO-, -O-CO-alcanodiilo C1-6, -S-, -S-alcanodiilo C1-6, o **Fórmula**

en donde el anillo en líneas discontinuas, junto con N y Z, forman un ciclo Het1 con 5 a 8 miembros, queincluyen miembros del anillo N y Z, y en donde dicho anillo L está fijado al anillo de pteridina por el átomode nitrógeno;

Z representa N o CH.

Pteridinas, útiles como inhibidores del VHC, y métodos para su preparación

La presente invención se refiere al uso de pteridinas en calidad de inhibidores de la replicación del VHC (virus de la hepatitis C) así como a su uso en composiciones farmacéuticas dirigidas a tratar o combatir infecciones por el VHC. Además, la presente invención se refiere a compuestos per se y a su uso en calidad de medicinas. La presente invención se refiere también a procedimientos para la preparación de compuestos de este tipo, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a combinaciones de dichos compuestos con otros agentes anti-VHC.

Después de su descubrimiento en 1989 como el agente implicado en la mayoría de las hepatitis virales no-A, no-B (Choo et al., Science 244, 359-362, 1989) , el virus de la hepatitis C (VHC) se ha convertido en un foco de investigación médica considerables (Lauer, G. M. y Walker, B. D., New Eng. J Med. 345, 41-52, 2001) . El VHC es un miembro de la familia Flaviviridae de virus del género Hepacivirus, y está estrechamente relacionado con el género Flavivirus que incluye un cierto número de virus implicados en enfermedades humanas tales como el virus dengue y el virus de la fiebre amarilla, y con la familia de Pestivirus animales que incluye que el virus de la diarrea viral bovina (VDVB) . El VHC es un virus ARN de sentido positivo, de cadena sencilla, con un genoma de alrededor de 9.600 bases. El genoma comprende regiones no traducidas tanto 5’ como 3’ que adoptan estructuras secundarias de ARN, y un marco de lectura abierto central que codifica una sola poliproteína de alrededor de 3.010-3.030 aminoácidos. La poliproteína codifica diez productos génicos que son generados a partir de la poliproteína precursora mediante una serie orquestada de escisiones endoproteolíticas co-y post-traducción, mediadas tanto por proteasas del hospedante como virales. Las proteínas estructurales virales incluyen la proteína de la nucleocápsida del núcleo y dos glicoproteínas E1 y E2 de la envoltura. Las proteínas no estructurales (NS – siglas en inglés) codifican algunas funciones enzimáticas virales esenciales (helicasa, polimerasa, proteasa) así como proteínas de una función desconocida. La replicación del genoma viral es mediada por una ARN polimerasa ARN-dependiente, codificada por la proteína no estructural 5b (NS5B) . Además de la polimerasa, las funciones de helicasa y proteasa virales, ambas codificadas en la proteína NS3 bifuncional, han demostrado ser esenciales para la replicación del ARN de VHC en modelos de infección en chimpancés (Kolykhalov, A. A., Mihalik, K., Feinstone,

S.M. y Rice, C. M. J Virol. 74, 2046-2051, 2000) . Además de la serina proteasa NS3, el VHC codifica también una metaloproteinasa en la región NS2.

