Prolinamidas sustituidas, su preparación y su uso como medicamentos.

Compuestos de la fórmula general (I) **Fórmula**

en la que **Fórmula**

D representa un sistema de anillos bicíclicos sustituidos de la fórmula **Fórmula**

donde significa **Fórmula**

un enlace,

o un grupo -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c- o -C(O)-, y en donde**Fórmula**

Prolinamidas sustituidas, su preparación y su uso como medicamentos El documento WO 2004/087646 describe compuestos de carbonilo con propiedades inhibidoras del factor Xa. El documento WO 2004/110433 describe derivados de 1-[ (4-etinil-fenil) -amida]-2-[ (fenil) -amida] del ácido pirrolidin-1, 2dicarboxílico en calidad de inhibidores de los factores de coagulación Xa y VIIa para el tratamiento de trombosis. El documento WO 2004/087695 describe procedimientos para la preparación de de rivados de 1-[ (4-etinil-fenil) -amida]2-[ (fenil) -amida] del ácido 1- (fenilcarbamoil) -pirrolidin-2-carboxílico como productos intermedios. El documento WO

2005/058817 describe prolinarilacetamidas en calidad de inhibidores del factor de coagulación Xa.

Son objeto de la presente invención nuevas prolinamidas sustituidas de la fórmula general (I) R13

O

NO

M D

N

N

L

J

R3

R5

E G R4

(I)

sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales 15 fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, que presentan valiosas propiedades.

Los compuestos de la fórmula general (I) anterior, así como sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos y sus estereoisómeros presentan valiosas propiedades farmacológicas, en particular un efecto antitrombótico y un efecto inhibidor del factor Xa.

Objeto de la presente invención son nuevos compuestos de la fórmula general (I) anterior, su preparación, los medicamentos que contienen los compuestos farmacológicamente activos, su preparación y uso.

Una 1ª forma de realización de la presente invención abarca aquellos compuestos de la fórmula general (I) , en los que D representa un sistema de anillos bicíclicos sustituidos de la fórmula

K1 A3

K1 A 1 K2

A2 K2

A2X X K3A1 K3 A3

o donde significan 30 K1 un enlace, o un grupo -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c- o -C (O) -, y en donde R7a/R7b/R7c

, en cada caso, de modo independiente entre sí, significan un átomo de flúor, un grupo hidroxi, alquil C1-5-oxi, amino, alquil C1-5-amino, di- (alquil C1-5) -amino, cicloalquenil C3-5-imino, alquil

C1-5-carbonilamino, un grupo alquilo C1-5, que puede estar sustituido con 1-3 átomos de flúor, un grupo hidroxi-alquilo C1-5, alquil C1-5-oxi-alquilo C1-5, amino-alquilo C1-5, alquil C1-5-amino-alquilo C1-5, di- (alquil C1-5) amino-alquilo C1-5, cicloalquilen C4-7-imino-alquilo C1-5, carboxi-alquilo C0-5, alquil C1-5-oxicarbonilalquilo C0-5, aminocarbonil-alquilo C0-5, alquil C1-5-aminocarbonil-alquilo C0-5, di- (alquil C1-5)

aminocarbonil-alquilo C0-5 o un grupo cicloalquilen C4-7-iminocarbonil-alquilo C0-5, en donde no al mismo tiempo los dos radicales R7b/R7c pueden estar unidos al átomo de carbono del anillo a través de un heteroátomo, excepto que -C (R7bR7c) - corresponda a un grupo -CF2, o R7a

significa un grupo fenilo sustituido con flúor, cloro , bromo, metilo, metoxi, amino o nitro o 45 heteroarilo monocíclico, o dos radicales R7b/R7c junto con el átomo de carbono del anillo pueden formar un carbociclo saturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros o un anillo ciclopenteno, ciclohexeno, oxetano, azetidina, tietano, tetrahidrofurano, pirrolidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidropirano, piperidina, pentametilensulfuro, hexametilenimina, 1, 3-dioxolano, 1, 4-dioxano, hexahidropiridazina, piperazina,

tiomorfolina, morfolina, 2-imidazolidinona, 2-oxazolidinona, tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona o [1, 3]oxazinan-2-ona, en donde sus grupos metileno pueden estar sustituidos con 1-2 grupos alquilo C1-3 o CF3, y/o sus grupos metileno, en la medida en que no estén unidos a un heteroátomo, pueden estar sustituidos con 1-2 átomos de flúor, y/o en el que un grupo -CH2, junto a un átomo de N, puede estar reemplazado por un grupo -CO, y/o sus grupos imino pueden estar sustituidos en cada caso con un grupo alquilo C1-3 o alquil C1-3-carbonilo, y/o en el que el átomo de azufre puede estar oxidado en un sulfóxido o grupo sulfona,

