Un proceso para producir un compuesto de ácido glutámico representado por la siguiente fórmula (7) .

o una sal del mismo, incluyendo una etapa para tratar un compuesto de ácido pirúvico representado por la siguiente fórmula (1) y ácido oxalacético representado por la siguiente fórmula (2) mediante una reacción aldólica cruzada y reacción de descarboxilación o para tratar el compuesto de ácido pirúvico (excepto ácido pirúvico) y un ácido pirúvico representado por la siguiente fórmula (2') mediante una reacción aldólica cruzada, para obtener un compuesto de ácido cetoglutárico representado por la siguiente fórmula (4) o una sal del mismo, y una etapa para convertir el grupo carbonilo del compuesto de ácido cetoglutárico o una sal del mismo en un grupo amino, en el que el compuesto de ácido pirúvico, ácido oxalacético y ácido pirúvico puede estar individualmente en formas de sal de los mismos:

en las fórmulas anteriores, R1 representa un grupo seleccionado de grupos alquilo, grupos arilo, grupos aralquilo y grupos hidrocarburo que contienen anillos heterocíclicos; y R1 puede tener al menos un sustituyente seleccionado de átomos de halógeno, grupo hidroxilo, grupos alquilo con uno a tres átomos de carbono, grupos alcoxi con uno a tres átomos de carbono y grupo amino.

Procedimientos para la preparación de compuestos de ácido glutámico e intermedios de los mismos y nuevos intermedios usados en los procedimientos.

Campo técnico

La presente invención se refiere a procesos para producir compuestos de ácido glutámico que incluyen típicamente monatina, que son útiles como intermediarios de producción para edulcorantes o productos farmacéuticos, así como intermediarios de producción para los mismos, incluyendo un intermediario nuevo importante. Más específicamente, la invención se refiere a un proceso para producir industrialmente en forma eficiente los compuestos de ácido glutámico, un proceso para producir intermediarios de producción para los mismos, incluyendo un intermediario nuevo, y un proceso para producir monatina ópticamente activa, un proceso para producir intermediarios de producción para los mismos, incluyendo un intermediario nuevo, y similares.

Técnica anterior

Los compuestos de ácido glutámico que incluyen típicamente monatina son compuestos prometedores para su uso como edulcorante o intermediarios de producción para productos farmacéuticos y similares. Por ejemplo, se ha conocido que ácido 4-hidroxi-4- (3-indolilmetil) -2-aminoglutárico (3- (1-amino-1, 3-dicarboxi-3- hidroxibutan-4-il) indol, a veces denominado "monatina" de aquí en adelante) representado por la siguiente fórmula (7') en la forma (2S, 4S) está contenida en la raíz de una planta Schlerochiton ilicifolius y tiene dulzor en un nivel varias ciento de veces más que la sacarosa (véase el documento JP-A-64-25757 (US 4.975.298) ) .

En la especificación, el término "monatina" no se limita a la forma (2S, 4S) de origen natural sino que se utilice como nombre genérico del ácido 4-hidroxi-4- (3-indolilmetil) -2-aminoglutárico (3- (1-amino-l, 3-dicarboxi-3-hidroxibutan-4-il) indol) incluyendo los isómeros individuales en las formas de (2S, 4S) , (2S, 4R) , (2R, 4S) , y (2R, 4R) .

Se han emitido los siguiente informes acerca de los procesos para producir monatina (los siguientes ejemplos (2) a (5) ) y sonatina protegida (el siguiente ejemplo (1) ) .

(1) Proceso descrito en Tetrahedron Letters, 2001, Volumen 42, No. 39, páginas 6793-6796;

(2) Proceso descrito en Organic Letters, 2000, Volumen 2, No. 19, páginas 2967-2970;

(3) Proceso descrito en el documento USP 5.994.559;

(4) Proceso descrito en Synthetic Communications, 1994, Volumen 24, No. 22, páginas 3197-3211;

(5) Proceso descrito en Synthetic Communications, 1993, Volumen 23, No. 18, páginas 2511-2526 y US 4, 975, 298 y US 5, 128, 164;

