Proceso para preparar (alfa S, beta R)-6-bromo-alfa-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-alfa-1-naftalenil-beta-fenil-3-quinolinaetanol.

Un proceso para aislar el (αS, βR) -6-bromo-α

-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3quinolinaetanol de una mezcla de formas estereoisómeras del 6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1

naftalenil-β-fenil-3-quinolinaetanol por resolución óptica con el 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2, 1-d: 1', 2'f][1, 3, 2]dioxafosfepina quiral o un derivado del mismo como agente de resolución, comprendiendo dicho proceso

a) hacer reaccionar una mezcla de formas estereoisómeras del 6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1naftalenil-β-fenil-3-quinolinaetanol con dicho agente de resolución en un disolvente adecuado;

b) separar la sal cristalizada resultante del (αS, βR) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3quinolinaetanol y dicho agente de resolución de la mezcla de reacción obtenida en a);

c) opcionalmente recristalizar o suspender la sal obtenida en b) en un disolvente adecuado;

d) liberar el (αS, βR) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3-quinolinaetanol de la sal obtenida en b) o c) .

Proceso para preparar (alfa S, beta R) -6-bromo-alfa-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-alfa-1-naftalenil-beta-fenil-3quinolinaetanol La presente invención se refiere a un proceso para aislar el (αS, βR) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1naftalenil-β-fenil-3-quinolinaetanol a partir de una mezcla de formas estereoisómeras del 6-bromo-α-[2 (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3-quinolinaetanol por resolución óptica con 4-óxido de 4hidroxidinafto[2, 1-d: 1', 2'-f][1, 3, 2]dioxafosfepina o derivados del mismo, como agente de resolución.

El 6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3-quinolinaetanol y las formas estereoisómeras del mismo se describen en el documento WO 2004/011436 como agentes antimicobacterianos útiles en el tratamiento de enfermedades micobacterianas, en particular aquellas enfermedades causadas por micobacterias patógenas tales como Mycobacterium (M.) tuberculosis, M. bovis, M. avium y M. marinum.

El enantiómero (αS, βR) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3-quinolinaetanol corresponde al compuesto 12 (o al enantiómero A1) del documento WO 2004/011436 y es un compuesto preferido para tratar enfermedades micobacterianas, en particular la tuberculosis. El documento WO 2004/011436 describe su aislamiento a partir del diastereoisómero A, que corresponde a la mezcla racémica de (αS, βR) -6-bromo-α-[2

(dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3-quinolinaetanol (enantiómero A1) y (αR, βS) -6-bromo-α-[2 (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3-quinolinaetanol (enantiómero A2) por cromatografía quiral. El documento WO 2004/060889 describe ácidos 2-pirrolidinacarboxílicos sustituidos con 5-tiazol y el uso de dihidrogenofosfato de (R) - (-) -1, 1'-binaftil-2, 2'-diilo como agente de resolución en la ruta de síntesis.

Jacques J. y Fouquey C., Tetrahydron Letters nº 48, pág. 4617-4620, 1971, describe ácidos binaftilfosfóricos cíclicos enantiómeros como agentes de resolución.

Tamai Y. y col., Synthesis, Georg Thieme Verlag Stuttgart, DE, pág. 222-223, 1990, describe un método práctico para la resolución de los isómeros ópticos del 2, 2'-dihidroxi-1, 1'-binaftaleno.

Imhof R. y col., J. Med. Chem., vol. 27, nº 2, pág. 165-175, 1984, describe el uso de ácidos binaftil-fosfóricos en la resolución de 7-fenilquinolizidinas.

Periasamy M., Aldrichimica Acta, vol. 35, nº 3, pág. 89-101, 2002, describe métodos novedosos para resolver 35 aminoalcoholes y dioles racémicos.

Con el fin de asegurar el suministro de (αS, βR) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3quinolinaetanol para propósitos de desarrollo y ventas, es necesario un proceso de síntesis eficaz que se pueda llevar a cabo en una escala comercial grande.

Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar un proceso para preparar (aislar) (αS, βR) -6-bromoα-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3-quinolinaetanol con un rendimiento alto y un exceso enantiomérico alto y que sea adecuado para la operación a una escala comercial grande.

45 La presente invención se refiere a un proceso para aislar el (αS, βR) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1naftalenil-β-fenil-3-quinolinaetanol de una mezcla de formas estereoisómeras del 6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3-quinolinaetanol por resolución óptica.