K2 y K3, en cada caso independientemente uno de otro, significan un grupo -CH2, -CHR8a, -CR8bR8c o un grupo -C (O) , en donde R8a/R8b/R8c

, en cada caso, de modo independiente entre sí, significa un grupo alquilo C1-5, que puede estar sustituido con 1-3 átomos de flúor, un grupo hidroxi-alquilo C1-5, alquil C1-5-oxi-alquilo C1-5, aminoalquilo C1-5, alquil C1-5-amino-alquilo C1-5, di- (alquil C1-5) -amino-alquilo C1-5, cicloalquilen C4-7imino-alquilo C1-5, carboxi-alquilo C0-5, alquil C1-5-oxicarbonil-alquilo C0-5, aminocarbonil-alquilo C0-5, alquil C1-5-aminocarbonil-alquilo C0-5, di- (alquil C1-5) -aminocarbonil-alquilo C0-5 o un grupo cicloalquilen C4-7-iminocarbonil-alquilo C0-5,

o dos radicales R8b/R8c, junto con el átomo de carbono del anillo, pueden formar un carbociclo saturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, o un anillo de ciclopenteno, ciclohexeno, oxetano, azetidina, tietano, tetrahidrofurano, pirrolidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidropirano, piperidina, sulfuro de pentametileno, hexametilenimino, hexahidropiridazina, tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona, [1, 3]oxazinan2-ona,

en donde sus grupos metileno pueden estar sustituidos con 1-2 grupos alquilo C1-3 o CF3, y/o sus grupos metileno, en la medida en que no estén unidos a un heteroátomo, pueden estar sustituidos con 1-2 átomos de flúor, y/o en el que un grupo -CH2, junto a un átomo de nitrógeno, puede estar reemplazado por un grupo -CO, y/o sus grupos imino pueden estar sustituidos en cada caso con un grupo alquilo C1-3 o alquil C1-3-carbonilo, y/o en el que el átomo de azufre puede estar oxidado en un grupo sulfóxido o sulfona, con la condición de que un heteroátomo incorporado por R8b o R8c no pueda ser separado por sólo un átomo de carbono de X en la fórmula (I) , y

pueden estar presentes en total un máximo de cuatro radicales seleccionados de R7a, R7b, R7c, R8a, R8b y

R8c

, y

X significa un átomo de oxígeno o de azufre, un grupo CF2, sulfeno, sulfona NR1, en el que R1 significa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, alquil C1-3-oxi, amino, alquil C1-3-amino,

di- (alquil C1-3) -amino, un grupo alquil C1-5, alquenil C2-5-CH2-, alquinil C2-5-CH2-, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-6, oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, bencilo, alquil C1-5-carbonilo, trifluorometilcarbonilo, cicloalquil C3-6-carbonilo, alquil C1-5-sulfonilo, cicloalquil C3-6-sulfonilo, aminocarbonilo, alquil C1-5-aminocarbonilo, di- (alquil C1-5) -aminocarbonilo, alquil C1-5ºxicarbonilo, cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo,

en donde los grupos metileno y metilo que se hallan en los grupos mencionados con anterioridad pueden estar adicionalmente sustituidos con un grupo alquilo C1-3, carboxi, alcoxi C1-5 -carbonilo,

o con un grupo hidroxi, alquil C1-5-oxi, amino, alquil C1-5-amino, dialquil C1-5-amino o cicloalquilen C4-7-imino, siempre que los grupos metileno o metilo no estén directamente unidos a un heteroátomo del grupo O, N o S, y/o uno a tres átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por átomos de flúor, siempre que los grupos metileno o metilo no estén directamente unidos a un heteroátomo del grupo O, N o S,

y en el que A1 significa N o CR10, A2 significa N o CR11, A3 significa N o CR12, en donde R10, R11 y R12, en cada caso independientemente uno de otro,

significan un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, o un grupo alquilo C1-5, CF3, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, ciano, carboxi, alquil C1-5-oxicarbonilo, hidroxi, alquil C1-3-oxi, CF3O, CHF2O, CH2FO, amino, alquil C1-5-amino, di- (alquil C1-5) -amino o cicloalquilen C4-7-imino y

- L-E-G-J-significa un grupo -C-C-C-C o -C-C=C-C, que puede estar sustituido con R4 y R5, y R3 R4

R5

R4 y R5 R4 y R5

significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3, y significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 lineal o ramificado,

en donde los átomos de hidrógeno de los fragmentos metileno y/o metilo del grupo alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 de cadena lineal o ramificada pueden estar reemplazados, eventualmente en su totalidad o en parte, con átomos de fluoro, y/o en donde los átomos de hidrógeno de los fragmentos de metileno y/o metilo del grupo alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 lineal o ramificado pueden estar sustituidos eventualmente, de modo independiente entre sí, con uno a dos sustituyentes seleccionados de un grupo cicloalquilo C3-5, un grupo nitrilo, hidroxi o alquil C1-5-oxi, en... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula general (I) R13

