Procedimiento de síntesis de agomelatina.

Procedimiento de síntesis industrial del compuesto de fórmula (I)

caracterizado porque se somete a reacción 7-metoxi-1-naftol,

de fórmula (II) :

sobre el que se condensa, en presencia de paladio, después de transformar la función hidroxilo en un grupo saliente tal como un grupo halógeno, tosilato o trifluorometanosulfonato, el compuesto de fórmula (III) :

CH2≥CH-R (III)

donde R representa el grupo o representando R' y R'', idénticos o diferentes, en cada caso, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, o R' y R'' forman juntos una cadena alquileno (C2-C3), pudiendo el ciclo así formado estar fusionado a un fenilo, para obtener el compuesto de fórmula (IV) :

donde R tiene el significado arriba definido, compuesto que se somete a hidrogenación catalítica para obtener el compuesto de fórmula (V) :

donde R tiene el significado arriba definido, y este compuesto se somete a hidrólisis básica o ácida, o a un sistema binario reductor/ácido, para obtener el compuesto de fórmula (VI) o su clorhidrato:

el cual se somete sucesivamente a la acción de acetato de sodio y después de anhídrido acético, para obtener el compuesto de fórmula (I), que se aísla en forma de un sólido.

Procedimiento de síntesis de agomelatina.

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de síntesis industrial de agomelatina, o N-[2- (7-metoxi-1naftil) etil]acetamida, de fórmula (I) :

La agomelatina, o N-[2- (7-metoxi-1-naftil) etil]acetamida, tiene propiedades farmacológicas interesantes.

En efecto, la agomelatina presenta la doble particularidad de ser por una parte agonista con respecto a los receptores del sistema melatoninérgico y, por otra parte, antagonista del receptor 5-HT2C. Estas propiedades le confieren actividad sobre el sistema nervioso central y, más en particular, en el tratamiento de depresiones mayores, depresiones estacionales, trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnio y fatiga debidas a desfases horarios, problemas del apetito y obesidad.

La agomelatina, su preparación y su utilización terapéutica han sido descritas en las patentes europeas EP 0 447 285 y EP 1 564 202. Por otro lado, la solicitud WO 2010/012208 describe una ruta de acceso a la agomelatina que implica a la 2-[2- (7-metoxi-1-naftil) etil]-1H-isoindol-1, 3 (2H) -diona, obtenida a partir de un derivado de 2- (7-metoxi-1

naftil) etilsulfonato. En cuanto al documento EP 0 962 434, éste describe la formación de olefinas aromáticas, en particular presentando un núcleo naftalénico, con ayuda de catalizadores de paladio que contienen ligandos tipo fosfito.

Teniendo en cuenta el interés farmacéutico de este compuesto, era importante poder acceder al mismo con un proceso de síntesis industrial eficiente, fácilmente trasladable a escala industrial, para producir agomelatina con un alto rendimiento y de una pureza excelente.

La patente EP 0 447 285 describe el acceso a la agomelatina en ocho etapas a partir de 7-metoxi-1-tetralona con un rendimiento medio inferior al 30%.

En la patente EP 1 564 202, la solicitante ha perfeccionado una nueva ruta de síntesis mucho más eficiente e industrializable, en sólo cuatro etapas, a partir de 7-metoxi-1-tetralona, lo que permite obtener la agomelatina de forma altamente reproducible bajo una forma cristalina bien definida.

Sin embargo, la búsqueda de nuevas rutas de síntesis, en particular a partir de materias primas menos costosas que la 7-metoxi-1-tetralona, sigue estando de actualidad.

La solicitante ha proseguido sus investigaciones y perfeccionado un nuevo procedimiento de síntesis de agomelatina a partir de 7-metoxi-1-naftol. Esta nueva materia prima presenta la ventaja de ser simple, fácilmente accesible en grandes cantidades y a menor coste. El 7-metoxi-1-naftol presenta además la ventaja de tener en su estructura un núcleo naftalénico, lo que evita integrar en la síntesis una etapa de aromatización que siempre es delicada desde un punto de vista industrial.

