PROCESO PARA LA SÍNTESIS DE INHIBIDORES DE GLYT-1.

Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula

en la que

Het es un grupo heteroarilo de 6 miembros,

que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno;

R 1 es (C1-C6) alquilo, (C3-C6) cicloalquilo, NR 4 R 5 ó (C1 -C6) alquilo sustituido por halógeno;

R 2 es hidroxi, halógeno, NO2, CN, (C1-C6) alquilo, (C3-C6) cicloalquilo, (C1-C6) alquilo sustituido por halógeno, (C1- C6) alquilo sustituido por hidroxi, (CH2)o-(C1-C6)-alcoxi, (C1-C6) alcoxi sustituido por halógeno, NR 4 R 5 , C(O)R 6 ó SO2R 7 ;

R 3 es (C1-C6) alquilo, (C3-C6) cicloalquilo o (C1-C6) alquilo sustituido por halógeno;

R 4 y R 5 de forma independiente el uno del otro son hidrógeno o (C1-C6) alquilo;

R 6 es hidrógeno, (C1-C6) alquilo, (C1-C6) alcoxi ó NR 4 R 5 ;

R 7 es (C1-C6) alquilo, (C1-C6) alquilo opcionalmente sustituido por halógeno, (CH2)o-(C3-C6)-cicloalquilo, (CH2)o- (C3-C6)-alcoxi ó NR 4 R 5 ;

n es 1, 2 ó 3,

o es 0, 1 ó 2,

y sales farmacéuticamente aceptables por adición de ácido a los mismos, caracterizado porque comprende las etapas de

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula R 3 OH 8 a un compuesto de fórmula en la que el procedimiento es llevado a cabo en una autoclave en presencia de N,N-dimetil-acetamida y carbonato de cesio a una temperatura de 100-150ºC a 1,5 bar durante 16-80 horas o con KOtBu en THF a temperatura ambiente y

b) acoplamiento del compuesto de la fórmula 11 en presencia de cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, cloroformato de etilo, TBTU, HBTU, CDl ó EDCl con un compuesto de fórmula

al compuesto de fórmula o acoplamiento de un haluro ácido correspondiente de fórmula 11 con un compuesto de fórmula 15 a un compuesto de fórmula I, en el que el procedimiento es llevado a cabo en tolueno, DMF, THF ó CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 1 h.

Proceso para la síntesis de inhibidores de GlyT-1 La presente invención se refiere a una nueva síntesis escalable de compuestos de fórmula general en la que Het es un grupo heteroarilo de 6 miembros, que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno; R1 es (C1-C6) alquilo, (C3-C6) cicloalquilo, NR4R5 ó (C1 -C6) alquilo sustituido por halógeno; R2 es hidroxi, halógeno, NO2, CN, (C1-C6) alquilo, (C3-C6) cicloalquilo, (C1-C6) alquilo sustituido por halógeno, (C1-C6) alquilo sustituido por hidroxi, (CH2) o- (C1-C6) -alcoxi, (C1-C6) alcoxi sustituido por halógeno, NR4R5, C (O) R6 ó SO2R7;

R3 es (C1-C6) alquilo, (C3-C6) cicloalquilo o (C1-C6) alquilo sustituido por halógeno; R4 y R5 de forma independiente el uno del otro son hidrógeno o (C1-C6) alquilo; R6 es hidrógeno, (C1-C6) alquilo, (C1-C6) alcoxi ó NR4R5; R7 es (C1-C6) alquilo, (C1-C6) alquilo opcionalmente sustituido por halógeno, (CH2) o- (C3-C6) -cicloalquilo, (CH2) o (C3-C6) -alcoxi ó NR4R5;

n es 1, 2 ó 3, o es 0, 1 ó 2, y sales farmacéuticamente aceptables por adición de ácidos a los mismos.

El compuesto más preferente preparado por la nueva síntesis escalable es el compuesto de fórmula 25

Tal como se define en la fórmula I, el término "halógeno" significa cloro, yodo, flúor y bromo.

El término "alquilo" se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono.

El término "alcoxi" se refiere a un grupo en el que el residuo alquilo es tal como se ha definido anteriormente, y que se está unido a través de un átomo de oxígeno.

El término "heteroarilo de 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno" se refiere a un radical aromático monovalente, por ejemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo o 1, 3, 5-triazinilo.

El término "alcoxi, sustituido por halógeno" se refiere a un residuo alcoxi tal como se ha definido anteriormente en el que, como mínimo, un átomo de hidrógeno es sustituido por halógeno.