Se ensayaron varios ácidos quirales como agentes de resolución óptica para la resolución del (αS, βR) -6-bromo-α

50 [2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3-quinolinaetanol a partir de una mezcla de formas estereoisómeras del 6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3-quinolinaetanol. Se encontró que la resolución óptica del (αS, βR) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3-quinolinaetanol no era sencilla, puesto que o no se producía la cristalización de la sal quiral resultante o no había exceso enantiomérico.

55 Se encontró de forma inesperada que cuando se usa el 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2, 1-d: 1', 2'-f][1, 3, 2]dioxafosfepina quiral o un derivado del mismo como agente de resolución, la resolución óptica del (αS, βR) -6-bromo-α-[2 (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3-quinolinaetanol, que es un compuesto con dos centros quirales con mucho impedimento estérico cercanos entre sí, era satisfactoria puesto que se producía la cristalización de la 60 sal quiral al hacer el aislamiento o la separación de la sal quiral de la posible mezcla de reacción, y puesto que se podía obtener un exceso enantiomérico alto. El proceso de la presente invención permite aislar el enantiómero (αS, βR) de una mezcla que contiene los 4 enantiómeros. El proceso también permite purificar el enantiómero (αS, βR) deseado de otras impurezas del proceso.

La expresión exceso enantiomérico (e.e.) es bien conocida para el experto en estereoquímica. Para una mezcla de enantiómeros (+) y (-) , con la composición dada como las fracciones molares o en peso de F (+) y F (-) (donde F (+) +F (-) = 1) , el exceso enantiomérico de F (+) se define como F (+) -F (-) , y el exceso enantiomérico en porcentaje como 100*[F (+) -F (-) ].

Por lo tanto, la presente invención se refiere a un proceso para aislar el (αS, βR) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3-quinolinaetanol de una mezcla de formas estereoisómeras del 6-bromo-α-[2 (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3-quinolinaetanol por resolución óptica con el 4-óxido de 4hidroxidinafto[2, 1-d: 1', 2'-f][1, 3, 2]dioxafosfepina quiral o un derivado del mismo como agente de resolución, comprendiendo dicho proceso a) hacer reaccionar una mezcla de formas estereoisómeras del 6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1naftalenil-β-fenil-3-quinolinaetanol con dicho agente de resolución en un disolvente adecuado;

b) separar la sal cristalizada resultante del (αS, βR) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3quinolinaetanol y dicho agente de resolución de la mezcla de reacción obtenida en a) ;

c) opcionalmente recristalizar o suspender la sal obtenida en b) en un disolvente adecuado;

d) liberar el (αS, βR) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3-quinolinaetanol de la sal obtenida en b) o c) .

El 6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3-quinolinaetanol es un compuesto de fórmula y tiene dos centros quirales indicados por * en la fórmula. Existen 4 formas estereoisómeras, es decir, (αS, βR) -6bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3-quinolinaetanol, (αR, βS) -6-bromo-α-[2 (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3-quinolinaetanol, (αR, βR) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-230 metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3-quinolinaetanol y (αS, βS) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-βfenil-3-quinolinaetanol. Las 4 formas estereoisómeras pueden estar presentes en forma de 2 diastereoisómeros, es decir, una mezcla racémica del (αS, βR) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3quinolinaetanol y el (αR, βS) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3-quinolinaetanol, en lo sucesivo denominada diastereoisómero A, y una mezcla racémica del (αR, βR) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2

metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3-quinolinaetanol y el (αS, βS) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-βfenil-3-quinolinaetanol, en lo sucesivo denominada diastereoisómero B.

Por lo tanto, cuando en lo que antecede o en lo sucesivo, se hace referencia a una mezcla de las formas estereoisómeras del 6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3-quinolinaetanol,... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para aislar el (αS, βR) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3quinolinaetanol de una mezcla de formas estereoisómeras del 6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1

naftalenil-β-fenil-3-quinolinaetanol por resolución óptica con el 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2, 1-d: 1', 2'f][1, 3, 2]dioxafosfepina quiral o un derivado del mismo como agente de resolución, comprendiendo dicho proceso a) hacer reaccionar una mezcla de formas estereoisómeras del 6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1naftalenil-β-fenil-3-quinolinaetanol con dicho agente de resolución en un disolvente adecuado;

b) separar la sal cristalizada resultante del (αS, βR) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3quinolinaetanol y dicho agente de resolución de la mezcla de reacción obtenida en a) ;

c) opcionalmente recristalizar o suspender la sal obtenida en b) en un disolvente adecuado;

d) liberar el (αS, βR) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3-quinolinaetanol de la sal obtenida en b) o c) .