El VHC se replica preferentemente en hepatocitos, pero no es directamente citopático, conduciendo a una infección persistente. En particular, la carencia de una respuesta vigorosa a linfocitos T y la alta propensión a mutar del virus parecen fomentar una tasa elevada de infección crónica. Existen 6 genotipos principales del VHC y más de 50 subtipos que están distribuidos de manera diferente por la geografía. El VHC tipo 1 es el genotipo predominante en los Estados Unidos de América y Europa. Por ejemplo, el VHC tipo 1 supone el 70 a 75 por ciento de todas las infecciones por VHC en los Estados Unidos de América. La amplia heterogeneidad genética del VHC tiene importantes implicaciones diagnósticas y clínicas, explicando quizás las dificultades en el desarrollo de vacunas y en la carencia de una respuesta a la terapia. Una estimación de 170 millones de personas en el mundo están infectadas con el virus de la hepatitis C (VHC) . Tras la infección aguda inicial, una mayoría de los individuos infestados desarrollan hepatitis crónica, la cual puede progresar a una fibrosis hepática que conduce a cirrosis, enfermedad del hígado de etapa final y CHC (carcinoma hepatocelular) (National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of Hepatitis C. Hepatology, 36, 5 Supl. S3-S20, 2002) . La cirrosis hepática debida a una infección por VHC es la responsable de aproximadamente 10.000 fallecimientos al año en los EE.UU. sólo, y es la causa principal de los trasplantes de hígado. La transmisión del VHC puede producirse a través del contacto con la sangre o productos de la sangre contaminados, por ejemplo tras la transfusión de sangre o el uso intravenoso de fármacos. La introducción de ensayos diagnósticos utilizados en el rastreo de la sangre ha conducido a una tendencia descendente en la incidencia del VHC post-transfusión. Sin embargo, dado el lento progreso hasta la enfermedad del hígado de etapa final, las infecciones existentes continuarán presentando una grave carga médica y económica durante décadas (Kim, W. R. Hepatology, 36, 5 Supl. S30-S34, 2002) .

El tratamiento de esta enfermedad crónica es una necesidad clínica no satisfecha, dado que la actual terapia sólo es parcialmente eficaz y está limitada por efectos secundarios indeseables.

Las actuales terapias del VHC se basan en interferón-alfa (IFN-α) (pegilado) en combinación con ribavirina. Esta terapia de combinación proporciona una respuesta virológica sostenida en más del 40% de pacientes infestados por virus de genotipo 1, y aproximadamente 80% de los infestados por los genotipos 2 y 3. Aparte de la eficacia limitada del VHC tipo 1, la terapia de combinación tiene efectos secundarios importantes y es tolerada de manera deficiente por muchos pacientes. Por ejemplo, en ensayos de registro de interferón pegilado y ribavirina, efectos secundarios importantes dieron como resultado una interrupción del tratamiento en aproximadamente el 10 a 14 por ciento de los pacientes. Efectos secundarios principales de la terapia de combinación incluyen síntomas similares a la gripe, anomalías hematológicas y síntomas neuropsiquiátricos. El desarrollo de tratamientos más eficaces, convenientes y tolerados es un objetivo principal para la salud pública.

Así, existe una elevada necesidad médica de compuestos de bajo peso molecular que conduzcan a una inhibición de la replicación del VHC.

Sorprendentemente, se ha encontrado que derivados de pteridina exhiben una actividad antiviral en mamíferos infestados con el VHC, en particular, estos derivados inhiben la replicación del VHC. Por lo tanto, estos compuestos son útiles para tratar o combatir infecciones por el VHC.

El documento US 20040038856 describe métodos para tratar trastornos fibroproliferativos asociados con la señalización de TGF-β, administrando inhibidores de moléculas pequeñas no peptídicas de TGF-β que se unen específicamente al receptor de TGF-β tipo I (TGFβ-R1) . Los inhibidores son preferiblemente derivados de quinazolina.

El documento WO 04/048930 describe, además, métodos para contrarrestar una pérdida en la sensibilidad βadrenérgica en la vía de transducción de señales β-adrenérgicas, administrando una cantidad eficaz de un compuesto capaz de inhibir la señalización de TGF-β a través de un receptor de TGF-β.

El documento WO 04/065392 se refiere a piridinas y pirimidinas condensadas y a su uso en calidad de ligandos del receptor ALK-5. En particular, la invención describe compuestos de quinolina y quinazolina sustituidos, terapéuticamente activos, su uso en la terapia, particularmente en el tratamiento o la profilaxis de trastornos caracterizados por una sobre-expresión del factor de crecimiento transformante β (TGF-β) y composiciones farmacéuticas para uso en una terapia de este tipo.