El término "alquilo, sustituido por halógeno" indica un residuo alquilo tal como se ha definido anteriormente en el que, como mínimo, un átomo de hidrógeno es sustituido por halógeno, por ejemplo, los siguientes grupos: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2CF3, CH2CF2CF3, CH2CF2CHF2, CF2CHFCF3, C (CH3) 2CF3, CH (CH3) CF3 ó CH (CH2F) CH2F.

45 El término "alquilo, sustituido por hidroxi" indica un residuo alquilo tal como se ha definido anteriormente en el que, como mínimo, un átomo de hidrógeno es sustituido por un grupo hidroxi, por ejemplo, CH (OH) CH3, CH2CH (OH) CH3, CH2CH (CH3) CH2OH, (CH2) 2OH, (CH2) 3OH ó CH2C[ (CH3) ]2-CH2OH.

El término "sales farmacéuticamente aceptables por adición de ácido" abarca sales de ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido málico, ácido acético, ácido succínico, tartárico ácido metan-sulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares.

La presente invención se refiere a una nueva y eficaz síntesis de 5 etapas escalable para compuestos de fórmula general I, que son buenos inhibidores del transportador de glicina 1 (GIyT-1) y que son selectivos para los inhibidores del transportador de glicina 2 (GlyT-2) .

Los inhibidores de los transportadores de glicina son adecuados para el tratamiento de enfermedades neurológicas y neuropsiquiátricas. La mayoría de los estados de las enfermedades implicadas son psicosis, esquizofrenia (Armer RE y Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4) : 563-572, 2001) , desórdenes del carácter psicótico tales como desórdenes depresivos graves, desórdenes del carácter asociados con desórdenes psicóticos tales como manías o depresión aguda, asociadas con desórdenes bipolares y desórdenes del carácter asociados con esquizofrenia, (Pralong ET y otros, Prog. Neurobiol, 67: 173-202, 2002) , desórdenes por autismo (Carlsson ML, J. Neural Trans, .

105: 525-535, 1998) , desórdenes cognitivos tales como demencias, incluyendo demencia relacionada con la edad y demencia senil de tipo Alzheimer, desórdenes de memoria en un mamífero, incluido un ser humano, desórdenes por déficit de atención y dolor (Armer RE y Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4) : 563-572, 2001) .

La indicación más preferente para compuestos de fórmula I es la esquizofrenia.

La esquizofrenia es una enfermedad neurológica progresiva y devastadora caracterizada por episodios de síntomas positivos, tales como delirios, alucinaciones, desórdenes mentales y psicosis y síntomas negativos persistentes tales como reducción de afecto, empeoramiento de la atención y aislamiento social y alteraciones cognitivas (Lewis DA y Lieberman JA, Neuron, 28:325-33, 2000) . Durante décadas, la investigación se ha centrado en la hipótesis de "hiperactividad dopaminérgica", lo que ha conducido a intervenciones terapéuticas que comportan el bloqueo del sistema dopaminérgico (Vandenberg RJ y Aubrey KR. Exp. Opin. Ther. Targets, 5 (4) : 507-518, 2001; Nakazato A y Okuyama S, y otros, Exp. Opin. Ther. Patents, 10 (1) : 75-98, 2000) . Este enfoque farmacológico es poco adecuado para síntomas negativos y cognitivos que son los mejores indicadores de los resultados funcionales (Sharma T., Br.J. Psychiatr y , 174 (suppl. 28) : 44-51, 1999) . Los compuestos de fórmula I son compuestos conocidos, descritos en el documento WO 2005/014563.

Además, el documento WO 2006/061135 describe la preparación de compuestos de la presente fórmula 11 utilizando ácido 2-cloro-5-metansulfonil-benzoico en vez de ácido 2-fluoro-5-metansulfonil-benzoico tal como se describe en la presente invención, pero utilizando diferentes condiciones de reacción. Los compuestos que se describen han sido preparados, por ejemplo, de acuerdo con el esquema general 1:

Esquema 1

Se han preparado compuestos de fórmula general I por reacción derivados de piperazina de fórmula 15 con un ácido correspondiente de fórmula 11 en presencia de un agente activante tal como TBTU (2- (1H-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3tetrametiluroniotetrafluoroborato) . Derivados de piperazina de fórmula 15 han sido preparados por calentamiento de la correspondiente piperazina 13 N-protegida con HetX 12 en presencia de una base, seguido de fraccionamiento del grupo protector. El grupo protector era típicamente tert-butoxicarbonilo (Boc) . Más específicamente, un compuesto de fórmula I pudo ser preparado tal como se describe en el esquema I, en una síntesis de 12 etapas.

La síntesis del bloque 15 constituyente de piperazina comenzó a partir de un compuesto de fórmula 12, por ejemplo, 2, 3-dicloro-5-trifluorometil-piridina o del costoso compuesto 2-Cl, 3-F, 5-trifluorometil-piridina mediante intercambio de halógeno a 14. La sustitución nucleofílica con costosa Boc-piperazina 13 y posterior desprotección Boc proporcionó el derivado de piperazina 15 en un rendimiento apropiado de 23 a 30%.

