Rituximab y un polipéptido de IL-21 o un fragmento de un polipéptido de IL-21 como se muestra en la SEQ IDN.

º: 2 desde el residuo de aminoácido 30 hasta el residuo 162, para su uso en el tratamiento del cáncer en un sujeto,en el que el rituximab y el polipéptido de IL-21 son para su administración una vez por semana durante hasta ochosemanas consecutivas.

Procedimientos de tratamiento del cáncer usando tratamiento con IL-21 y anticuerpos monoclonales

Antecedentes de la invención

En general, las citocinas estimulan la proliferación o diferenciación de células del linaje hematopoyético o participan en los mecanismos de respuesta inmunitaria e inflamatoria del organismo. Las interleucinas son una familia de citocinas que median respuestas inmunológicas. Son cruciales en la respuesta inmunitaria los linfocitos T, que producen muchas citocinas y efectúan la inmunidad adaptativa frente a los antígenos. Las citocinas producidas por los linfocitos T se han clasificado como TH1 y TH2 (Kelso, A. Immun. Cell. Biol. 76:300-317, 1998) . Las citocinas de tipo 1 incluyen IL-2, IFN-y, LT-a, y participan en respuestas inflamatorias, inmunidad vírica, inmunidad frente a parásitos intracelulares y rechazo de aloinjertos. Las citocinas de tipo 2 incluyen IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13 y participan en respuestas humorales, inmunidad frente a helmintos y respuesta alérgica. Las citocinas compartidas entre las citocinas de tipo 1 y 2 incluyen IL-3, GM-CSF y TNF-a. Existen algunas pruebas que indican que las poblaciones de linfocitos T productoras de tipo 1 y tipo 2 migran de forma preferente a tipos diferentes de tejidos inflamados.

Los linfocitos citolíticos naturales (NK) tienen una célula progenitora común con los linfocitos T y los linfocitos B y desempeñan un papel en la vigilancia inmunitaria. Los linfocitos NK, que constituyen hasta el 15 % de los linfocitos de la sangre, no expresan receptores antigénicos y son un componente de la inmunidad innata. Los linfocitos NK participan en el reconocimiento y la destrucción de células tumorales y células infectadas por virus. Se cree que, in vivo, los linfocitos NK requieren activación, sin embargo, se ha demostrado que, in vitro, los linfocitos NK destruyen algunos tipos de células tumorales sin activación.

Se ha demostrado que la IL-21 es un potente modulador de linfocitos T citotóxicos y linfocitos NK. (Parrish-Novak, et al. Nature 408:57-63, 2000; Parrish-Novak, et al., J. Leuk. Bio. 72:856-863, 2002; Collins et al., Immunol. Res. 28:131-140, 2003; Brady, et al. J. Immunol.:2048-58, 2004.) Se ha demostrado que la IL-21 coestimula la expansión de linfocitos NK y se ha demostrado que potencia las funciones efectoras de estos linfocitos. Las respuestas de linfocitos T incluyen la potenciación de la respuesta a antígeno primaria como la modulación de las funciones de linfocitos T de memoria (Kasaian et al., Immunity 16:559-569, 2002.)

El tratamiento con anticuerpos usa antígenos que se expresan selectivamente en determinados tipos celulares. El tratamiento con anticuerpos ha sido especialmente exitoso en el tratamiento del cáncer debido a que determinados tumores presentan antígenos únicos, antígenos específicos de linaje o antígenos presentes en cantidades en exceso con relación a las células normales. El desarrollo del tratamiento con anticuerpos monoclonales (AcM) ha evolucionado a partir de la tecnología de hibridoma de ratón (Kohler et al., Nature 256:495-497, 1975) , que tenía una utilidad terapéutica limitada debido a la incapacidad para estimular la actividad de células efectoras inmunitarias humanas y la producción de anticuerpos anti-ratón humanos (HAMA; Khazaeli et col., J. Immunother. 15:42-52, 1994) . La preparación de anticuerpos quiméricos que eran menos antigénicos se logró usando regiones constantes humanas y regiones variables de ratón. Estos anticuerpos tenían funciones efectoras aumentadas y repuestas HAMA reducidas (Boulianne et al., Nature 312:643-646, 1984) . Se han desarrollado anticuerpos monoclonales humanos usando tecnología de presentación en fagos (McCafferty et al., Nature 348:552-554, 1990) y, más recientemente, se han usado ratones transgénicos portadores de locus de Ig humanas para producir anticuerpos monoclonales completamente humanos (Green, J. Immunol. Methods 231:11-23, 1999) . Para una revisión del tratamiento con anticuerpos monoclonales, véase Brekke et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2:52-62, 2002.

El documento WO 03/103589 describe el uso de IL-21 en cáncer y otras aplicaciones terapéuticas.

El documento WO 2004/032857 describe combinaciones de anticuerpos anti-ACE y un agente terapéutico.

Clegg et al., European Cytokine Network, vol. 14 (3) , septiembre de 2003, página 28, describe posibilidades terapéuticas para la IL-21.

El documento WO 2005/037306 describe un tratamiento combinado de IL-21.

