PROCESO PARA SÍNTESIS DE ÁCIDOS ALQUILFOSFÍNICOS MEDIANTE INICIACIÓN DE UNA AMINA Y UN AMINÓXIDO.

Un proceso para la síntesis de un compuesto de fórmula I en donde R 1 se selecciona entre hidrógeno;

alquilo C1-C10; alcoxi C1-C10; flúor y cloro; R 2 se selecciona entre hidroxi; flúor; cloro; oxo y alcoxi C1-C10; R 3 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C6; R 4 se selecciona entre hidrógeno y C(O)R 5 ; R 5 se selecciona entre alquilo C1-C10 y alcoxi C1-C10; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II R 6 se selecciona entre hidrógeno; alquilo C1-C10; alcoxi C1-C10; flúor y cloro; R 7 se selecciona entre hidroxi; flúor; cloro; oxo y alcoxi C1-C10; R 8 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C6; R 9 se selecciona entre hidrógeno y C(O)R 10 ; R 10 se selecciona entre alquilo C1-C10 y alcoxi C1-C10; y X es yoduro o bromuro; con un compuesto de fórmula III en donde R 11 y R 12 se seleccionan cada uno independientemente entre alquilo C1-C10 y Si(R 13 )3; y   R 13 es un alquilo C1-C6; en presencia de una amina y un aminóxido

Proceso para la síntesis de ácidos alquilfosfínicos mediante iniciación de una amina y un aminóxido Campo de la invención La presente invención se refiere a un nuevo proceso para la síntesis de ácidos alquilfosfínicos a partir de haluros de alquilo.

Antecedentes de la invención Las reacciones entre un haluro de alquilo y el derivado de ácido hipofosforoso, bis (trimetilsilil) hipofosfito, se conoce previamente en K. Issleib y col., Z. anorg. Allg. Chem. 530 (1985) , pág. 16-28.

En DeprÃle, S. y col. J. Org. Chem., 2001, 66, 6745-6755, se describe una reacción iniciada por radicales entre un ácido hipofosforoso y un alqueno. La reacción es una adición radicalaria de hipofosfitos a olefinas y la reacción radicalaria es iniciada por trialquilboranos y oxígeno.

Winqvist A. y col., Eur. J. Org. Chem., 2002, 1509-1515, describen, entre otras cosas, la síntesis de ácidos fosfínicos a partir de haluros de alquilo y bis (trimetilsilil) hipofosfito. La publicación describe la influencia de la temperatura durante la reacción.

El documento WO 01/41743 describe ácidos (aminopropil) metilfosfínicos y la síntesis de los mismos partiendo de haluros de aminopropilo y un derivado de ácido hipofosforoso.

Las patentes de EE.UU. 2.724.718 y 4.632.741 describen la síntesis de sales de fosfinato a través de una adición radicalaria de una sal de hipofosfito a olefinas por medio de irradiación con luz UV en presencia de un fotoiniciador.

El documento EP 1055676 describe un proceso para la preparación de ácidos dialquilfosfínicos mediante reacción con olefinas iniciada por radicales libres.

Muchos iniciadores de la colección de iniciadores radicalarios adecuados requieren la adición de calor para iniciar la reacción. Asimismo, también se puede usar oxígeno como iniciador de una reacción radicalaria. Sin embargo, algunos de los derivados de ácido hipofosforoso son pirofóricos y por tanto el oxígeno no es un iniciador adecuado para la producción a gran escala. Un ejemplo de éstos es el derivado de ácido hipofosforoso bis (trimetilsilil) hipofosfito.