Los inconvenientes principales de la síntesis mostrada anteriormente con respecto a la escalabilidad fueron: a) la manipulación del ácido clorosulfúrico para la preparación de 4, b) la inestabilidad de 4, c) el rendimiento global bajo de 7, d) la separación quiral de HPLC de 10, e) la costosa síntesis de 14 con bajo rendimiento, f) la purificación muy difícil de 14, g) la costosa Boc-piperazina 13 y h) la purificación cromatográfica del bloque constituyente 15.

Es objetivo de la presente invención una nueva síntesis escalable, corta y eficaz de inhibidores de GlyT-1 de fórmula I, en especial para el compuesto específico [4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazina-1-il]-[5-metansulfonil-2 (S) - (2, 2, 2-trifluoro-1-metil-etoxi) -fenil]-metanona con una fuente económica y una síntesis practicable y económica de los materiales iniciales.

Este problema ha sido solucionado mediante el uso de la síntesis que se describe en los esquemas 2 y 3. Pueden en el que X es un grupo cedente tal como halógeno (F, Cl, Br, I, mesilato, triflato o tosilato) , R1, R2, het y n son los descritos anteriormente y R3 es alquilo (C1-C6) o alquilo (C1-C6) sustituido por halógeno. Esquema 3 30 Los correspondientes enantiómeros S pueden ser preparados de acuerdo con el esquema 3.

Se ha establecido una nueva síntesis escalable corta y eficaz de 5 (2+2+1) etapas para el inhibidor de GlyT-1 de fórmula I al sustituir... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula en la que Het es un grupo heteroarilo de 6 miembros, que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno; R1 es (C1-C6) alquilo, (C3-C6) cicloalquilo, NR4R5 ó (C1 -C6) alquilo sustituido por halógeno;

R2 es hidroxi, halógeno, NO2, CN, (C1-C6) alquilo, (C3-C6) cicloalquilo, (C1-C6) alquilo sustituido por halógeno, (C1-C6) alquilo sustituido por hidroxi, (CH2) o- (C1-C6) -alcoxi, (C1-C6) alcoxi sustituido por halógeno, NR4R5, C (O) R6 ó SO2R7; R3 es (C1-C6) alquilo, (C3-C6) cicloalquilo o (C1-C6) alquilo sustituido por halógeno; R4 y R5 de forma independiente el uno del otro son hidrógeno o (C1-C6) alquilo;

R6 es hidrógeno, (C1-C6) alquilo, (C1-C6) alcoxi ó NR4R5; R7 es (C1-C6) alquilo, (C1-C6) alquilo opcionalmente sustituido por halógeno, (CH2) o- (C3-C6) -cicloalquilo, (CH2) o (C3-C6) -alcoxi ó NR4R5; n es 1, 2 ó 3, o es 0, 1 ó 2, 20 y sales farmacéuticamente aceptables por adición de ácido a los mismos, caracterizado porque comprende las etapas de a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula 25 R3OH 8 a un compuesto de fórmula en la que el procedimiento es llevado a cabo en una autoclave en presencia de N, N-dimetil-acetamida y carbonato de cesio a una temperatura d.

10. 150º C a 1, 5 bar durante 16-80 horas o con KOtBu en THF a temperatura ambiente y b) acoplamiento del compuesto de la fórmula 11 en presencia de cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, cloroformato de etilo, TBTU, HBTU, CDl ó EDCl con un compuesto de fórmula al compuesto de fórmula o acoplamiento de un haluro ácido correspondiente de fórmula 11 con un compuesto de fórmula 15 a un compuesto de fórmula I, en el que el procedimiento es llevado a cabo en tolueno, DMF, THF ó CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 1 h.

según la reivindicación 1, caracterizado por comprender las etapas de a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula a un compuesto de fórmula en el que el procedimiento es llevado a cabo en una autoclave en presencia de N, N-dimetil-acetamida y carbonato de cesio a una temperatura d.

10. 150º C a 1, 5 bar durante 16-80 horas o con KOtBu en THF a temperatura ambiente y b) acoplamiento del compuesto de la fórmula 11 en presencia cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, cloroformato de etilo, TBTU, HBTU, CDl ó EDCl con un compuesto de fórmula a un compuesto de fórmula o acoplamiento de un haluro ácido correspondiente de fórmula (S) -11-1 con un compuesto de fórmula 15-1 a un compuesto de fórmula (S) -I-1, en el que el procedimiento es llevado a cabo en tolueno, DMF, THF ó CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 1 h.