Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I:

en la que:

R1 y R2 son independientemente alquilo opcionalmente sustituido;

X es arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido;

Y es un enlace covalente o alquileno C1-6; y

Z es arilo monocíclico opcionalmente sustituido o heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido;

que comprende las etapas siguientes:

(1a) poner en contacto un compuesto de fórmula (16):

con un compuesto de fórmula R1L, en la que R1, R2, X, Y y Z son como se ha definido anteriormente y L es un gruposaliente, para preparar un compuesto de fórmula (3):

o

(1b) poner en contacto un compuesto de fórmula (13):

Procedimientos y productos intermedios para la preparación de derivados de la purina útiles en el tratamiento de (entre otros) cáncer, asma y diarrea. 5

Campo de la invención

La presente invención se refiere a procedimientos para la preparación de antagonistas del receptor de adenosina A2B y a productos intermedios de dichos procedimientos.

10 Antecedentes

La adenosina es un nucleósido natural, que ejerce sus efectos biológicos al interactuar con una familia de receptores de adenosina caracterizados como A1, A2A, A2B y A3, todos los cuales modulan importantes procesos fisiológicos. Por

ejemplo, los receptores de adenosina A2A modulan la vasodilatación coronaria, los receptores A2B se han implicado en la activación de mastocitos, el asma, la vasodilatación, la regulación del crecimiento celular, la función intestinal y la modulación de la neurosecreción (Véase Adenosine A2B Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev. Res. 45: 198 ; Feoktistov et al., Trends Pharmacol. Sci. 19:148-153) , y los receptores de adenosina A3 modulan los procesos de proliferación celular.

Los receptores de adenosina A2B son ubicuos y regulan múltiples actividades biológicas. Por ejemplo, la adenosina se une a los receptores A2B en células endoteliales, estimulando la angiogenia. La adenosina también regula el crecimiento de las poblaciones de células musculares lisas en los vasos sanguíneos. La adenosina estimula los receptores A2B en los mastocitos, modulando de este modo reacciones de hipersensibilidad de tipo I. La adenosina

también estimula la actividad gastrosecretora por ligadura con A2B en el intestino.

Aunque muchos de estos efectos biológicos de la adenosina son necesarios para mantener la homeostasis normal del tejido, bajo determinados cambios fisiológicos es deseable modular sus efectos. Por ejemplo, la unión de los receptores A2B estimula la angiogenia activando el crecimiento de las células endoteliales. Dicha actividad es

necesaria en la cicatrización de heridas, pero la hiperproliferación de células endoteliales estimula la retinopatía diabética. Además, en la neoplasia se produce un aumento indeseable en los vasos sanguíneos. Por consiguiente, la inhibición de la unión de la adenosina a los receptores A2B en el endotelio aliviará o evitará la hipervascularización, evitando de este modo la retinopatía e inhibiendo la formación de tumores.

Los receptores A2B se encuentran en el colon en los dominios basolaterales de las células epiteliales intestinales y, cuando actúan sobre el ligando apropiado actúan para aumentar la secreción de cloruro, lo que produce diarrea, que es una complicación corriente y potencialmente mortal de las enfermedades infecciosas tales como el cólera y el tifus. Los antagonistas de A2B por lo tanto se pueden utilizar para bloquear la secreción intestinal de cloruro, y por tanto son útiles en el tratamiento de trastornos inflamatorios del tubo digestivo, incluyendo la diarrea.

La insensibilidad a la insulina agrava la diabetes y la obesidad. La sensibilidad a la insulina disminuye por la interacción de adenosina con receptores A2B. Por lo tanto, el bloqueo de los receptores A2B de adenosina de pacientes con diabetes u obesidad beneficiaría a los pacientes con estos trastornos. También se ha demostrado que los antagonistas de A2B provocan una reducción de los niveles de glucosa en la sangre, y por lo tanto serían

45 particularmente útiles en el tratamiento de la diabetes tipo II.

Otro efecto biológico adverso de actuación de la adenosina en el receptor A2B es la sobreestimulación de IL-6 cerebral, una citocina asociada a las demencias y a la enfermedad de Alzheimer. La inhibición de la unión de la adenosina a los receptores A2B, por consiguiente, mitiga los trastornos neurológicos que son producidos por IL-6.

50 Los trastornos de hipersensibilidad de tipo I, tales como el asma, la fiebre del heno y el eccema atópico, son estimulados por la unión a los receptores A2B de los mastocitos. Por lo tanto, el bloqueo de estos receptores de adenosina proporcionaría un beneficio terapéutico frente a dichos trastornos.