Por otro lado, este nuevo procedimiento permite obtener la agomelatina de forma reproducible y sin necesidad de laboriosas purificaciones, con una pureza compatible con su utilización como principio activo farmacéutico.

Más específicamente, la presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis industrial del compuesto de fórmula (I) :

caracterizado porque se somete a reacción 7-metoxi-1-naftol, de fórmula (II) :

sobre el que se condensa, en presencia de paladio, después de transformar la función hidroxilo en un grupo saliente tal como un grupo halógeno, tosilato o trifluorometanosulfonato, el compuesto de fórmula (III) :

CH2=CH-R (III)

donde R representa el grupo o representando R' y R'', idénticos o diferentes, en cada caso, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, o R' y R'' forman juntos una cadena alquileno (C2-C3) , pudiendo el ciclo así formado estar fusionado a un fenilo,

para obtener el compuesto de fórmula (IV) :

donde R tiene el significado arriba definido, compuesto que se somete a hidrogenación catalítica para obtener el compuesto de fórmula (V) :

donde R tiene el significado arriba definido, y este compuesto se somete a hidrólisis básica o ácida, o a un sistema binario reductor/ácido, para obtener el compuesto de fórmula (VI) o su clorhidrato:

y el compuesto de fórmula (VI) se somete sucesivamente a la acción de acetato de sodio y después de anhídrido acético, para obtener el compuesto de fórmula (I) , que se aísla en forma de un sólido.

Preferentemente, el compuesto de fórmula (III) según el procedimiento de la invención es un derivado de ftalimida, de forma especialmente preferente N-vinilftalimida. Ventajosamente, el compuesto de fórmula (III) representa igualmente acrilamida.

Ventajosamente, la condensación según la invención del compuesto de fórmula (III) para obtener el compuesto de fórmula (IV) se lleva a cabo con paladio- tetraquis (trifenilfosfina) ; la reacción se lleva a cabo preferentemente bajo reflujo de tolueno.

La hidrogenación del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (V) se realiza preferentemente con paladio/carbono, más particularmente con paladio/ carbono conteniendo al menos un 5% de paladio.

Ventajosamente, la hidrólisis del compuesto de fórmula (V) se realiza preferentemente con un sistema binario reductor/ácido como NaBH4 más ácido acético por ejemplo, o, cuando R representa un grupo C (O) NH2, la transformación del compuesto de fórmula (V) en el compuesto de fórmula (VI) se realiza preferentemente con una base tal como NaOBr o NaOCl, por ejemplo.

Este procedimiento es particularmente interesante por las siguientes razones:

permite obtener el compuesto de fórmula (I) a escala industrial con excelentes rendimientos a partir de una materia prima simple y poco costosa;

las condiciones de operación perfeccionadas según la invención permiten controlar totalmente la regioselectividad durante el acoplamiento con el compuesto de fórmula (III) ;

permite evitar una reacción de aromatización, ya que el núcleo naftalénico está presente en el sustrato de partida;

por último, el compuesto de fórmula (I) obtenido presenta, de forma reproducible, las características de la forma cristalina descrita en la patente EP1564202.

Los compuestos de fórmula (IV) obtenidos de acuerdo con el procedimiento de la invención son nuevos y útiles como productos intermedios en la síntesis de agomelatina, donde son sometidos a una reacción de reducción, después a hidrólisis y entonces a acoplamiento con anhídrido acético.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero no la limitan en modo alguno.

Ejemplo 1: N-[2- (7-metoxi-1-naftil) etil]acetamida Fase A: 7-metoxi-1-naftil trifluorometanosulfonato En un reactor se introducen 2, 7 g de 7-metoxi-1-naftol, 1, 1 equivalentes de anhídrido tríflico y 1, 1 equivalentes de 2, 6-di-terc-butil-4-metilpiridina en diclorometano (45 ml) . La mezcla se lleva a reflujo durante 12 horas, después se filtra y los jugos se lavan con una disolución de HCl 1N y después con una disolución saturada de NaCl. La fase orgánica se evapora y el residuo obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente CH2Cl2 / metilciclohexano 1/9) para obtener el producto indicado en el título en forma de un aceite con un rendimiento del 91% y una pureza química superior al 99%.

