PROCESO DE OBTENCIÓN DE DERIVADOS SOLUBLES EN AGUA DE 20 (S) CAMPTOTECINA COMO AGENTES ANTITUMORALES.

Proceso de obtención de derivados solubles en agua de 20(S) Camptotecina como agentes antitumorales.

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de síntesis de una serie de derivados solubles en agua de camptotecina, que actúan como agentes antitumorales, con aplicación dentro del ámbito de la industria farmacéutica como fármacos para curar, detener o paliar tumores o cáncer, tales como el cáncer de útero.

Proceso de obtención de derivados solubles en agua de 20- (S) -Camptotecina como agentes antitumorales.

Estado de la técnica anterior

A pesar de ser uno de los agentes antitumorales más potentes que se conocen, la 20- (S) -Camptotecina (CPT) , tiene una gran limitación a nivel de desarrollo clínico puesto que tiene una mínima solubilidad en agua (2.5 μg/mL) .

La CPT es un alcaloide pentacíclico aislado por primera vez por Wall y col. (J. Am. Chem. Soc., vol. 88 (16) , pp. 3888-90, 1966) de un árbol de origen chino (Campoteca acuminata) en 1966. Debido a la presencia de un anillo de lactona hidroxilado en la estructura del alcaloide, en condiciones de pH fisiológico, se establece un equilibrio entre la forma de “lactona-cerrado” y de “carboxilato-abierto” en la CPT. Los primeros ensayos in vitro demostraron extraordinaria actividad citotóxica en un amplio espectro de líneas tumorales, sin embargo los ensayos clínicos, realizados con la forma soluble del carboxilato en forma de sal sódica, fueron interrumpidos debido a la alta e impredecible toxicidad que presentaba el fármaco junto a una pérdida sustancial de actividad antitumoral.

La conclusión obtenida ratificaba la necesidad de mantener inalterada la forma de lactona y conseguir solubilizar el compuesto mediante sustituciones químicas capaces de no alterar la actividad citotóxica de la CPT. En los últimos años se han desarrollado diferentes estrategias centradas en el desarrollo de análogos solubles de CPT, sin embargo, tan solo Topotecan e Irinotecan, han sido aprobados para su uso clínico en cáncer de ovario, colon y determinados tipos de cáncer de pulmón.

El Topotecan (Hycamtin©) , [20- (S) -9-dimetilaminometil-10-hidroxicamptotecina] es un derivado semisintético que incorpora una cadena básica en la posición 9 del anillo quinolínico de la 10-Hidroxicamptotecina lo cual permite solubilizar el fármaco en forma de clorhidrato. La obtención del Topotecan está ampliamente estudiada y presenta diferentes variantes, aunque todas ellas implican una reacción de Mannich entre la 10-hidroxicamptotecina, dimetilamina y formalina en medio ácido, obteniendo el producto final en un rendimiento claramente viable. Sin embargo, neutropenia, trombocitopenia y cistitis hemorrágica son algunos de los efectos secundarios del compuesto.

La reacción de Mannich ha permitido la obtención de numerosos análogos solubles de CPT basados en la reactividad de aminas primarias o secundarias de distinto tamaño, naturaleza y polaridad. Sin embargo no existen publicaciones ni estudios que presenten rutas sintéticas alternativas a la reacción de Mannich, sencillas y con rendimientos aceptables, a la hora de obtener derivados de Camptotecina aminometílico solubles en agua sustituidos en la posición 9.

Para la síntesis de dichos 9-aminometil derivados de la CPT, se han desarrollado diferentes vías de síntesis como las mostradas en US5004758 A, EP0321122 A2 o en US5734056 (A) , J. Med, Chem, 1991, 34, 98-107, mediante las cuales se llega a obtener dichos derivados en procedimientos con al menos 4 etapas y además los rendimientos son bastante bajos y económicamente no rentables.

Por lo tanto se hace necesario el desarrollar nuevas vías de síntesis de este tipo de compuestos con tal elevada actividad anti-tumoral, pero en las cuales se reduzca de manera significativa el número de etapas de síntesis y se obtengan con rendimientos al menos razonables para poder usados para el desarrollo de nuevos fármacos anti-tumorales.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a un nuevo y sorprendente procedimiento de síntesis de derivados 9-aminometil camptotecina que actúan como agentes antitumorales, con aplicación dentro del ámbito de la industria farmacéutica, como fármacos para curar, detener o paliar tumores o cáncer, tales como el cáncer de tipo epitelial como por ejemplo y sin sentido limitativo el cáncer de útero.