Debido a que cualquiera de los procesos requiere múltiples etapas, sin embargo, la práctica industrial de los procesos realmente incluye mucha dificultad. Algunas de las referencias que se muestran más arriba u otras referencias (véase T. Kitahara, et al., Japanese Agrochemical Association, the 2000-th Conference, Abstracts de Proceedings, 3B128 (3 (página 221) ) describe el examen de procesos para producir monatina ópticamente activa. Sin embargo, desfavorablemente, los procesos requieren múltiples etapas e incluyen etapas que son etapas muy arduas de practicar industrialmente. De ese modo, se ha deseado desarrollar un proceso industrial para producir eficientemente compuestos de ácido glutámico que incluyen típicamente monatina, particularmente un proceso industrial para producir eficientemente monatina ópticamente activa.

Divulgación de la invención (Problema de la invención)

Los problemas que deben ser resueltos por la invención son proporcionar procesos para producir industrialmente y eficientemente compuestos de ácido glutámico que incluyen típicamente monatina e intermediarios de producción para los mismos (incluyendo formas de sales de los mismos) y proporcionar intermediarios importantes para los mismos. Más específicamente, la invención proporciona un proceso para producir industrialmente en forma eficiente compuestos de ácido glutámico, un proceso para producir intermediarios de producción para los mismos, incluyendo intermediarios nuevos importantes.

(Medios para resolver los problemas)

Los inventores han realizado investigaciones para resolver los problemas. Los inventores han descubierto que los compuestos de ácido glutámico que incluyen típicamente monatina (incluyendo formas de sal de los mismos) pueden producirse eficientemente mediante la condensación de un compuesto de ácido pirúvico específico y ácido oxalacético o ácido pirúvico junto con reacción aldólica cruzada para producir compuestos de ácido cetoglutárico como precursores de los compuestos de ácido glutámico previstos y después mediante la conversión del grupo carbonilo en los compuestos de ácido cetoglutárico resultantes al grupo amino.

En el caso de la reacción aldólica que utiliza compuestos de carbonilo de diferentes tipos como en la invención, generalmente, se producen cuatro tipos de productos en la mezcla a través de la autoreacción aldólica de los mismos tipos de compuestos y la reacción aldólica cruzada de diferentes tipos de compuestos. Aunque la reacción aldólica de autocondensación de ácido oxalacético (Journal de Organic Chemistr y , 1973, Volumen 38, No. 20, páginas 3582-3585) o ácido pirúvico (Journal de American Chemical Society, 1964, Volumen 86, páginas 28052810; Analytical Chemistr y , 1986, Volumen 58, No. 12, páginas 2504-2510) ya es conocida, tal como lo es la reacción aldólica cruzada en un sistema que incluye un compuesto carbonilo que no se condensa consigo mismo, tal como ácido glioxílico o ácido oxalacético, de manera que un producto siempre puede obtenerse relativamente fácilmente (Tetrahedron Letters, 1987, Volumen 28, páginas 1277-1280) , no ha habido ningún informe acerca de cualquier ejemplo para obtener selectivamente un producto simple de reacción aldólica cruzada entre compuestos de ácido oxalacético o ácido pirúvico y ácido pirúvico.

Adicionalmente, se describe que una monatina ópticamente activa puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de ácido glutárico de la siguiente fórmula (9) con una amina especifica ópticamente activa para formar una sal de diastereómero, cristalizando después y separando la sal de diastereómero resultante, disociando además la sal de diastereómero o intercambiando la sal de diastereómero con una sal diferente para obtener un compuesto de ácido glutárico ópticamente activo, convirtiendo después el grupo alcoxiimino (o grupo hidroxiimino) de la sal de diastereómero o el compuesto de ácido glutárico ópticamente activo en un grupo amino, cristalizando la monatina resultante representada por la siguiente fórmula (13) (racemato en la posición 2) en un disolvente mixto de agua y un disolvente orgánico.

En base a muchos hallazgos descritos más arriba, la invención finalmente se ha logrado.

En otras palabras, la invención incluye invenciones que se refieren a los siguientes procesos de producción [1] a [10] y la sustancia nueva [11] en sus diversos modos individuales.