Sería posible usar iniciadores radicalarios químicos para iniciar la reacción entre un haluro de alquilo y un derivado de ácido hipofosforoso. Muy a menudo, cuando se usan dichos iniciadores, la reacción se inicia elevando la temperatura de la mezcla de reacción. Sin embargo, la temperatura también es un parámetro crítico para la reducción de la cantidad de subproductos, a menor temperatura menor cantidad de subproductos. La desventaja de disminuir la temperatura es que también se reduce la velocidad de reacción a una baja temperatura, y esto tiene implicaciones en el resultado y el rendimiento del producto deseado. Por lo tanto, existe una necesidad de un proceso en el que la cantidad de subproductos obtenidos se mantenga baja a la vez que se obtenga una velocidad de reacción rápida y elevada.

El documento WO 2006/038870 describe que la luz UV puede catalizar la reacción entre yoduros de alquilo y BTHP en la formación de ácidos alquilfosfínicos. El uso de luz UV es conveniente a escala de laboratorio, pero se ha demostrado que es difícil encontrar soluciones técnicas viables a escalas mayores.

Descripción de la invención La presente invención se refiere a un nuevo proceso para la síntesis de ácidos alquilfosfínicos partiendo de haluros de alquilo y un derivado de ácido hipofosforoso en presencia de una amina y un aminóxido.

Más particularmente, la presente invención se refiere a un proceso para la síntesis de un compuesto de fórmula I

en donde R1 se selecciona entre hidrógeno; alquilo C1-C10; alcoxi C1-C10; flúor y cloro;

R2 se selecciona entre hidroxi; flúor; cloro; oxo y alcoxi C1-C10; R3 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C6; R4 se selecciona entre hidrógeno y C (O) R5; R5 se selecciona entre alquilo C1-C10 y alcoxi C1-C10; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II

R6 se selecciona entre hidrógeno; alquilo C1-C10; alcoxi C1-C10; flúor y cloro; R7 se selecciona entre hidroxi; flúor; cloro; oxo y alcoxi C1-C10; R8 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C6;

R9 se selecciona entre hidrógeno y C (O) R10; R10 se selecciona entre alquilo C1-C10 y alcoxi C1-C10; X es yoduro o bromuro; con un compuesto de fórmula III

en donde R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente entre alquilo C1-C10 y Si (R13) 3; y R13 es un alquilo C1-C6; en presencia de una amina y un aminóxido.

Cuando el sustituyente R2 y/o R7 es oxo, entonces dicho sustituyente está ligado al átomo de carbono mediante un enlace doble. En este caso, no hay ningún átomo de hidrógeno unido a dicho átomo de carbono. En otra realización, el compuesto de fórmula II se prepara haciendo reaccionar otro compuesto de fórmula II, en el que X es mesiloxi, con uno o más haluros.

En otra realización, los haluros se seleccionan entre yoduro sódico y yoduro de tetrabutilamonio. 25 En otra realización, el compuesto de fórmula I es En otra realización, el compuesto de fórmula II es

En otra realización, el compuesto de fórmula III es bis (trimetilsilil) hipofosfito.

En otra realización, la amina se selecciona entre hexametildisilazán, N-metilmorfolina, trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina y 2, 2, 6, 6-tetrametilpiridina. En otra realización, el aminóxido se selecciona entre trimetilaminóxido, N-metilmorfolinóxido (NMM-óxido) y radical 2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidinoxi (TEMPO) . En otra realización, la reacción se lleva a cabo en presencia de tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo, acetato de etilo o una mezcla de los mismos. En otra realización, la reacción se lleva a cabo a una temperatura entre -70 ºC y 20 ºC. En otra realización, la reacción se lleva a cabo a una temperatura entre -70 ºC y 0 ºC. Tal como se usa en la presente memoria: ACN se refiere a acetonitrilo; BTHP se refiere a bis (trimetilsilil) hipofosfito; DIPEA se refiere a diisopropil etil amina; EtOAc se refiere a acetato de etilo; HPLC se refiere a cromatografía líquida de alta resolución; IPC se refiere a control en proceso; MEK se refiere a metil etil cetona; NMM se refiere a N-metilmorfolina; PEG se refiere a polietilenglicol; QI se refiere a yoduro de tetrabutilamonio; TEMPO se refiere a radical 2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidinoxi; THF se refiere a tetrahidrofurano; TLC se refiere a cromatografía de capa fina. De acuerdo con la presente invención, NMM se usa en la reacción mencionada anteriormente como una base que forma un precipitado con el yoduro de hidrógeno generado en la reacción. El óxido de NMM se usa como catalizador. El desarrollo del proceso basado en estos descubrimientos dio como resultado un método que proporciona resultados reproducibles a una escala de 1.000 L, dando lugar a un menor tiempo de reacción y un rendimiento ligeramente mayor.