La presente invención permite potenciar la actividad antitumoral del tratamiento con anticuerpos monoclonales con IL-21. La combinación de IL-21 y anticuerpos monoclonales terapéuticos proporciona mejoras con respecto al tratamiento con anticuerpos monoclonales solo, en particular para pacientes que no responden al tratamiento con anticuerpos monoclonales solo o en combinación con otros regímenes de tratamiento. Estos y otros usos deberían resultar evidentes para los expertos en la técnica a partir de las enseñanzas del presente documento.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere al tratamiento del cáncer en un sujeto, en particular sujetos humanos, que comprende coadministrar una cantidad terapéuticamente eficaz de rituximab y una cantidad terapéuticamente eficaz de un polipéptido de IL-21 o un fragmento de un polipéptido de IL-21 como se muestra en la SEQ ID N.º: 2 desde el residuo de aminoácido 30 hasta el residuo 162. El anticuerpo monoclonal es rituximab. En otra realización, la

presente invención es para el tratamiento de linfoma no hodgkiniano. En la presente invención, se administran el anticuerpo monoclonal rituximab y el polipéptido de IL-21 una vez por semana durante hasta ocho semanas consecutivas. Otra realización de la presente invención establece que la dosis de polipéptido de IL-21 es de 10 a 500 Ig/kg/dosis. En determinadas realizaciones de la presente invención, se ha tratado al paciente anteriormente con rituximab y no mostró remisión o regresión tumoral apreciable. En otras realizaciones, el paciente ha recaído después de recibir tratamiento con rituximab.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento de tratamiento del cáncer en un sujeto que comprende coadministrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo monoclonal anti-CD20 y una cantidad terapéuticamente eficaz de un polipéptido de IL-21 o un fragmento de un polipéptido de IL-21 como se muestra en la SEQ ID N.º: 2 desde el residuo de aminoácido 30 hasta el residuo 162, en el que la administración de IL-21 da como resultado una respuesta inmunológica óptima.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento de tratamiento del cáncer en un sujeto que comprende la coadministración de un anticuerpo monoclonal que se une a un receptor de Her-2/neu y un polipéptido de IL-21 o un fragmento de un polipéptido de IL-21 como se muestra en la SEQ ID N.º: 2 desde el residuo de aminoácido 30 hasta el residuo 162. En una realización, el sujeto es un paciente humano. En otra realización, el anticuerpo monoclonal es trastuzumab.

Un aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento de tratamiento del cáncer en un sujeto que comprende la coadministración de un anticuerpo monoclonal que se une a un antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y un polipéptido de IL-21 o un fragmento de un polipéptido de IL-21 como se muestra en la SEQ ID N.º: 2 desde el residuo de aminoácido 30 hasta el residuo 162. En determinadas realizaciones, el sujeto es un paciente humano. En otra realización de la presente invención, se administra el anticuerpo monoclonal anti-CTLA-4 a una dosis de 3 mg/kg cada tres semanas durante cuatro ciclos y se administra el polipéptido o fragmento de IL-21 de una a cinco veces por semana, durante hasta ocho semanas. La presente invención también proporciona realizaciones donde la dosis de polipéptido de IL-21 es de 10 a 500 Ig/kg/dosis.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 ilustra curvas de supervivencia para ratones con depleción de macrófagos que fueron significativamente diferentes de las de ratones sin depleción.

La Figura 2 ilustra que los ratones con depleción de granulocitos por inyecciones de AcM anti-Gr-1 muestran una supervivencia reducida en comparación con ratones sin depleción.

La Figura 3 ilustra que la combinación de anti-CTLA4 + IL21... [Seguir leyendo]

1. Rituximab y un polipéptido de IL-21 o un fragmento de un polipéptido de IL-21 como se muestra en la SEQ ID N.º: 2 desde el residuo de aminoácido 30 hasta el residuo 162, para su uso en el tratamiento del cáncer en un sujeto, en el que el rituximab y el polipéptido de IL-21 son para su administración una vez por semana durante hasta ocho

semanas consecutivas.

2. Rituximab y un polipéptido o fragmento de IL-21 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el cáncer es linfoma no hodgkiniano.

3. Rituximab y un polipéptido o fragmento de IL-21 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el sujeto es un paciente humano.

4. Rituximab y un polipéptido o fragmento de IL-21 para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el paciente no ha mostrado anteriormente remisión o regresión tumoral apreciable en respuesta al rituximab.

5. Rituximab y un polipéptido o fragmento de IL-21 para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el paciente ha recaído después de recibir tratamiento con rituximab.

6. Rituximab y un polipéptido o fragmento de IL-21 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la 15 administración de IL-21 da como resultado una respuesta inmunológica óptima.

7. Uso de rituximab y un polipéptido de IL-21 o un fragmento de un polipéptido de IL-21 como se muestra en la SEQ ID N.º: 2 desde el residuo de aminoácido 30 hasta el residuo 162, para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer en un sujeto, en el que el rituximab y el polipéptido de IL-21 son para su administración una vez por semana durante hasta ocho semanas consecutivas.

Figura 1 Figura 2 Figura 3