[1] Un proceso para producir un compuesto de ácido glutámico representado por la siguiente fórmula (7) o una sal del mismo, incluyendo una etapa para tratar un compuesto de ácido pirúvico representado por la siguiente fórmula (1) y ácido oxalacético representado por la siguiente fórmula (2) mediante una reacción aldólica cruzada y reacción de descarboxilación o para tratar el compuesto de ácido pirúvico (excepto ácido pirúvico) y un ácido pirúvico representado por la siguiente fórmula (2') mediante una reacción aldólica cruzada, para obtener un compuesto de ácido cetoglutárico representado por la siguiente fórmula (4) o una sal del mismo, y una etapa para convertir el grupo carbonilo del compuesto de ácido cetoglutárico o una sal del mismo en un grupo amino, donde el compuesto de ácido pirúvico, ácido oxalacético y ácido pirúvico pueden estar individualmente en formas de sal de los mismos:

En las fórmulas anteriores, R1 representa un grupo seleccionado de grupos alquilo, grupos arilo, grupos aralquilo y grupos hidrocarburo que contienen anillos heterocíclicos; y R1 puede tener al menos un sustituyente seleccionado de átomos de halógeno, grupo hidroxilo, grupos alquilo con uno a tres átomos de carbono, grupos alcoxi con uno a tres átomos de carbono y grupo amino.

[2] Un proceso según lo que se describe más arriba en el punto [1], donde la etapa para convertir el grupo carbonilo del compuesto de ácido cetoglutárico representado por la fórmula... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para producir un compuesto de ácido glutámico representado por la siguiente fórmula (7) .o una sal del mismo, incluyendo una etapa para tratar un compuesto de ácido pirúvico representado por la siguiente fórmula (1) y ácido oxalacético representado por la siguiente fórmula (2) mediante una reacción aldólica cruzada y reacción de descarboxilación o para tratar el compuesto de ácido pirúvico (excepto ácido pirúvico) y un ácido pirúvico representado por la siguiente fórmula (2') mediante una reacción aldólica cruzada, para obtener un compuesto de ácido cetoglutárico representado por la siguiente fórmula (4) o una sal del mismo, y una etapa para convertir el grupo carbonilo del compuesto de ácido cetoglutárico o una sal del mismo en un grupo amino, en el que el compuesto de ácido pirúvico, ácido oxalacético y ácido pirúvico puede estar individualmente en formas de sal de los mismos:

en las fórmulas anteriores, R1 representa un grupo seleccionado de grupos alquilo, grupos arilo, grupos aralquilo y grupos hidrocarburo que contienen anillos heterocíclicos; y R1 puede tener al menos un sustituyente seleccionado de átomos de halógeno, grupo hidroxilo, grupos alquilo con uno a tres átomos de carbono, grupos alcoxi con uno a tres átomos de carbono y grupo amino.

2. Un proceso en conformidad con la reivindicación 1, en el que la etapa para convertir el grupo carbonilo del compuesto de ácido cetoglutárico representado por la fórmula (4) o una sal del mismo en un grupo amino incluye una etapa para hacer reaccionar un compuesto amina representado por la siguiente fórmula (5) o una sal del mismo con el ácido cetoglutárico o una sal del mismo, para obtener un compuesto de ácido glutárico representado por la siguiente fórmula (6) o una sal del mismo, y una etapa para tratar el compuesto de ácido glutárico resultante o una sal del mismo mediante una reacción de reducción:

en las fórmulas anteriores, R1 representa un grupo seleccionado de grupos alquilo, grupos arilo, grupos aralquilo y grupos hidrocarburo que contienen anillos heterocíclicos; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de grupos alquilo, grupos arilo y grupos aralquilo; y R1 puede tener al menos un sustituyente seleccionado de átomos de halógeno, grupo hidroxilo, grupos alquilo con uno a tres átomos de carbono, grupos alcoxi con uno a tres átomos de carbono y grupo amino.

3. Un proceso en conformidad con la reivindicación 1, en el que la etapa para convertir el grupo carbonilo del compuesto de ácido cetoglutárico representado por la fórmula (4) o una sal del mismo en un grupo amino incluye una etapa para tratar el ácido cetoglutárico o una sal del mismo mediante una reacción de afinación reductora.