A menos que se indique lo contrario, el término “alquilo C1-C10” tal como se usa a lo largo de esta especificación incluye alquilos C1-C10 lineales o ramificados. Los ejemplos de alquilo C1-C10 incluyen, aunque sin limitación, alquilo C1-C6 tal como metilo, etilo, propilo, n-propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo y hexilo.

A menos que se indique lo contrario, el término “alcoxi” denota un O-alquilo, en donde el alquilo es tal como se ha definido anteriormente. El término “alcoxi C1-C10” tal como se usa a lo largo de esta especificación incluye alcoxi C1-C10 lineal o ramificado. Los ejemplos de alcoxi C1-C10 incluyen, aunque sin limitación, alcoxi C1-C6 tal como metoxi, etoxi, propoxi, n-propoxi y terc-butoxi.

La síntesis de los ácidos fosfínicos de acuerdo con la presente invención se puede llevar a cabo a temperaturas como la ambiente o por debajo, es decir a una temperatura de 20 ºC o menos. El efecto de disminuir la temperatura es que se pueden reducir las diversas reacciones secundarias y la cantidad de subproductos que limitan el rendimiento de la reacción. De acuerdo con una realización de la invención, la mezcla de reacción se mantiene a

una temperatura de aproximadamente... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la síntesis de un compuesto de fórmula I en donde R1 se selecciona entre hidrógeno; alquilo C1-C10; alcoxi C1-C10; flúor y cloro; R2 se selecciona entre hidroxi; flúor; cloro; oxo y alcoxi C1-C10; R3 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C6; R4 se selecciona entre hidrógeno y C (O) R5; R5 se selecciona entre alquilo C1-C10 y alcoxi C1-C10;

que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II

R6 se selecciona entre hidrógeno; alquilo C1-C10; alcoxi C1-C10; flúor y cloro; R7 se selecciona entre hidroxi; flúor; cloro; oxo y alcoxi C1-C10; R8 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C6;

R9 se selecciona entre hidrógeno y C (O) R10; R10 se selecciona entre alquilo C1-C10 y alcoxi C1-C10; y X es yoduro o bromuro; con un compuesto de fórmula III

en donde R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente entre alquilo C1-C10 y Si (R13) 3; y R13 es un alquilo C1-C6; en presencia de una amina y un aminóxido.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula II se prepara haciendo reaccionar otro compuesto de fórmula II, en el que X es mesiloxi, con uno o más haluros.

3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que los haluros se seleccionan entre yoduro sódico y yoduro de tetrabutilamonio.

4. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto de fórmula I es 5. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4, en el que el compuesto de fórmula II es 6. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto de fórmula III es 5 bis (trimetilsilil) hipofosfito.

7. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la amina se selecciona entre hexametildisilazán, N-metilmorfolina, trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina y 2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidina.

8. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el aminóxido se selecciona entre trimetilaminóxido, N-metilmorfolinóxido y radical 2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidinoxi.

9. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo, acetato de etilo o en una mezcla de los mismos.

10. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, mediante el cual la reacción se lleva a cabo a una temperatura entre -70 ºC y 20 ºC.

11. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 10, mediante el cual la reacción se lleva a cabo a una temperatura 15 entre -70 ºC y 0 ºC.