Mediante el presente procedimiento de síntesis se reduce de manera significativa las etapas de dicha síntesis, pasando de 4 a 2 etapas y aumentando de manera considerables los rendimientos de obtención de los derivados, llegando hasta rendimientos del 80%, lo cual hace que dicha síntesis sea factible y económicamente viable para la elaboración de nuevos medicamentos o composiciones farmacéuticas que comprendan dichos derivados de CPT.

Mientras la reacción de Mannich permite la obtención directa de derivados de CPT con aminas secundarias y terciarias en su estructura, la metodología descrita en la presente invención permite introducir la unidad amino metílica, en la posición 9 de la CPT, en forma de amina primaria, obteniéndose de esta forma uno de los derivados estructuralmente más semejantes al Topotecan.

Por lo tanto la presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis de 9-aminometil camptotecina de fórmula general (I)

o cualquiera de sus sales, isómeros o solvatos,

que comprenden las siguientes etapas: a) reaccionar un compuesto de fórmula general (II) con un compuesto de fórmula general (III) :

b) reaccionar el compuesto de fórmula (IV) obtenido en la etapa anterior con un compuesto de fórmula general

(V) en presencia de un alcohol o reaccionar el compuesto de fórmula (IV) obtenido en la etapa anterior en condiciones ácidas, disoluciones ácidas alcohólicas o ácidas acuosas, para obtener los compuestos 9-aminometil derivados de la CPT:

donde

R1 yR4 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C10,

R2 se selecciona de la lista que comprende hidrógeno, un grupo alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, -COR11, -COOR12, arilo o heterocíclico,

R3 se selecciona de la lista que comprende un grupo alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, -NR9R10, -COR11, -COOR12, arilo, heterocicloalquilo o unido a R2 formado un heterocicloalquilo,

R5, R6, R7 yR8 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C10,

R9, R10 yR12, son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C10, y

R11 se selecciona de la lista que comprende hidrógeno, alquilo C1-C10 o arilo.

El término “alquilo” se refiere, en la presente invención, a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4, y que se unen al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.

El término “alquenilo” se refiere a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 2 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de2a4, yque contienen uno o más enlaces carbono-carbono dobles, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, alilo, isoprenilo, 2-butenilo, 1, 3-butadienilo, etc. Los radicales alquenilos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halo, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.

El término “alquinilo” se refiere a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 2 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 4, y que contienen uno o más enlaces carbono-carbono triples, por ejemplo, 1-propinilo, 2-butinilo, 1, 3-butadiinilo, etc.

El término “arilo” se refiere en la presente invención a una cadena carbocíclica aromática, que tiene de 6 a 12 átomos de carbono, pudiendo ser de anillo único ó múltiple, por ejemplo un radical fenilo, naftilo, indenilo, fenantrilo

o antracilo. El radical arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes tales como alquilo, haloalquilo, aminometilo, dialquilamino, hidroxilo, alcoxilo, fenilo, mercapto, halógeno, nitro, ciano y alcoxicarbonilo.

El término “heterocicloalquilo” se refiere, en la presente... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula general (I)

o cualquiera de sus sales, isómeros o solvatos,

que comprenden las siguientes etapas: a) reaccionar un compuesto de fórmula general (II) con un compuesto de fórmula general (III) :

b) reaccionar el compuesto de fórmula (IV) obtenido en la etapa anterior, con un compuesto de fórmula general

(V) en presencia de un alcohol o reaccionar el compuesto de fórmula (IV) obtenido en la etapa anterior en condiciones ácidas, disoluciones ácidas alcohólicas o ácidas acuosas, para obtener los compuestos 9-aminometil derivados de la CPT:

donde

R1 yR4 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C10;

R2 se selecciona de la lista que comprende hidrógeno, un grupo alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10,

- COR11, -COOR12, arilo o heterocíclico;

R3 se selecciona de la lista que comprende un grupo alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, -NR9R10, -COR11, -COOR12, arilo, heterocicloalquilo o unido a R2 formado un heterocicloalquilo;

R5, R6, R7 yR8 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C10;

R9, R10 yR12, son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C10, y

R11 se selecciona de la lista que comprende hidrógeno, alquilo C1-C10 o arilo.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, donde R1 se selecciona entreHoalquilo C1-C4.