Después de la exposición inicial al virus de la hepatitis C, el ARN del VHC se puede detectar en la sangre al cabo de 1-3 semanas. Dentro de una media de 50 días, virtualmente todos los pacientes desarrollan una lesión en las células del hígado. La mayoría de pacientes son asintomáticos y anictéricos. Sólo el 25-35 por ciento desarrollan malestar, debilidad o anorexia, y algunos se convierten en ictéricos. Anticuerpos contra el VHC (anti-VHC) se vuelven, casi de manera invariable, detectables durante el curso de la enfermedad. El anti-VHC se puede detectar en el 50-70 por ciento de los pacientes en el brote de los síntomas, y en aproximadamente el 90 por ciento de pacientes 3 meses después del brote de la infección. La infección por VHC está auto-limitada en sólo 15 por ciento de los casos. La recuperación se caracteriza por la desaparición del ARN del VHC de la sangre y... [Seguir leyendo]

1. El uso de un compuesto de la fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para inhibir la replicación del VHC en un mamífero infestado con el VHC, teniendo dicho compuesto la fórmula (I) :

un N-óxido, sal, forma estereoisomérica, mezcla racémica, profármaco, éster o metabolito del mismo, en donde

R1 es independientemente hidrógeno, amino, amino mono- o di-sustituido, en donde el o los sustituyentes del amino se pueden seleccionar de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, dialquil C1-4-amino-alquilo C1-4, piperidin-1-il-alquilo C1-4, aril-alquilo C1-6, en donde el grupo arilo puede estar sustituido adicionalmente con alquilo C1-4 o alcoxi C1-4;

L es -NR8, -NR8-alcanodiilo C1-6, -NR8-CO-alcanodiilo C1-6, -NR8-SO2-alcanodiilo C1-6, -O-, -O-alcanodiilo C1-6,

en donde el anillo en líneas discontinuas, junto con N y Z, forman un ciclo Het1 con 5 a 8 miembros, que incluyen miembros del anillo N y Z, y en donde dicho anillo L está fijado al anillo de pteridina por el átomo de nitrógeno;

Z representa N o CH;

R2 representa hidrógeno, hidroxi-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, Het1 o Het2, en donde dicho cicloalquilo C3-7, arilo, Het1 y Het2 están sustituidos, cada uno independientemente, con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, polihalo-alquilo C1-4, halo, ciano, nitro, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aSO2R5, -SR5, -SOR7, -SO2R5, -SO3R7, -SO2NR4aR4b, morfolin-4-ilo, fenilo, aminofenilo y aminofenilcarbonilo, y en donde el alquilo C1-4 puede estar sustituido, además, con -COOR7;

R3 representa un alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-6, Het1, Het2 o Het2-alquilo C1-6, cada uno independientemente sustituido de forma opcional con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, polihalo-alquilo C1-4, halo, ciano, nitro, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCOOR7, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aSO2R5, -SR5, -SOR7, -SO2R5, -SO3R7, -SO2NR4aR4b; y en donde R4a y R4b pueden formar, opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5 a 8 miembros, saturado, insaturado o parcialmente insaturado, que comprende opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales;

cada uno de R4a y R4b es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, Het1-alquilo C1-4, polihalo-alquilo C1-4, halo, ciano o nitro;

cada uno de R5 es, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-4;

cada uno de R6 es, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-4;

cada uno de R7 es, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-4; y

R8 es hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alquil C1-10-carbonilo, amino-alquilo C1-10, arilo, arilcarbonilo, aril-alquilo C1-10, Het1, Het1-alquilo C1-6 o un grupo protector, en donde el arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo

C2-4, alquil C1-4-carbonilo, fenilo, alquil C1-4-fenilo, fenilcarbonilo, aminofenilo, amino-alquil C1-4-fenilo, aminofenilcarbonilo, halo, -OR6, -NR4aR4b, -SR5, -SOR5, -NR4aSOR5, -NR4aSO2R5, -SO2R5, -OCOR6, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aCOOR6, -OCONR4aR4b, -COOR6, -SO3R6, -CONR4aR4b, -SO2NR4aR4b, ciano, polihalo-alquilo C1-4 y nitro;