O

NO

M D

N

N

L

J

R3

R5

E G R4

(I) en la que

D representa un sistema de anillos bicíclicos sustituidos de la fórmula K1 A3

K1 A 1 K2

A2 K2

A2X X K3 A1

K3 A3

o donde significa K1 un enlace, o un grupo -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c- o -C (O) -, y en donde

R7a/R7b/R7c, en cada caso, de modo independiente entre sí, significa un átomo de flúor, un grupo hidroxi, alquil C1-5-oxi, amino, alquil C1-5-amino, di- (alquil C1-5) -amino, cicloalquenil C3-5-imino, alquil C1-5-carbonilamino, un grupo alquilo C1-5, que puede estar sustituido con 1-3 átomos de flúor, un grupo hidroxi-alquilo C1-5, alquil C1-5-oxi-alquilo C1-5, amino-alquilo C1-5, alquil C1-5-amino-alquilo C1-5, di- (alquil C1-5) amino-alquilo C1-5, cicloalquilen C4-7-imino-alquilo C1-5, carboxi-alquilo C0-5, alquil C1-5-oxicarbonilalquilo C0-5, aminocarbonil-alquilo C0-5, alquil C1-5-aminocarbonil-alquilo C0-5, di- (alquil C1-5) aminocarbonil-alquilo C0-5 o un grupo cicloalquilen C4-7-iminocarbonil-alquilo C0-5,

en donde no al mismo tiempo los dos radicales R7b/R7c pueden estar unidos al átomo de 20 carbono del anillo a través de un heteroátomo, excepto que -C (R7bR7c) - corresponda a un grupo -CF2, o R7a

significa un grupo fenilo sustituido con flúor, cloro, bromo, metilo, metoxi, amino o nitro o heteroarilo monocíclico, o dos radicales R7b/R7c junto con el átomo de carbono del anillo pueden formar un carbociclo saturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros o un anillo ciclopenteno, ciclohexeno, oxetano, azetidina, tietano, tetrahidrofurano, pirrolidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidropirano, piperidina, pentametilensulfuro, hexametilenimina, 1, 3-dioxolano, 1, 4-dioxano, hexahidropiridazina, piperazina, tiomorfolina, morfolina, 2-imidazolidinona, 2-oxazolidinona, tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona o [1, 3]oxazinan-2-ona,

en donde sus grupos metileno pueden estar sustituidos con 1-2 grupos alquilo C1-3 o CF3, y/o sus grupos metileno, en la medida en que no estén unidos a un heteroátomo, pueden estar sustituidos con 1-2 átomos de flúor, y/o en el que un grupo -CH2, junto a un átomo de N, puede estar reemplazado por un grupo CO, y/o sus grupos imino pueden estar sustituidos en cada caso con un grupo alquilo C1-3 o alquil C1-3-carbonilo, y/o en el que el átomo de azufre puede estar oxidado en un sulfóxido o grupo sulfona,

K2 y K3, 40 en cada caso independientemente uno de otro, significan un grupo -CH2, -CHR8a, -CR8bR8c o un grupo -C (O) , en donde R8a/R8b/R8c

, en cada caso, de modo independiente entre sí, significa un grupo alquilo C1-5, que puede estar sustituido con 1-3 átomos de flúor, un grupo hidroxi-alquilo C1-5, alquil C1-5-oxi-alquilo C1-5, amino

alquilo C1-5, alquil C1-5-amino-alquilo C1-5, di- (alquil C1-5) -amino-alquilo C1-5, cicloalquilen C4-7imino-alquilo C1-5, carboxi-alquilo C0-5, alquil C1-5-oxicarbonil-alquilo C0-5, aminocarbonil-alquilo C0-5, alquil C1-5-aminocarbonil-alquilo C0-5, di- (alquil C1-5) -aminocarbonil-alquilo C0-5 o un grupo cicloalquilen C4-7-iminocarbonil-alquilo C0-5,

o dos radicales R8b/R8c, junto con el átomo de carbono del anillo, pueden formar un carbociclo 50 saturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, o un anillo de ciclopenteno, ciclohexeno, oxetano, azetidina, tietano, tetrahidrofurano, pirrolidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidropirano, piperidina, sulfuro de pentametileno, hexametilenimino, hexahidropiridazina, tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona, [1, 3]oxazinan2-ona,

en donde sus grupos metileno pueden estar sustituidos con 1-2 grupos alquilo C1-3 o CF3, y/o sus grupos metileno, en la medida en que no estén unidos a un heteroátomo, pueden estar sustituidos con 1-2 átomos de flúor, y/o en el que un grupo -CH2, junto a un átomo de nitrógeno, puede estar reemplazado por un grupo -CO, y/o sus grupos imino pueden estar sustituidos en cada caso con un grupo alquilo C1-3 o alquil C1-3-carbonilo, y/o en el que el átomo de azufre puede estar oxidado en un grupo sulfóxido o sulfona, con la condición de que esté excluido un heteroátomo incorporado por R8b o R8c no pueda ser separado por sólo un átomo de carbono de X en la fórmula (I) , y

pueden estar presentes en total un máximo de cuatro radicales seleccionados de R7a, R7b, R7c, R8a, R8b y