4. Un proceso en conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, en el que la reacción aldólica cruzada se lleva 10 a cabo dentro de un intervalo de pH 10 a 14.

5. Un proceso para producir un compuesto de ácido cetoglutárico representado por la siguiente fórmula (4) o una sal del mismo, incluyendo una etapa para tratar un .compuesto de ácido pirúvico representado por la siguiente fórmula (1) y ácido oxalacético representado por la siguiente fórmula (2) mediante una reacción aldólica cruzada y reacción de descarboxilación, o para tratar el compuesto de ácido pirúvico (excepto ácido pirúvico) y un ácido pirúvico representado por la siguiente fórmula (2') mediante una reacción aldólica cruzada, en el que el compuesto de ácido pirúvico, ácido oxalacético y ácido pirúvico pueden estar individualmente en las formas de sal de los mismos:

en las fórmulas anteriores, R1 representa un grupo seleccionado de grupos alquilo, grupos arilo, grupos aralquilo y grupos hidrocarburo que contienen anillos heterocíclicos; y R1 puede tener al menos un sustituyente seleccionado de átomos de halógeno, grupo hidroxilo, grupos alquilo con uno a tres átomos de carbono, grupos alcoxi con uno a tres átomos de carbono y grupo amino, en donde el proceso es parte de un proceso en conformidad con la reivindicación 1 para producir un compuesto de ácido glutámico en conformidad con la fórmula (7) .

6. Un proceso en conformidad con la reivindicación 5, en el que la reacción aldólica cruzada se lleva a cabo dentro de un intervalo de pH 10 a 14.

7. Un proceso para producir un compuesto de ácido glutámico representado por la siguiente fórmula

(7) o una sal del mismo, incluyendo una etapa para hacer reaccionar un compuesto de ácido cetoglutárico representado por la siguiente fórmula (4) o una sal del mismo con un compuesto amina representado por la siguiente fórmula (5) o una sal del mismo, para obtener un compuesto de ácido glutárico representado por la siguiente fórmula

(6) o una sal del mismo, y una etapa para tratar el compuesto de ácido glutárico resultante o una sal del mismo mediante una reacción de reducción:

en las fórmulas anteriores, R1 representa un grupo seleccionado de grupos alquilo, grupos arilo, grupos aralquilo y grupos hidrocarburo que contienen anillos heterocíclicos; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de grupos alquilo, grupos arilo y grupos aralquilo; y R1 puede tener al menos un sustituyente seleccionado de átomos de halógeno, grupo hidroxilo, grupos alquilo con uno a tres átomos de carbono, grupos alcoxi con uno a tres átomos de carbono y grupo amino, en donde el proceso es parte de un proceso en conformidad con la reivindicación 1 para producir un compuesto de ácido glutámico en conformidad con la fórmula (7) .

8. Un proceso para producir un compuesto de ácido glutámico representado por la siguiente fórmula (7) o una sal del mismo, incluyendo una etapa para tratar un compuesto de ácido cetoglutárico representado por la siguiente fórmula (4) o una sal del mismo mediante una reacción de afinación reductora: en las fórmulas anteriores, RI representa un grupo seleccionado de grupos alquilo, grupos arilo, grupos aralquilo y grupos hidrocarburo que contienen anillos heterocíclicos; y R1 puede tener al menos un sustituyente seleccionado de átomos de halógeno, grupo hidroxilo, grupos alquilo con uno a tres átomos de carbono, grupos alcoxi con uno a tres átomos de carbono y grupo amino, en donde el proceso es parte de un proceso en conformidad con la reivindicación 1 para producir un compuesto de ácido glutámico en conformidad con la fórmula (7) .

9. Un proceso en conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el grupo R1 es un grupo 3indolilmetilo que tiene la siguiente fórmula

10. Un proceso para producir monatina representado por la siguiente fórmula estructural (7') (incluyendo formas de sal de los mismos) , donde el proceso pasa por un proceso en conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9:

11. Un compuesto representado una cualquiera de las siguientes fórmulas (4') o (6') (incluyendo formas de sal de los mismos) , en el que en las fórmulas, R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo aralquilo