55 Existen varios compuestos utilizados actualmente en el tratamiento del asma. Por ejemplo, la teofilina es un agente antiasmático eficaz, aún cuando es un antagonista deficiente del receptor de adenosina. Sin embargo, son necesarias concentraciones considerables en el plasma para que sea eficaz. Además, la teofilina tiene efectos secundarios sustanciales, la mayoría de los cuales son debidos a su acción sobre el SNC, que no proporciona efectos beneficiosos en el asma, y al hecho de que no bloquea específicamente todos los subtipos de receptores de

60 adenosina.

Además el tratamiento con adenosina, tal como adenosina inhalada (o monofosfato de adenosina) , provoca broncoconstricción en asmáticos, pero no en la población normal. Este proceso se sabe que implica la activación de mastocitos, porque libera mediadores de mastocitos, incluyendo histamina, PGD2-º-hexosaminidasa y triptasa y

65 porque pueden ser bloqueado por los bloqueantes específicos de histamina H1 y cromolín sódico. Por consiguiente, existe una diferencia intrínseca en la forma en que la adenosina interacciona con los mastocitos de los asmáticos, y por lo tanto los antagonistas de A2B son particularmente útiles en la modulación de la función de los mastocitos o en la activación de células pulmonares humanas.

Por consiguiente, se desea proporcionar compuestos que son potentes antagonistas de A2B (es decir, compuestos que inhiben el receptor de adenosina A2B) , total o parcialmente selectivos para el receptor A2B, útiles en el tratamiento de varios estados de la enfermedad relacionados con la modulación del receptor A2B, por ejemplo cáncer, asma y diarrea.

Sumario de la invención

La solicitud de patente US no provisional nº de serie 10/431.167 da a conocer nuevos antagonistas del receptor de adenosina A2B.

Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que R1 y R2 son alquilo inferior independientemente sustituidos opcionalmente, especialmente aquellos compuestos en los que R1 y R2 son diferentes, y son alquilo inferior opcionalmente sustituido por cicloalquilo. Más preferidos son aquellos compuestos en los que X es pirazol-4ilo, Y es metileno, y Z es fenilo opcionalmente sustituido, especialmente fenilo sustituido con trifluorometilo. Aún más preferidos son aquellos compuestos en los que R1 y R2 se seleccionan entre etilo, n-propilo ciclopropilmetilo o

isobutilo, especialmente aquellos en los que R1 es n-propilo y R2 es etilo. Una Z preferida es 3trifluorometilfenilo. Por consiguiente, se han desarrollado nuevos procedimientos para la preparación de dichos compuestos.

Por consiguiente, en un primer aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un 25 compuesto de fórmula I:

en la que:

R1 y R2 son independientemente alquilo opcionalmente sustituido; X es arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido;

Y es un enlace covalente o alquileno inferior; y Z es arilo monocíclico opcionalmente sustituido o heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; que comprende las etapas siguientes:

(1a) poner en contacto un compuesto de fórmula (16) : con un compuesto de fórmula R1L, en la que R1, R2, X, Y y Z son como se ha definido anteriormente y L es un grupo saliente, para preparar un compuesto de fórmula (3) :

o 10 (1b) poner en contacto un compuesto de fórmula (13) :

con un compuesto de fórmula R2L, en la que R1, R2, X, Y y Z son como se ha definido anteriormente y L es un grupo 15 saliente, para preparar un compuesto de fórmula (3) :

y 20

(2) ciclar el compuesto de fórmula (3) para preparar el compuesto de fórmula I.

Las formas de realización preferidas del primer aspecto de la invención se describen en las reivindicaciones 2 a 20.

En una forma de realización preferida, el compuesto de fórmula (16) se pone en contacto con un haluro de alquilo, preferentemente un yoduro de alquilo, en presencia de una base, preferentemente carbonato potásico, en un disolvente polar, preferentemente N, N-dimetilformamida.

En... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I:

en la que: R1 y R2 son independientemente alquilo opcionalmente sustituido;

X es arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido; Y es un enlace covalente o alquileno C1-6; y

Z es arilo monocíclico opcionalmente sustituido o heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; que comprende las etapas siguientes: (1a) poner en contacto un compuesto de fórmula (16) :

con un compuesto de fórmula R1L, en la que R1, R2, X, Y y Z son como se ha definido anteriormente y L es un grupo saliente, para preparar un compuesto de fórmula (3) :

o (1b) poner en contacto un compuesto de fórmula (13) :

con un compuesto de fórmula R2L, en la que R1, R2, X, Y y Z son como se ha definido anteriormente y L es un grupo saliente, para preparar un compuesto de fórmula (3) :

y 10 (2) ciclar el compuesto de fórmula (3) para preparar el compuesto de fórmula I.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que en la etapa (1a) R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por cicloalquilo y L es yodo.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que en la etapa (1b) R2 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por cicloalquilo y L es yodo.