R8c

, y

X significa un átomo de oxígeno o de azufre, un grupo CF2, sulfeno, sulfona grupo NR1, en el que R1 significa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, alquil C1-3-oxi, amino, alquil C1-3-amino,

di- (alquil C1-3) -amino, un grupo alquil C1-5, alquenil C2-5-CH2-, alquinil C2-5-CH2-, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-6, oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, bencilo, alquil C1-5-carbonilo, trifluorometilcarbonilo, cicloalquil C3-6-carbonilo, alquil C1-5-sulfonilo, cicloalquil C3-6-sulfonilo, aminocarbonilo, alquil C1-5-aminocarbonilo, di- (alquil C1-5) -aminocarbonilo, alquil C1-5ºxicarbonilo, cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo,

en donde los grupos metileno y metilo que se hallan en los grupos mencionados con anterioridad pueden estar adicionalmente sustituidos con un grupo alquilo C1-3, carboxi, alcoxi C1-5 -carbonilo,

o con un grupo hidroxi, alquil C1-5-oxi, amino, alquil C1-5-amino, dialquil C1-5-amino o cicloalquilen C4-7-imino, siempre que los grupos metileno o metilo no estén directamente unidos a un heteroátomo del grupo O, N o S, y/o uno a tres átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por átomos de flúor, siempre que los grupos metileno o metilo no estén directamente unidos a un heteroátomo del grupo O, N o S,

y en el que A1 significa N o CR10, A2 significa N o CR11, A3 significa N o CR12, en donde R10, R11 y R12, en cada caso independientemente uno de otro,

significan un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, o un grupo alquilo C1-5, CF3, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, ciano, carboxi, alquil C1-5-oxicarbonilo, hidroxi, alquil C1-3-oxi, CF3O, CHF2O, CH2FO, amino, alquil C1-5-amino, di- (alquil C1-5) -amino o cicloalquilen C4-7-imino y

- L-E-G-J-significa un grupo –C-C-C-C o –C-C=C-C, que puede estar sustituido con R4 y R5, y R3 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3, y R4 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 lineal o ramificado, en donde los átomos de hidrógeno de los fragmentos metileno y/o metilo del grupo alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 de cadena lineal o ramificada pueden estar reemplazados, eventualmente en su totalidad o en parte, con átomos de fluoro, y/o en donde los átomos de hidrógeno de los fragmentos de metileno y/o metilo del grupo alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 lineal o ramificado pueden estar sustituidos eventualmente, de modo independiente entre sí, con uno a dos sustituyentes seleccionados de un grupo cicloalquilo C3-5, un grupo nitrilo, hidroxi o alquil C1-5-oxi, en donde los átomos de hidrógeno del grupo alquil C1-5-oxi pueden estar reemplazados eventualmente total o parcialmente por átomos de flúor, un grupo aliloxi, propargiloxi, benciloxi, alquil C1-5-carboniloxi, alquil C1-5-oxicarboniloxi, carboxi-alquil C1-5-oxi, alquil C1-5-oxicarbonil-alquil C1-5-oxi, mercapto, alquil C1-5-sulfanilo, alquil C1-5-sulfinilo, alquil C1-5-sulfonilo, carboxi, alquil C1-5-oxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-5-aminocarbonilo, di (alquil C1-5) -aminocarbonilo, cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C1-5-aminosulfonilo, di- (alquil C1-5) -aminosulfonilo, cicloalquilen C4-7-iminosulfonilo, amino, alquil C1-5-amino, di- (alquil C1-5) -amino, alquil C1-5-carbonilamino, alquil C1-5sulfonilamino, N- (alquil C1-5-sulfonil) -alquil C1-5-amino, cicloalquil C3-6-carbonilamino, o un grupo morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, en donde los carbociclos y heterociclos antes mencionados en el anillo pueden estar sustituidos en cada caso con 1-4 grupos alquilo C1-3 o alquil C1-3-carbonilo o con 1-2 grupos oxo, y/o en donde los átomos de hidrógeno de los átomos de carbono sp2-hibridados del grupo alquenilo C2-6 lineal o ramificado pueden estar eventualmente total o parcialmente reemplazados por átomos de flúor, o un grupo nitrilo, carboxi, aminocarbonilo, alquil C1-5-aminocarbonilo, cicloalquil C3-6-aminocarbonilo, di- (alquil C1-5) -aminocarbonilo, alquil C1-5-oxicarbonilo o un grupo cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo, en donde eventualmente un grupo metileno puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno sustituido con alquilo C0-3, o un grupo fenilo, heteroarilo mono- o bicíclico, fenil-alquilo C1-5 o heteroaril-alquilo C1-5 mono- o bicíclico,