3. El procedimiento según la reivindicación 2, donde R1 se selecciona entreHoalquilo C1-C2.

4. El procedimiento según la reivindicación 3, donde R1 es hidrógeno.

5. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones1a4, donde R2 es hidrógeno.

6. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones1a4, donde R3 es un grupo alquilo C1-C10.

7. El procedimiento según la reivindicación 6, donde R3 es un grupo metilo.

8. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R3 está unido a R2 formando un grupo heterocicloalquilo de fórmula general (VI) :

donde: X se selecciona entre un grupo alquilo C3-C5 o un grupo carbonilo (-CO) .

9. El procedimiento según la reivindicación 8, donde el grupo heterocicloalquilo de fórmula general (VI) se selecciona de la lista que comprende pirrolidinona, maleimida, succinimida, hidantoina, glutaridima, urazol, o N (hidroximetil) ftalamida.

10. El procedimiento según la reivindicación 9, donde el grupo heterocicloalquilo de fórmula general (VI) se selecciona entre pirrolidinona, maleimida, o N- (hidroximetil) ftalamida.

11. El procedimiento según la reivindicación 10, donde el grupo heterocicloalquilo de fórmula general (VI) es N- (hidroximetil) ftalamida.

12. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde R4 se selecciona entre H o alquilo C1-C4.

13. El procedimiento según la reivindicación 12, donde R4 se selecciona entre H o alquilo C1-C2.

14. El procedimiento según la reivindicación 13, donde R4 es hidrógeno.

15. El procedimiento según la reivindicación 13, donde R4 es un grupo etilo.

16. El procedimiento según la reivindicación 13, donde R4 es un grupo metilo.

17. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, donde R5, R6, R7 yR8 son hidrógeno.

18. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, donde el compuesto de fórmula general (I) se selecciona entre: -20 (S) -10-Hidroxi-9-aminometilcamptotecina;

- 20 (S) -7-Etil-10-Hidroxi-9-aminometilcamptotecina; o -20 (S) -7-Metil-10-Hidroxi-9-aminometilcamptotecina.

19. El procedimiento según la reivindicación 18, donde el compuesto de fórmula general (I) se selecciona entre: -20 (S) -10-Hidroxi-9-aminometilcamptotecina; o -20 (S) -7-Etil-10-Hidroxi-9-aminometilcamptotecina.

20. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, donde el compuesto de fórmula general (II) se selecciona entre: -20 (S) -10-Hidroxicamptotecina;

- 20 (S) -7-Etil-10-Hidroxicamptotecina; o -20 (S) -7-Metil-10-Hidroxicamptotecina.

21. El procedimiento según la reivindicación 20, donde el compuesto de fórmula general (II) se selecciona entre: -20 (S) -10-Hidroxicamptotecina; o -20 (S) -7-Etil-10-Hidroxicamptotecina.

22. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, donde el compuesto de fórmula general (IV) se selecciona entre: -20 (S) -10-Hidroxi-9-Ftalamidometilcamptotecina;

- 20 (S) -7-Etil-10-Hidroxi-9-Ftalamidometilcamptotecina; o -20 (S) -7-Metil-10-Hidroxi-9-Ftalamidometilcamptotecina.

23. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, donde el compuesto de fórmula general (V) es la hidracina.

24. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, donde la etapa (a) se lleva a cabo en condiciones estándar de la reacción Tscherniac-Einhorn.

25. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, donde la etapa (b) del procedimiento se lleva a cabo solo con el compuesto de fórmula general (V) en medio ácido.

26. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 donde el compuesto de fórmula general (I) está en forma de sal farmacéuticamente aceptable seleccionada dentro del grupo formado por acetatos, metano sulfonatos, mono o di-hidroclorhidratos, o sales de metales alcalinos como sodio, potasio.