Het1, como un grupo o parte de un grupo, se define como un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico, saturado

o parcialmente insaturado, que tiene preferiblemente de 3 a 12 miembros del anillo, más preferiblemente 5 a 10 miembros del anillo y, más preferiblemente, 5 a 8 miembros del anillo, que contiene uno o más miembros del anillo de heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, y que está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, hidroxi, oxo, amino opcionalmente mono- o di-sustituido, nitro, ciano, polihalo-alquilo C1-4, carboxilo, alcoxi C1-6carbonilo, cicloalquilo C3-7, aminocarbonilo opcionalmente mono- o di-sustituido, metilito, metilsulfonilo, arilo y un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico, saturado o parcialmente insaturado, que tiene de 3 a 12 miembros del anillo, que contiene uno o más miembros del anillo de heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, y en donde los sustituyentes opcionales en cualquier función amino son hidrógeno o alquilo C1-4;

Het2, como un grupo o parte de un grupo, se define como un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico, aromático, que tiene preferiblemente de 3 a 14 miembros del anillo, preferiblemente 5 a 10 miembros del anillo y, más preferiblemente, 5 a 6 miembros del anillo, que contiene uno o más miembros del anillo de heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, y que está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6 opcionalmente mono- o di-sustituido, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, hidroxi, amino opcionalmente mono- o di-sustituido, nitro, ciano, polihalo-alquilo C1-4, carboxilo, alcoxi C1-6-carbonilo, cicloalquilo C3-7, aminocarbonilo opcionalmente mono- o di-sustituido, metilito, metilsulfonilo, arilo Het1 y un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico, aromático, que tiene de 3 a 12 miembros del anillo; en donde los sustituyentes opcionales en cualquier función amino son hidrógeno o alquilo C1-4; y

arilo, como un grupo o parte de un grupo, es fenilo.

un N-óxido, sal, forma estereoisomérica, mezcla racémica, profármaco, éster o metabolito del mismo, en donde R1, R3, R4a, R4b, R5, R6, R7, R8, Het1 y Het2 tienen el significado como el indicado en la reivindicación 1; en donde R9 representa alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, polihalo-alquilo C1-4, halo, ciano, nitro, -COR6, -COOR7,

- CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aSO2R5, -SR5, -SOR7, -SO2R5, -SO3R7, -SO2NR4aR4b; morfolin-4-ilo, fenilo, aminofenilo o aminofenilcarbonilo, y en donde el alquilo C1-4 puede estar sustituido, además, con -COOR7; y

n es 0, 1, 2, 3 ó 4.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula (III) : un N-óxido, sal, forma estereoisomérica, mezcla racémica, profármaco, éster o metabolito del mismo, en donde R1, L, R2, R4a, R4b, R5, R6, R7, R8, Het1 y Het2 tienen el significado como el indicado en la reivindicación 1; en donde

R10 representa alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, polihalo-alquilo C1-4, halo, ciano, nitro, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCOOR7, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aSO2R5, -SR5, -SOR7, -SO2R5, -SO3R7 y -SO2NR4aR4b; y

m es 0, 1, 2, 3 ó 4.

1.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula (IV) :

un N-óxido, sal, forma estereoisomérica, mezcla racémica, profármaco, éster o metabolito del mismo, en donde

R1, R4a, R4b, R5, R6, R7, R8, Het1 y Het2 tienen el significado como el indicado en la reivindicación 1; en donde R9 representa alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, polihalo-alquilo C1-4, halo, ciano, nitro, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aSO2R5, -SR5, -SOR7, -SO2R5, -SO3R7, -SO2NR4aR4b; morfolin-4-ilo, fenilo, aminofenilo o aminofenilcarbonilo, y en donde el alquilo C1-4 puede estar sustituido, además, con -COOR7;

R10 representa alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, polihalo-alquilo C1-4, halo, ciano, nitro, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCOOR7, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aSO2R5, -SR5, -SOR7, -SO2R5, -SO3R7 y -SO2NR4aR4b; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y m es 0, 1, 2, 3 ó 4.