Fase B: 2-[2- (7-metoxi-1-naftil) etenil]-1H-isoindol-1, 3 (2H) -diona En un reactor se introducen 2 g del compuesto obtenido en la Fase A, 2 equivalentes de N-vinilftalimida, 1, 25 equivalentes de diisopropiletilamina y 0, 05 equivalentes de paladio-tetraquis (trifenilfosfina) en tolueno y se lleva a reflujo. La reacción se mantiene bajo reflujo durante 12 horas y después el medio de reacción se enfría a temperatura ambiente. Se añade acetato de etilo y a continuación se realizan lavados con agua y con una disolución de HCl 1N. Después de evaporar los disolventes, el residuo obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente diclorometano/heptano 1/1, después diclorometano) para obtener el producto indicado en el título con un rendimiento del 80% y una pureza química superior al 95%.

Punto de fusión: 146ºC

Fase C: 2-[2- (7-metoxi-1-naftil) etil]-1H-isoindol-1, 3 (2H) -diona En un reactor que contiene una mezcla de metanol/THF 1/2 se introducen 2 g del compuesto obtenido en la Fase B y 1 g de paladio/carbono... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de síntesis industrial del compuesto de fórmula (I)

caracterizado porque se somete a reacción 7-metoxi-1-naftol, de fórmula (II) :

sobre el que se condensa, en presencia de paladio, después de transformar la función hidroxilo en un grupo saliente tal como un grupo halógeno, tosilato o trifluorometanosulfonato, el compuesto de fórmula (III) :

CH2=CH-R (III)

donde R representa el grupo o representando R' y R'', idénticos o diferentes, en cada caso, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, o R' y R'' forman juntos una cadena alquileno (C2-C3) , pudiendo el ciclo así formado estar fusionado a un fenilo, para obtener el compuesto de fórmula (IV) :

donde R tiene el significado arriba definido, compuesto que se somete a hidrogenación catalítica para obtener el compuesto de fórmula (V) :

donde R tiene el significado arriba definido, y este compuesto se somete a hidrólisis básica o ácida, o a un sistema binario reductor/ácido, para obtener el compuesto de fórmula (VI) o su clorhidrato:

el cual se somete sucesivamente a la acción de acetato de sodio y después de anhídrido acético, para obtener el compuesto de fórmula (I) , que se aísla en forma de un sólido.

2. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula (III) es N-vinilftalimida.

10 3. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (III) es acrilamida.

4. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque la condensación del compuesto de fórmula (III) para obtener el compuesto de fórmula (IV) se realiza con paladio-tetraquis (trifenilfosfina) .

15 5. Compuesto de fórmula (IV) según la reivindicación 1, a utilizar como intermedio en la síntesis de agomelatina.

6. Utilización del compuesto de fórmula (IV) según la reivindicación 5 en la síntesis de agomelatina.

7. Utilización del compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 1 en la síntesis de agomelatina.

8. Utilización del compuesto de fórmula (V) según la reivindicación 1 en la síntesis de agomelatina, con la 20 condición de que dicha utilización no implique a la 2-[2- (7-metoxi-1-naftil) etil]-1H-isoindol-1, 3 (2H) -diona.

9. Procedimiento de síntesis de agomelatina según la reivindicación 1 a partir del compuesto de fórmula (IV) , caracterizado porque el compuesto de fórmula (IV) se obtiene mediante el procedimiento de síntesis según una de las reivindicaciones 1 a 4.

10. Procedimiento de síntesis de agomelatina según la reivindicación 1 a partir del compuesto de fórmula (V) ,

caracterizado porque el compuesto de fórmula (V) se obtiene mediante el procedimiento de síntesis según una de las reivindicaciones 1 a 4.

11. Procedimiento de síntesis de agomelatina según la reivindicación 1 a partir del compuesto de fórmula (VI) , caracterizado porque el compuesto de fórmula (VI) se obtiene mediante el procedimiento de síntesis según una de las reivindicaciones 1 a 4.