4. Procedimiento según la reivindicación 2 ó 3, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de una base en un

disolvente inerte. 20

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que la base es el carbonato potásico y el disolvente inerte es la N, N-dimetilformamida.

6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la etapa (1a) comprende además poner en contacto un 25 compuesto de fórmula (15) :

con un compuesto de fórmula Z-Y-X-CO2H o Z-Y-X-C (O) Hal, en la que Hal es cloro o bromo, para preparar un 30 compuesto de fórmula (16) .

7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que el compuesto de fórmula (15) se hace reaccionar con Z-Y-X-CO2H en metanol en presencia de un agente de acoplamiento utilizado para formar enlaces amida.

8. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que el compuesto de fórmula (15) se hace reaccionar con Z-Y-XC (O) Cl.

9. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la etapa (1b) comprende además poner en contacto un compuesto de fórmula (12) :

con un compuesto de fórmula Z-Y-X-CO2H o Z-Y-X-C (O) Hal, en la que Hal es cloro o bromo, para preparar un compuesto de fórmula (13) .

10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que el compuesto de fórmula (12) se hace reaccionar con Z-Y-X-

CO2H en metanol en presencia de un agente de acoplamiento utilizado para formar enlaces amida. 15

11. Procedimiento según la reivindicación 7 o 10, en el que el agente de acoplamiento utilizado para formar enlaces amida es 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida.

12. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que el compuesto de fórmula (12) se hace reaccionar con Z-Y-X20 C (O) Cl.

13. Procedimiento según la reivindicación 8 o 12, en el que la reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte en presencia de una base terciaria.

14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que el disolvente inerte es el acetonitrilo y la base terciaria es la trietilamina.

15. Procedimiento según la reivindicación 5 o 14, en el que R1 y R2 son independientemente alquilo C1-6, X es

pirazol-4-ilo, Y es metileno y Z es fenilo opcionalmente sustituido. 30

16. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que R1 es n-propilo, R2 es etilo y Z es 3-trifluorometilfenilo.

17. Procedimiento según la reivindicación 9, que comprende además las etapas siguientes: 35 a) poner en contacto una compuesto de fórmula:

con hexametildisilazano en presencia de un catalizador ácido; b) poner en contacto el producto así formado con R1L, en la que L es un grupo saliente, seguido de c) poner en contacto el producto así formado:

con una mezcla de nitrito sódico en ácido acético/agua; y d) poner en contacto el producto así formado:

con una mezcla de amoniaco acuoso y ditionito sódico, para preparar el compuesto de fórmula (12) . 10

18. Procedimiento según la reivindicación 17, en el que R1 es alquilo C1-6, L es yodo y el catalizador ácido es sulfato amónico.

19. Procedimiento según la reivindicación 6, que comprende además las etapas siguientes:

a) poner en contacto una compuesto de fórmula:

con cianoacetato de etilo en presencia de una base en un disolvente prótico; b) poner en contacto el producto así formado:

con una mezcla de nitrito sódico en ácido acético/agua; y c) poner en contacto el producto así formado:

con una mezcla de amoniaco acuoso y ditionito sódico, para preparar el compuesto de fórmula (15) .

20. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que la base es el etóxido sódico y el disolvente prótico es el etanol.

21. Producto intermedio de fórmula:

en la que R1 es n-propilo o ciclopropilmetilo.

22. Producto intermedio según la reivindicación 21, en el que R1 es n-propilo:

a saber N- (6-amino-2, 4-dioxo-3-propil (1, 3-dihidropirimidin-5-il) ) (1-{[3- (trifluorometil) -fenil]metil}pirazol-4il) carboxamida.

23. Producto intermedio de fórmula:

en la que R2 es metilo o etilo.

24. Producto intermedio según la reivindicación 23, en el que R2 es etilo:

a saber N- (6-amino-1-etil-2, 4-dioxo (1, 3-dihidropirimidin-5-il) ) (1-{[3- (trifluorometil) fenil]metil}pirazol-4-il) carboxamida.

25. Producto intermedio de fórmula:

en la que R1 y R2 están seleccionados independientemente de entre metilo, etilo, n-propilo, 2-metilpropilo y ciclopropilmetilo.

26. Producto intermedio según la reivindicación 25, en el que R1 es n-propilo y R2 es etilo:

a saber N- (6-amino-1-etil-2, 4-dioxo-3-propil (1, 3-dihidropirimidin-5-il) ) (1-{[3- (trifluorometil) fenil]metil}pirazol-4-il) carboxamida.