que puede estar sustituido en la parte del fenilo o heteroarilo eventualmente una a tres veces con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo compuesto por átomos de flúor, cloro, bromo y yodo, y grupo alquilo C1-5, trifluorometilo, amino, alquil C1-5-amino, di- (alquil C1-5) amino, hidroxi, alquil C1-5-oxi, mono-, di- o trifluorometoxi, carboxi y alquil C1-5-oxicarbonilo,

y cuando -L-E-G-J- significa un grupo –C-C-C-C, R4 también puede representar E o G también un átomo de flúor o un grupo hidroxi, metoxi, alquenilo C3-5-oxi, alquinil C3-5-oxi, alquil C2-5-oxi, cicloalquil C3-6-oxi, alquil C1-5-aminocarboniloxi, di (alquil C1-5) aminocarboniloxi o cicloalquilen C4-7-iminocarboniloxi, fenil- alquil C0-3ºxi, heteroaril-alquil C0-3-oxi, amino, alquil C1-5-amino, di- (alquil C1-5) -amino, cicloalquilen C4-7-imino, acil C13-amino, (acil C1-3) alquil C1-3-amino, alquil C1-5-oxicarbonilamino, alquil C1-5-aminocarbonilamino, di (alquil C15) -aminocarbonilamino o cicloalquilen C4-7-iminocarbonilamino,

en donde los grupos metilo o metileno existentes en los radicales alquilo o cicloalquilo previamente mencionados pueden estar sustituidos, de modo independiente entre sí, con un sustituyente seleccionado del grupo morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, dimetilaminocarbonilo, alquil C1-5ºxicarbonilo, carboxi, metilo, hidroxio, metoxio o amino, y los radicales fenilo o heteroarilo previamente mencionados pueden estar eventualmente sustituidos una a tres veces con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo compuesto por átomos de flúor, cloro, bromo y yodo, y alquilo C1-5, trifluorometilo, amino, alquil C1-5-amino, di- (alquil C1-5) -amino, hidroxi, alquil C1-5-oxi, mono-, di- o trifluorometoxi, carboxi y alquil C1-5-oxicarbonilo,

con la condición de que esté excluido que dos heteroátomos del grupo oxígeno y nitrógeno estén separados justamente con un grupo -CH2 eventualmente sustituido, y/o que dos átomos formen un enlace –O-O o –S-O,

y

R5 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-5, alquenilo C2-5 o alquinilo C2-5 o un grupo fenil-alquilo C0-5, en donde el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxi, metoxi, hidroxicarbonilo o alcoxi C15carbonilo, o siempre que R5 esté unido con E o G también puede representar un grupo hidroxi o metoxi, o

R4 y R5 siempre que estén unidos al mismo átomo de carbono, pueden formar junto con el átomo de carbono un grupo -C=O, o un grupo -CF2-, o R4 y R5 siempre que estén unidos al mismo átomo de carbono o a dos átomos de carbono adyacentes, pueden formar junto con el o con los átomos de carbono un carbociclo de 3-7 miembros o un carbociclo monoinsaturado de 5-7 miembros, en donde uno de los miembros de la cadena de carbonos de este ciclo puede estar sustituido con un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo -NH-, -N (alquilo C1-5) -, -N (alquil C1-4-carbonilo) o carbonilo, sulfinilo o sulfonilo, y/o en donde dos miembros directamente adyacentes de la cadena de carbono de estos carbociclos C4-7 pueden estar reemplazados por un grupo -C (O) NH, -C (O) N (alquilo C1-5) , -S (O) 2NH, o S (O) 2N (alquilo C1-5) , y/o en donde cuatro miembros directamente adyacentes en la cadena de carbonos de estos carbociclos C5-7 pueden estar reemplazados por un grupo -O-CH2-CH2-O, y/o en donde 1 a 3 átomos de carbono de estos ciclos de 3-7 miembros pueden estar sustituidos eventualmente, de modo independiente entre sí, con uno o dos átomos de flúor o uno o dos grupos alquilo C1-5 o hidroxi, formiloxi, alquil C1-5-oxi, alquil C1-5-carboniloxi, amino, alquil C1-5-amino, di (alquil C1-5) -amino, cicloalquilen C4-7-imino, alquil C1-5-carbonilamino, cicloalquil C3-6-carbonilamino, nitrilo, carboxi- alquilo C1-5, alquil C1-5-oxicarbonil-alquilo C1-5, carboxi, alquil C1-5-oxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-5-aminocarbonilo, di- (alquil C1-5) -aminocarbonilo o cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo, con la condición de que esté excluido un ciclo de este tipo formado junto con R4 y R5,