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2, 1-d: 1', 2'20 f][1, 3, 2]dioxafosfepina quiral o un derivado del mismo, es un compuesto quiral de fórmula (I)

(º)

en la que n es un número entero igual a 1 ó 2;

R1a y R1b cada uno independientemente representa hidrógeno; halógeno; alquilo C1-12 opcionalmente sustituido con arilo; arilo; naftilo; Si (fenilo) 3; alquiloxi C1-6; antracenilo; alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con arilo;

R2a y R2b cada uno independientemente representa hidrógeno; halógeno; alquilo C1-12 opcionalmente sustituido con arilo; arilo; alquenilo C2-12; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con fenilo; nitro; hidroxilo;

R2a en la posición 14 y en la posición 15 del 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2, 1-d: 1', 2'-f][1, 3, 2]dioxafosfepina también se pueden considerar juntos para formar junto con el anillo de naftilo al que están unidos ambos sustituyentes R2a 13metil-12, 13, 14, 15, 16, 17-hexahidro-11H-ciclopenta[a]fenantreno; R2b en la posición 8 y en la posición 9 del 4-óxido de 4-hidroxidinafto[2, 1-d: 1', 2'-f][1, 3, 2]dioxafosfepina también se pueden considerar juntos para formar junto con el anillo de naftilo al que están unidos ambos sustituyentes R2b 13-metil-12, 13, 14, 15, 16, 17-hexahidro-11Hciclopenta[a]fenantreno; arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquilo C1-6, polihalogenoalquilo C1-6, alquilloxi C1-6 sustituido con fenilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, o naftilo.

3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el agente de resolución es el 4-óxido de (11bR) -4

hidroxidinafto[2, 1-d: 1', 2'-f][1, 3, 2]dioxafosfepina. 45

4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que el disolvente adecuado en a) es una cetona, un éster, una mezcla de una cetona con un disolvente polar aprótico o una mezcla de un éster con un disolvente polar aprótico.

50 5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que el disolvente adecuado en a) es una cetona o una mezcla de una cetona con un disolvente polar aprótico.

6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la cetona es acetona o etilmetilcetona, y en el que el disolvente polar aprótico es dimetilsulfóxido o N, N-dimetilformamida. 55

7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el disolvente adecuado es acetona.

8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el disolvente adecuado es una mezcla de acetona y

dimetilsulfóxido.

9. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la mezcla de reacción en a) se siembra con semillas de la sal del (αS, βR) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3

quinolinaetanol y el agente de resolución, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, antes de añadir el agente de resolución a la mezcla de reacción.

10. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la mezcla de reacción en a) se siembra con semillas de la sal del (αS, βR) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3

quinolinaetanol y el agente de resolución, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, después de añadir el agente de resolución a la mezcla de reacción.

11. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la mezcla de reacción en a) se siembra con semillas de la sal del (αS, βR) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3

quinolinaetanol y el agente de resolución, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, antes y después de añadir el agente de resolución a la mezcla de reacción.

12. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el agente de resolución se añade a la mezcla de formas estereoisómeras del 6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-320 quinolinaetanol en forma de una disolución en un disolvente adecuado.

13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el disolvente adecuado es un disolvente polar aprótico.

14. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el disolvente polar aprótico es dimetilsulfóxido, N, Ndimetilformamida, N, N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidina.

15. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el disolvente polar aprótico es dimetilsulfóxido o N, N

dimeilformamida. 30

16. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el disolvente polar aprótico es dimetilsulfóxido.

17. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que la etapa de recristalización o suspensión en c) se lleva a cabo en acetona, N, N-dimetilformamida, una mezcla de N, N-dimetilformamida / agua,

una mezcla de dimetilsulfóxido / agua, una mezcla de dimetilsulfóxido / acetona, una mezcla de dimetilsulfóxido / alcohol o una mezcla de N, N-dimetilformamida / alcohol.

18. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que la recristalización o suspensión se lleva a cabo en acetona. 40

19. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que la liberación de la base de la sal en d) se lleva a cabo haciendo reaccionar la sal en un disolvente adecuado con una base adecuada.

20. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el disolvente adecuado es un disolvente orgánico que 45 es inmiscible con agua o disoluciones salinas acuosas.

21. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 29, en el que el disolvente es tolueno o tetrahidrofurano.

22. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que el disolvente es tolueno. 50

23. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, en el que la base es una base de carbonato o una base de fosfato.

24. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 23, en el que la base es K2CO3, KHCO3, Na2CO3, NaHCO3, Na3PO4 55 o Na2HPO4.

25. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que la base es K2CO3.

26. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en el que la cantidad de agente de

60 resolución está en el intervalo de 0, 5 a 1, 5 equivalentes calculados en la suma de las formas estereoisómeras del 6bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3-quinolinaetanol presentes en la mezcla en a) .

27. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 25, en el que la cantidad del agente de resolución es 1 equivalente calculado en la suma de las formas estereoisómeras del 6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β65 fenil-3-quinolinaetanol presentes en la mezcla en a) .

28. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en el que la mezcla de formas estereoisómeras del 6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3-quinolinaetanol es una mezcla en la que está presente de forma predominante la mezcla racémica del (αS, βR) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2

metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3-quinolinaetanol y el (αR, βS) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-βfenil-3-quinolinaetanol.

29. Un proceso para aislar el (αS, βR) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3quinolinaetanol de una mezcla de formas estereoisómeras del 6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1

naftalenil-β-fenil-3-quinolinaetanol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, en el que la mezcla de las formas estereoisómeras se obtiene a) haciendo reaccionar 3-bencil-6-bromo-2-metoxiquinolina con diisopropilamida de litio y (3-dimetilamino) -1'propionaftona en un disolvente adecuado, seguido de la adición de un ácido adecuado.

30. Un proceso para aislar el (αS, βR) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3quinolinaetanol de una mezcla de formas estereoisómeras del 6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1naftalenil-β-fenil-3-quinolinaetanol de acuerdo con la reivindicación 28, en el que la mezcla de formas estereoisómeras se obtiene a) haciendo reaccionar 3-bencil-6-bromo-2-metoxiquinolina con diisopropilamida de litio y (3-dimetilamino) -1'propionaftona en un disolvente adecuado, seguido de la adición de un ácido adecuado;

b) enriqueciendo la mezcla obtenida en a) con la mezcla racémica del (αS, βR) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2

metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3-quinolinaetanol y el (αR, βS) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-βfenil-3-quinolinaetanol, separando la mezcla racémica del (αS, βS) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1naftalenil-β-fenil-3-quinolinaetanol y el (αR, βR) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3quinolinaetanol, de la mezcla de reacción.

31. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 30, en el que la mezcla de las formas estereoisómeras se obtiene a) haciendo reaccionar 3-bencil-6-bromo-2-metoxiquinolina con diisopropilamida de litio y (3-dimetilamino) -1'propionaftona en un disolvente adecuado, seguido de la adición de un ácido adecuado;

b) enriqueciendo la mezcla obtenida en a) con la mezcla racémica del (αS, βR) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3-quinolinaetanol y el (αR, βS) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-βfenil-3-quinolinaetanol, separando la mezcla racémica del (αS, βS) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1naftalenil-β-fenil-3-quinolinaetanol y el (αR, βR) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3quinolinaetanol, de la mezcla de reacción; y c) cristalizando las formas estereoisómeras resultantes del 6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-βfenil-3-quinolinaetanol de la mezcla de reacción obtenida en b) en un disolvente adecuado.

32. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 31, en el que el disolvente adecuado en c) es un alcohol o una 45 mezcla de éter / alcohol.

33. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 31, en el que el disolvente adecuado en c) es un alcohol.

34. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 32 ó 33, en el que el alcohol es etanol. 50

35. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 34, en el que el disolvente adecuado en a) es un disolvente apolar aprótico.

36. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 35, en el que el disolvente apolar aprótico es un éter. 55

37. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 36, en el que el éter es tetrahidrofurano.

38. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 37, en el que la reacción en a) se lleva a

cabo a una temperatura inferior a 0 ºC. 60

39. Una sal que tiene la fórmula (αS, βR) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3quinolinaetanol*4-óxido de (11bR) -4-hidroxidinafto[2, 1-d: 1', 2'-f][1, 3, 2]dioxafosfepina.