2.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula (V) :

una sal, forma estereoisomérica y mezcla racémica de las mismas, en donde R1 es hidrógeno o amino;

R8 es hidrógeno, alquilo C1-6, amino-alquilo C1-4, fenil-alquilo C1-4, pirrolidin-1-il-alquilo C1-4 o alcoxi C1-6-carbonilo; cada uno de R9 representa, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-4, -COR6, -COOR7 o -CONR4aR4b; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; R11 representa hidrógeno, halo o -NR4aR4b, en donde R4a y R4b pueden formar opcionalmente, junto con el átomo

de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5 a 8 miembros, saturado o parcialmente insaturado, que

comprende opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales; R12 representa hidrógeno, halo, alquilo C1-4 o polihalo-alquilo C1-4; R6 es hidrógeno o alquilo C1-4; R7 es hidrógeno o alquilo C1-4; y

R4a

y R4b, independientemente, son hidrógeno, alquilo C1-4, 2-oxo-pirrolidin-1-il-alquilo C1-4. 1.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el compuesto tiene la fórmula (VI) :

una sal, forma estereoisomérica y mezcla racémica del mismo, en donde R1, R8, R9, R11, R12, R6 son como se definen en la reivindicación 5.

7. Un compuesto de la fórmula (VII) :

una sal, forma estereoisomérica y mezcla racémica del mismo, en donde R1 es hidrógeno o amino;

R8 es hidrógeno, alquilo C1-6, fenil-alquilo C1-4; R9 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -COR6, -COOR7 o -CONR4aR4b; R6 es, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-4; cada uno de R7 es, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-4; y cada uno de R4a y R4b es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-4, 2-oxo-pirrolidin-1-il-alquilo C1-4;

con la condición de que cuando R8 es hidrógeno, R9 no sea hidrógeno.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde R8 es alquilo C1-6, fenil-alquilo C1-4; R1 , R4a , R4b . R6 , R7 y R8 son como se indica en la reivindicación 7.

1.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde R9 representa alquilo C1-4, -COR6, -COOR7 o -CONR4aR4b; R1 , R4a , R4b . R6 , R7 y R9 son como se indica en la reivindicación 7.

10. Un compuesto de la fórmula (VIII) :

una sal, forma estereoisomérica y mezcla racémica de la misma, en donde

R1 es, independientemente, hidrógeno o amino; R8 es hidrógeno, alquilo C1-6, fenil-alquilo C1-4; R9 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -COR6, -COOR7 o -CONR4aR4b; R6 es, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-4;

cada uno de R7 es, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-4; y cada uno de R4a y R4b es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-4, 2-oxo-pirrolidin-1-il-alquilo C1-4; con la condición de que cuando R8 es hidrógeno, R9 no sea hidrógeno.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde R9 representa alquilo C1-4, -COR6, -COOR7 o -CONR4aR4b; R1 , R4a , R4b . R6 , R7 y R8 son como se indica en la reivindicación 10.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde 10 R8 es alquilo C1-6, fenil-alquilo C1-4; R1 , R4a , R4b . R6 , R7 y R9 son como se indica en la reivindicación 10.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, en donde R1 es hidrógeno; 15 R8 es hidrógeno; R9 representa alquilo C1-4.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, en donde R1 es hidrógeno; 20 R8 es alquilo C1-6; R9 representa hidrógeno.

15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 14, para uso como un medicamento.

16. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 14.

17. Una combinación de un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicacione.

7. 14 con uno o más de otros agentes anti-VHC.

Tiempo (h)