en el que dos átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y uno de oxígeno en el ciclo estén separados por un grupo -CH2 eventualmente sustituido, y/o en el que dos átomos en el anillo forman un enlace -O-O o -S-O,

o el fragmento H

NC

CH2

NL

J E N

R 4 G R5 N CH3 significa el grupo ,

R13

significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5, M significa un anillo fenilo, tienilo o piridilo eventualmente sustituido con R2 y R6, en donde R2 representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo o un grupo metilo, etilo, vinilo, metoxi, etinilo, ciano o 5 –C (O) NH2, y

R6 representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo o un grupo hidroxi, metoxi, trifluorometoxi, un grupo alquilo C1-3 eventualmente sustituido con átomos de flúor, ciano, amino, o NH2C (O) ,

en donde, si no se mencionó de otro modo, por la expresión “grupo heteroarilo”, precedentemente mencionada en las definiciones, se ha de entender un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, un átomo de oxígeno o azufre, o un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 o un átomo de oxígeno o azufre 15 y, adicionalmente, uno o dos átomos de nitrógeno, o un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 y tres átomos de nitrógeno, y, además, a los grupos heteroarilo monocíclicos precedentemente mencionados puede estar condensado, a través de dos átomos de carbono vecinos, un anillo de fenilo eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo C1-3, hidroxi, alquiloxi C1-3, amino, alquil C1-3-amino, di- (alquil C1-3) -amino o cicloalquilen C3-6-imino, y la unión se realiza a través de un átomo de nitrógeno o a través de un átomo de carbono de la parte heterocíclica o de un anillo de fenilo condensado,

y en donde, si no se mencionó de otra manera, por la expresión “átomo de halógeno” mencionada precedentemente en las definiciones, se ha de entender un átomo del grupo fluoro, cloro, bromo y yodo,

y en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alquiloxi contenidos en las definiciones precedentemente mencionadas, que presentan más de dos átomos de carbono, en la medida en que no se mencione de otro modo, pueden ser de cadena lineal o ramificada y los grupos alquilo en las radicales dialquilados precedentemente mencionados, por ejemplo los grupos dialquilamino, pueden ser iguales o diferentes, y en donde los átomos de hidrógeno de los grupos metilo o etilo contenidos en las definiciones precedentemente mencionadas, si no se mencionó de otro modo, pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.

2. Compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, en los cuales D representa un sistema de anillos bicíclicos sustituidos de la fórmula K1 A3

K1 A 1 K2

A2 K2

A2X X K3 A1

K3 A3

o donde significa K1 un grupo -CH2, -CHR7a, -CR7bR7c o -C (O) , y en donde

R7a/R7b/R7c, significan cada uno, de modo independiente entre sí, un átomo de flúor, un grupo hidroxi, alquil C15-oxi, alquilo C1-5, en donde no al mismo tiempo los dos radicales R7b/R7c pueden estar unidos al átomo de carbono del anillo a través de un heteroátomo, excepto que -C (R7bR7c) - corresponda a un grupo -CF2, o 45 dos radicales R7b/R7c junto con el átomo de carbono del anillo pueden formar un carbociclo de 3 miembros y K2 y K3, en cada caso independientemente uno de otro, significan un grupo -CH2, -CHR8a, -CR8bR8c o un grupo -C (O) , en donde 50 R8a/R8b/R8c, en cada caso independientemente uno de otro, significa un grupo alquilo C1-5, 41

y/o dos radicales R8b/R8c junto con el átomo de carbono del anillo pueden formar un carbociclo saturado de 3 miembros y pueden estar presentes en total un máximo de cuatro radicales seleccionados de R7a, R7b, R7c, R8a, R8b y

R8c

, y X significa un átomo de oxígeno o de azufre, un grupo sulfeno, sulfona, -CF2

NR1, en el que R1 significa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, alquil C1-3-oxi, amino, alquil C1-3-amino, di- (alquil C1-3) -amino, alquilo C1-5, alquenil C2-5-CH2-, alquinil C2-5-CH2- o cicloalquilo C36,

y en el que A1 significa N o CR10, A2 significa N o CR11, A3 significa N o CR12, en donde R10, R11 y R12, en cada caso independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, o un grupo alquilo C1-5, CF3, ciano, carboxi,

alquil C1-5-oxicarbonilo, hidroxi, alquil C1-3-oxi, CF3O, CHF2O, CH2FO, amino, alquil C1-5-amino, di- (alquil C1-5) -amino o cicloalquilen C4-7-imino, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.

3. Compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1 ó 2, en los cuales X significa un grupo NR1, en el que R1 significa un átomo de hidrógeno o un alquilo C1-5, alilo o ciclopropilo, y A1 significa CR10, A2 significa CR11, A3 significa N o CR12, en donde R10, R11 y R12, en cada caso independientemente uno de otro,

significa un átomo de hidrógeno, flúor o cloro, o un grupo metilo, CF3, ciano-, carboxi, alquil C1-5-oxicarbonilo, hidroxi, metoxi, CF3O, CHF2O, CH2FO, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.

4. Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en los que R4 significa un átomo de hidrógeno o

un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, en donde los átomos de hidrógeno de los fragmentos de metileno y/o metilo del grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado pueden estar reemplazados eventualmente total o parcialmente por átomos de flúor, y/o en donde los átomos de hidrógeno de los fragmentos de metileno y/o metilo del grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado pueden estar eventualmente sustituidos, de modo independiente entre sí, con un sustituyente seleccionado de un grupo hidroxi, alquil C1-5-oxi, carboxi, alquil C1-5-oxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-5-aminocarbonilo, di- (alquil C1-5) -aminocarbonilo, cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo, amino, alquil C1-5-amino, di- (alquil C1-5) -amino, alquil C1-5-carbonilamino, alquil C1-5-sulfonilamino, N- (alquil C1-5-sulfonil) -alquil C1-5-amino, cicloalquil C3-6-carbonilamino, o

un grupo nitrilo, carboxi, aminocarbonilo, alquil C1-5-aminocarbonilo, cicloalquil C3-6-aminocarbonilo, di- (alquil C1-5) -aminocarbonilo, alquil C1-5-oxicarbonilo o un grupo cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo, en donde eventualmente un grupo metileno puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno sustituido con alquilo C0-3 y cuando -L-E-G-J- significa un grupo –C-C-C-C, R4 en E o G también puede representar un átomo de flúor o un grupo hidroxi, metoxi, alquenil C3-5-oxi, alquinil C3-5-oxi, alquil C2-5-oxi, cicloalquil C3-6-oxi, alquil C1-5aminocarboniloxi, di (alquil C1-5) aminocarboniloxi o cicloalquilen C4-7-iminocarboniloxi, fenil-alquil C0-2-oxi, que puede estar sustituido en el anillo fenilo con 1-2 átomos de flúor o grupos metoxi, un grupo amino, alquil C1-5-amino, di- (alquil C1-5) -amino, cicloalquilen C4-7-imino, acil C1-3-amino, (acil C1-3) -alquil C1-3-amino, alquil C1-5-oxicarbonilamino, alquil C1-5-aminocarbonilamino, di (alquil C1-5) aminocarbonilamino o cicloalquilen C4-7iminocarbonilamino,

en donde los grupos metilo o metileno existentes en los radicales alquilo o cicloalquilo antes mencionados pueden estar sustituidos cada uno, de modo independiente entre sí, con un sustituyente seleccionado del grupo dimetilaminocarbonilo, alquil C1-5ºxicarbonilo, carboxi, metilo, hidroxi, metoxi o amino,

con la condición de que esté excluido que dos heteroátomos del grupo oxígeno y nitrógeno estén separados justamente con un grupo -CH2 eventualmente sustituido, y/o que dos átomos formen un enlace –O-O o –S-O,

y

R5 puede representar un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5, alilo, propargilo o bencilo, o siempre que R5 esté unido con E o G, también un grupo hidroxi o metoxi o R4 y R5 siempre que estén unidos al mismo átomo de carbono, pueden formar junto con el átomo de carbono un grupo -C=O, o un grupo -CF2-, o R4 y R5 siempre que estén unidos al mismo átomo de carbono o a dos átomos de carbono adyacentes, pueden formar junto con el o con los átomos de carbono un carbociclo de 3-7 miembros, en donde uno de los miembros de la cadena de carbonos de este ciclo puede estar sustituido con un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo -NH-, -N (alquilo C1-5) -, -N (alquil C1-4-carbonilo) o carbonilo, sulfinilo o sulfonilo, y/o en donde dos miembros directamente adyacentes de la cadena de carbono de estos carbociclos C4-7 pueden estar reemplazados por un grupo -C (O) NH, -C (O) N (alquilo C1-5) , -S (O) 2NH, o S (O) 2N (alquilo C1-5) , y/o en donde cuatro miembros directamente adyacentes en la cadena de carbonos de estos carbociclos C5-7 pueden estar reemplazados por un grupo -O-CH2-CH2O,

con la condición de que esté excluido un ciclo de este tipo formado junto con R4 y R5, en el que dos átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y uno de oxígeno en el ciclo estén separados por un grupo -CH2 eventualmente sustituido, y/o en el que dos átomos en el anillo forman un enlace -O-O o -S-O,

sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.

5. Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, en los que -L-E-G-J-significa un grupo –C-C-C-C, que puede estar sustituido con R4 y R5, que se definen como en las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4.

sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales. 25

6. Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 ó 5, en los que D representa un sistema de anillos bicíclicos sustituidos de la fórmula general K1 A3

K1 A 1

A2

A2X X K3 A1

K3 A3

o donde significa K1 un grupo -CH2, -CHR7a, -CR7bR7c o -C (O) , en donde

R7a significa un grupo alquilo C1-2 y R7b/R7c

significan, en cada caso, de modo independiente entre sí, un grupo hidroxi, metoxi o alquilo C1-3, en donde los dos radicales R7b/R7c no simultáneamente pueden estar unidos a través de un átomo de oxígeno con el átomo de carbono del anillo, o dos radicales R7b/R7c junto con el átomo de carbono del anillo pueden formar un carbociclo de 3 miembros,

y K2 y K3 significan cada uno, de modo independiente entre sí, un grupo -CH2, -CHR8a o -CR8bR8c, en donde R8a/R8b/R8c

, en cada caso independientemente uno de otro, significa un grupo alquilo C1-3, y/o dos radicales R8b/R8c junto con el átomo de carbono del anillo pueden formar un carbociclo 45 saturado de 3 miembros y pueden estar presentes en total un máximo de cuatro radicales seleccionados de R7a, R7b, R7c, R8a, R8b y R8c,

y X significa un grupo NR1, en el que R1 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3, alilo o ciclopropilo y A1 significa CR10, A2 significa CR11, A3 significa CR12,

en donde R10, R11 y R12, en cada caso independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, flúor o cloro, o un grupo metilo, CF3, hidroxi, metoxi, CF3O, CHF2O, CH2FO,

- L-E-G-J-y significa un grupo –C-C-C-C, que puede estar sustituido con R4 y R5, y R3 significa un átomo de hidrógeno, y 43

R4 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3 lineal o ramificado, en donde los átomos de hidrógeno de los fragmentos de metileno y/o metilo pueden estar sustituidos con un grupos alquilo C1-6 lineal o ramificado eventualmente, de modo independiente entre sí, con un sustituyente seleccionado de un grupo hidroxi, alquil C1-5-oxi, carboxi, alquil

C1-5-oxicarbonilo, o cuando R4 está unido a E o G también puede representar un átomo de flúor o un grupo hidroxi, metoxi, alquenil C3-5-oxi, alquil C2-5-oxi, cicloalquil C3-6-oxi, alquil C1-5-aminocarboniloxi, di (alquil C15) aminocarboniloxi o cicloalquilen C4-7-iminocarboniloxi,

con la condición de que esté excluido que dos heteroátomos del grupo oxígeno y nitrógeno estén separados justamente con un grupo CH2 eventualmente sustituido,

y R5 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5, alilo o bencilo, o siempre que R5 esté unido con E o 15 G también puede representar un grupo hidroxi o metoxi, o R4 y R5 siempre que estén unidos al mismo átomo de carbono, pueden formar junto con el átomo de carbono un grupo -C=O, o un grupo -CF2-, o R4 y R5 siempre que estén unidos al mismo átomo de carbono o a dos átomos de carbono adyacentes, pueden formar junto con el o con los átomos de carbono un carbociclo de 3-6 miembros, 20 en donde cuatro miembros directamente adyacentes en la cadena de carbonos de estos carbociclos C5-6 pueden estar reemplazados juntos por un grupo -O-CH2-CH2O, y

R13

significa un átomo de hidrógeno, M significa un anillo piridilo sustituido con R2 en la posición 4 o con R2 en la posición 5, en el que

R2 representa un átomo de flúor, cloro, bromo, un grupo metoxi o etinilo, y R6 representa un átomo de hidrógeno o de flúor, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.

7. Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, en los 30 que el anillo central

R4

significa o , 35 sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.

8. Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, en los que D representa un sistema de anillos bicíclicos sustituidos de la fórmula general

K1 A1

, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.

9. Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, que tienen configuración R en los miembros G y L de la cadena del anillo central de 5 miembros, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.

10. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, elegido del grupo consistente en:

sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.

11. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, elegido del grupo consistente en:

sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.

12. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, elegido del grupo consistente en:

sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.

13. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, elegido del grupo consistente en:

sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.

14.

sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.

15. Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 14. 5

16. Medicamento que contiene un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal fisiológicamente compatible según la reivindicación 15, eventualmente junto a una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.

17. Compuesto de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 14 o de una sal de tolerancia fisiológica de acuerdo con la reivindicación 15 para uso como medicamento.

18. Procedimiento para preparar un medicamento de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado porque por

una vía no química se incorpora un compuesto de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 14 o una 15 sal de tolerancia fisiológica de acuerdo con la reivindicación 15 en uno o varios vehículos y/o diluyentes inertes.